肝纖維化治療的研究進(jìn)展

姜 虹 張 坤

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院(內(nèi)蒙古 包頭 014060)

1 引言

肝纖維化是由飲酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或膽汁淤積性肝病引起的慢性肝損傷的結(jié)果,如果不加以防治,會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。所有這些因素對(duì)肝臟的共同作用是產(chǎn)生慢性炎癥,導(dǎo)致傷口愈合反應(yīng)異常。不同的細(xì)胞和細(xì)胞因子參與損傷的形成。在肝纖維化應(yīng)答的產(chǎn)生引起細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的累積,從而導(dǎo)致纖維疤痕形成[1-2]。纖維性疤痕的存在破壞了肝臟的結(jié)構(gòu),纖維性疤痕導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和肝臟功能失調(diào),最終導(dǎo)致肝功能衰竭[3]。肝纖維化是由成肌纖維細(xì)胞活化和增殖引發(fā)的,因?yàn)榛罨某杉±w維細(xì)胞是受傷肝臟中ECM的主要來(lái)源[2-3]。而活化的肝星狀細(xì)胞(aHSCs)是纖維化肝臟中成肌纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。在靜止?fàn)顟B(tài)下,肝星狀細(xì)胞(HSCs)被稱為靜止HSCs(qHSCs),它們主要負(fù)責(zé)維生素A的儲(chǔ)存。而肝損傷可以導(dǎo)致qHSCs被炎癥介質(zhì)激活,繼而分化為成肌纖維細(xì)胞[4]。aHSC通過(guò)分泌ECM蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)重構(gòu)肝臟組織[5-6]。毒素性肝炎、脂肪性肝炎和自身免疫性疾病等各種不同的因素都會(huì)促進(jìn)HSCs的活化,進(jìn)而導(dǎo)致HSCs轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞[2]。在纖維化消退的病例中,HSCs發(fā)生凋亡、衰老或變回靜止?fàn)顟B(tài)[7]。

2 肝纖維化治療

總體上看,抗纖維化治療可通過(guò)以下方式發(fā)揮藥效:(1)肝細(xì)胞保護(hù);(2)抑制HSCs活化及纖維化瘢痕演變;(3)免疫調(diào)節(jié)。

2.1抑制肝細(xì)胞凋亡 肝細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡是肝纖維化演變過(guò)程中炎癥和HSCs活化的主要觸發(fā)因素[8-9]。因此,抑制肝細(xì)胞凋亡會(huì)降低肝纖維化動(dòng)物模型中的HSC活化[10-11]。Garcia-Tsao等人報(bào)道了pan-caspase抑制劑Emricasan對(duì)NASH肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)有輕微降低作用[12]。然而Emricasan在急性失代償期肝硬化患者中未觀察到有益作用[13]。另外,在NASH相關(guān)的F1-F3纖維化患者中使用Emricasan 72周并沒(méi)有改善肝臟炎癥或纖維化,而是傾向于加重肝細(xì)胞氣球樣變,這可能是由于激活了其他細(xì)胞死亡和壞死機(jī)制[14]。另一種減少肝損傷相關(guān)肝細(xì)胞死亡的方法是抑制壓力信號(hào)。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ASK1屬于MAPK通路,參與肝細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化[15-16]。在一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)中,NASH相關(guān)肝纖維化F2-F3患者在接受ASK1抑制劑Selonsertib治療24周后,纖維化出現(xiàn)了組織學(xué)水平的改善[17]。然而,本研究中沒(méi)有包含安慰劑對(duì)照組。

2.2減少氧化應(yīng)激 肝臟氧化應(yīng)激是肝纖維化進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素之一,尤其是在NASH中[18]。因此,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種減少氧化應(yīng)激的策略,并就抗纖維化效力進(jìn)行了研究[19-22]。NOX是催化NADH還原的膜結(jié)合酶復(fù)合物,從而產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)。NOX1、2和4在肝纖維化過(guò)程中對(duì)HSCs的激活發(fā)揮關(guān)鍵作用[23-24],NOX4參與肝細(xì)胞凋亡。GKT137831是一種雙重NOX1/4抑制劑,可在體外和體內(nèi)抑制HSCs中的ROS產(chǎn)生,并顯著減弱CCl4和基于膽管結(jié)扎的肝纖維化小鼠模型中的肝纖維化[25]。根據(jù)對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)的第一次中期分析中,GKT137831顯示出對(duì)血清學(xué)膽汁淤積指標(biāo)的改善作用。

2.3恢復(fù)腸道保護(hù)性菌群 腸道菌群失調(diào)在慢性肝病進(jìn)展和纖維化中的病理生理學(xué)意義,許多研究調(diào)查了益生菌、益生元和糞便微生物群移植在抗纖維化治療中的潛在價(jià)值[26]。益生菌是活的微生物,而益生元是難以消化的食物成分,他們可以改善或恢復(fù)腸道菌群。益生元和益生菌在慢性肝損傷動(dòng)物模型中顯示出對(duì)脂肪變性和肝臟炎癥的保護(hù)作用[27-30]。根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)NASH/NAFLD患者的薈萃分析,益生菌制劑VSL#3顯示出潛在的抗炎和胰島素增敏作用[31]。最近,Bajaj等人報(bào)道了富含谷物、發(fā)酵奶、蔬菜和咖啡/茶的飲食與微生物多樣性和肝硬化患者住院風(fēng)險(xiǎn)降低之間的關(guān)聯(lián)[32]。然而,由于臨床研究在樣本量、安慰劑對(duì)照和有關(guān)患者飲食和生活方式的精確信息方面的局限性,仍然缺乏益生元和益生元的系統(tǒng)臨床應(yīng)用證據(jù)。

糞便微生物群移植(FMT)是將健康供體糞便懸浮液轉(zhuǎn)移到患者腸道中的過(guò)程。研究表明FMT減少了酒精誘導(dǎo)的慢性肝病小鼠模型的肝損傷[27]。此外,由于對(duì)腸黏膜屏障功能的保護(hù)作用,FMT在預(yù)防肝性腦病方面優(yōu)于益生菌[33]。Philips等人報(bào)道了在1年隨訪期內(nèi),單一FMT治療可以減少嚴(yán)重酒精性脂肪肝(ASH)患者肝臟炎癥并提高生存率[34]。此外,一項(xiàng)包含20名肝硬化伴復(fù)發(fā)性肝性腦病患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示,與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比,FMT治療后的認(rèn)知改善和住院率降低[35]。然而,致命的大腸桿菌菌血癥[36]是FMT的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。因此,需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估FMT的安全性。

2.4降脂藥 他汀類藥物是廣泛使用的降脂劑,通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶的活性來(lái)降低血清膽固醇水平[37]。幾項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告,在接受他汀類藥物治療的不同病因的肝硬化患者中,HVPG降低,肝功失代償、發(fā)展為肝細(xì)胞癌和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低[38-40]。盡管數(shù)據(jù)一致表明降脂藥潛在的抗纖維化作用,但由于回顧性設(shè)計(jì)和缺乏硬性臨床終點(diǎn)(例如纖維化的組織學(xué)評(píng)估),這些研究的有效性有待商榷。此外,考慮到藥物引起的肝毒性是他汀類藥物的一種罕見(jiàn)但已得到充分描述的副作用,以及由于肝臟中CYP3A4代謝受損導(dǎo)致慢性肝病患者橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加,他汀類藥物在慢性肝病患者中的安全性需要詳細(xì)評(píng)估。

2.5抑制HSCs激活 大量研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)與HSCs活化有關(guān),并加速肝纖維化[41-43]。ICG-001[44]是一種小分子抑制劑,最初用于結(jié)腸癌治療,可特異性破壞CBP和β-catenin之間的相互作用。在多項(xiàng)纖維化研究中,ICG-001表現(xiàn)出抑制TGF-β誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞分化和人類HSCs中α-SMA和膠原蛋白1的表達(dá)。此外,ICG-001在小鼠CCl4肝纖維化模型中,ICG-001減弱了肝組織中HSCs的活化和ECM的積累。機(jī)制研究表明,ICG-001通過(guò)抑制HSCs的Wnt通路而導(dǎo)致CXCL12分泌減少,進(jìn)而影響巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),最終減輕肝臟炎癥[45]。除肝臟外,據(jù)報(bào)道ICG-001還可抑制肺[46]和腎[47]間質(zhì)纖維化。作為CBP/β-catenin抑制劑的另一成員,PRI-724已被證明可抑制HCV小鼠模型的HSCs活化和膠原蛋白生成[48]。此外,一項(xiàng)獨(dú)立研究報(bào)告了PRI-724在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中的抗纖維化作用。除了確認(rèn)HSCs活化受到抑制外,這項(xiàng)研究還表明,PRI-724促進(jìn)F4/80+ CD11b+和Ly6Clow CD11b+巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,從而使纖維化程度得到了改善[49-50]。在NASH小鼠模型中,PRI-724顯示可減少肝細(xì)胞凋亡以及纖維化程度。在CBP KO小鼠中的類似觀察結(jié)果突出了PRI-724在CBP/β-catenin通路上特異性抗纖維化作用模式[51]。一項(xiàng)PRI-724在HCV相關(guān)肝硬化患者中的單中心、開(kāi)放標(biāo)簽I期臨床試驗(yàn)顯示,3/12患者的劑量依賴性組織學(xué)改善(組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)降低>2分),但有2/12患者的患者評(píng)分增高2分。然而,盡管進(jìn)行了大量臨床前和臨床試驗(yàn),但迄今為止,尚不存在經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗纖維化藥物,晚期肝硬化患者唯一可用的治愈性治療選擇是肝移植[52]。

3 結(jié)論

盡管肝硬化的基礎(chǔ)與臨床研究不斷深入,肝移植仍是晚期肝硬化患者唯一的治愈手段。值得慶幸的是,肝硬化可以通過(guò)早期診斷發(fā)現(xiàn),可以通過(guò)早期干預(yù)獲得一定程度的緩解。但目前沒(méi)有逆轉(zhuǎn)肝硬化的特效藥,還需要研究人員不斷研發(fā)。