基于“藥輔合一”的中藥揮發(fā)油現(xiàn)狀與分析

李越，陳金素，郭雪，王秀麗*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102488；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

中藥揮發(fā)油是一類存在于植物體內(nèi)，常溫下具有揮發(fā)性、可隨水蒸氣蒸餾、與水不互溶的油狀液體，可通過蒸餾或超臨界萃取等方法獲得，主要來源于芳香類中藥，具有鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤和防治心血管疾病等藥理活性[1-3]。“藥輔合一”理論是中藥制劑的鮮明特色，包含“藥之為輔”與“輔之為藥”兩部分理論內(nèi)涵?！八幹疄檩o”即充分利用處方中部分藥物的理化性質(zhì)和功能特性，輔助制劑成型與穩(wěn)定，以減少輔料的用量；“輔之為藥”即處方中某些輔料能改變其他藥物的溶解性、釋放部位、吸收速率等，協(xié)同增效減毒[4]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥揮發(fā)油除了具有廣泛的藥理活性外，可以作為一種天然輔料應(yīng)用于中藥制劑中，通過替代或減少輔料的應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)加工與應(yīng)用的便利性與經(jīng)濟(jì)性。這一特性恰與“藥輔合一”的理論相吻合，但針對(duì)中藥揮發(fā)油在“藥輔合一”理論指導(dǎo)下的應(yīng)用研究相對(duì)較少。因此，本文基于中藥揮發(fā)油的特性，對(duì)其在外用制劑應(yīng)用中具有的潛力進(jìn)行分析，以期為中藥揮發(fā)油的開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 中藥揮發(fā)油的成分

中藥揮發(fā)油是一種混合物，化學(xué)成分復(fù)雜，其主要成分多為萜類、芳香族類和脂肪族類化合物。中藥揮發(fā)油中的萜類主要為單萜、倍半萜及其衍生物。例如，薄荷醇為一種環(huán)狀單萜，在薄荷油中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為8%；樟腦是一種環(huán)己烷單萜衍生物，在樟腦油中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為50%。此外，已有研究表明，倍半萜類成分是中藥揮發(fā)油具有促透功能的決定性成分[5]。芳香族類化合物主要是萜源衍生物和苯丙烷類衍生物，如細(xì)辛醚、茴香醚、丁香酚、桂皮醛等。揮發(fā)油中的脂肪族類多為小分子，如魚腥草、黃柏果實(shí)及蕓香揮發(fā)油中的甲基正壬酮，松節(jié)油中的正庚烷均為小分子脂肪族類化合物。除此之外，小分子醇、醛及酸類化合物在揮發(fā)油中也較為常見，如陳皮揮發(fā)油中的正壬醇，橘子、檸檬、薄荷、香茅等揮發(fā)油中的異戊醛。

2 中藥揮發(fā)油的分布

中藥揮發(fā)油廣泛存在于芳香類植物中，我國(guó)已有56科136屬植物中含有揮發(fā)油[6]。例如，菊科（蒼術(shù)、白術(shù)、木香等）、蕓香科（枳實(shí)、枳殼、青皮、陳皮等）、傘形科（柴胡、小茴香、防風(fēng)等）、桃金娘科（丁香等）、唇形科（薄荷、紫蘇、藿香等）、樟科（肉桂等）、木蘭科（厚樸、五味子等）、姜科（砂仁、豆蔻、草果等），除此之外，在毛茛科、薔薇科、檀香科、馬兜鈴科、敗醬科、天南星科等的某些植物中，也存在含量較為豐富的揮發(fā)油成分。

中藥揮發(fā)油存在于植物的根或根莖、葉、花、果實(shí)、果皮或全株植物的一些特殊組織中，如植物表皮的腺毛、油室、油細(xì)胞或油管，在樹脂道中也有分布[6]。揮發(fā)油在植物體內(nèi)的分布方式不同，分布部位也有差異，如荊芥油分布于植物全株，當(dāng)歸油則在部分器官含量較多，還有一些分布于植物的一些特殊組織中，如玫瑰油在玫瑰花瓣表皮分泌細(xì)胞中，茴香油在小茴香果實(shí)的油管中。

3 揮發(fā)油“藥輔合一”的現(xiàn)代應(yīng)用

3.1 促透劑作用

近年來，在脂質(zhì)體、微乳等新型遞藥系統(tǒng)和乳膏等傳統(tǒng)制劑中，中藥揮發(fā)油因其豐富的藥理活性和明顯的促透作用，常作為天然促透劑或油相而廣受關(guān)注。促透劑是指能夠加快藥物穿透皮膚速度的物質(zhì)，是增加局部用藥滲透性的常見手段之一。中藥揮發(fā)油作為天然的促透劑，與現(xiàn)有的氮酮、二甲基亞砜等促透劑相比，具有無致敏性、對(duì)皮膚刺激性小的優(yōu)點(diǎn)，而且還有一定的療效，兼具藥效物質(zhì)與促透劑的雙重功能。

Miranda 等[7]將地中海區(qū)域分布較廣的一種俗稱歐芹的傘形科植物的揮發(fā)油用作液體脂質(zhì)，制備了揮發(fā)油-納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并在此基礎(chǔ)上制備了水凝膠用于皮膚病的治療。此種植物揮發(fā)油不僅具有抗炎和抗氧化的特性，還因其含有高濃度的萜烯類化合物而具有較強(qiáng)的促滲作用。在該水凝膠制劑中，揮發(fā)油不僅充當(dāng)了液體脂質(zhì)輔助制劑成型，還增強(qiáng)了藥物在皮膚中的滲透，另外，也增強(qiáng)了揮發(fā)油天然的抗炎和抗氧化活性，具有作為活性成分和功能性輔料的雙重作用，很好地詮釋了“藥輔合一”的理論內(nèi)涵。

龐博等[8]將丹皮酚加入蒼術(shù)油中充分溶解，作為油相制備了丹皮酚微乳，并對(duì)比考察了含有蒼術(shù)油的丹皮酚溶液與丹皮酚微乳中丹皮酚的透皮速率。結(jié)果表明，蒼術(shù)油對(duì)丹皮酚具有促滲效果，但以蒼術(shù)油為油相制備的微乳對(duì)丹皮酚透皮促進(jìn)作用更顯著。此處方中，蒼術(shù)油作為油相輔助了微乳的成型與穩(wěn)定，與此同時(shí)還發(fā)揮了天然促透劑的作用。除此之外，蒼術(shù)油還具有消炎殺菌的功效，可在制劑中同時(shí)擔(dān)當(dāng)藥效成分和輔料的角色，體現(xiàn)了“藥輔合一”的特點(diǎn)。

丁香揮發(fā)油除具有暖胃溫腎的功效外，還具有較強(qiáng)的促滲能力，適合于成分復(fù)雜的中藥透皮制劑。王秀敏等[9]探討了參黃凝膠膏劑中丁香揮發(fā)油對(duì)主要藥效成分大黃酸的促滲效果。結(jié)果表明，丁香揮發(fā)油的促透效果強(qiáng)于同等劑量下的氮酮與薄荷揮發(fā)油，說明丁香作為處方中的藥物能夠起到“藥輔合一”的作用；相關(guān)研究也報(bào)道了丁香揮發(fā)油具有明顯的促透皮吸收作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丁香揮發(fā)油對(duì)丹參酮ⅡA和人參皂苷Rg1具有明顯的促透效果，可作為天然透皮吸收促進(jìn)劑，且揮發(fā)油的體積分?jǐn)?shù)越高，其滲透系數(shù)越大[10-11]。

穆啟運(yùn)等[12]研究了川芎、細(xì)辛揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物對(duì)凝膠膏劑經(jīng)皮滲透性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，包合揮發(fā)油的凝膠膏劑的經(jīng)皮滲透能力優(yōu)于未包合揮發(fā)油的凝膠膏劑。此外，川芎和細(xì)辛揮發(fā)油在冠心貼凝膠膏劑中除具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的作用外[13]，在制劑中還發(fā)揮了促透劑的作用，實(shí)現(xiàn)了“藥輔合一”。

相關(guān)報(bào)道研究了當(dāng)歸揮發(fā)油、連翹籽揮發(fā)油、冰片、鱷梨油及傳統(tǒng)促透劑氮酮對(duì)祛痘凝膠中連翹苷體外透皮吸收的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸與連翹作為組方藥物，不僅起到了祛痘消炎的作用，還發(fā)揮了良好的促透效果，1%的當(dāng)歸揮發(fā)油與3%的連翹籽揮發(fā)油配伍使用，其促透效果遠(yuǎn)強(qiáng)于3%的氮酮，可作為祛痘凝膠中連翹苷的促滲劑[14-16]。

薄荷油是常用的天然促透劑，可增加藥物的透皮量，其作用機(jī)制與氮酮類似[17-18]，且具有清熱鎮(zhèn)痛的作用[19-20]。已有研究表明，冰片和薄荷油合用可進(jìn)一步加強(qiáng)透皮滲透效果[21]。同時(shí)，冰片還具有抗炎、抑菌活性，在心腦血管疾病領(lǐng)域也表現(xiàn)出治療潛力[22-24]。吳彥等[25]以經(jīng)典促透劑氮酮作對(duì)照，摸索了不同比例的冰片和薄荷油對(duì)接骨乳膏體外透皮吸收的影響，結(jié)果表明冰片、薄荷腦的加入可增加接骨乳膏中藥物的經(jīng)皮滲透量，使有效成分釋放更完全。

3.2 抑菌劑作用

中藥揮發(fā)油是一種有效的天然抑菌劑，與抗生素相比具有效果顯著、刺激性小、不良反應(yīng)小、抗藥性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。其對(duì)多種微生物的廣譜活性可能是由于微生物膜和細(xì)胞壁的改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)丟失[26]。

鑒于揮發(fā)油天然的抑菌活性，Carbone 等[27]將迷迭香揮發(fā)油、薰衣草屬和牛至屬揮發(fā)油作為內(nèi)在油性成分開發(fā)了納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，與克霉唑聯(lián)合給藥以發(fā)揮潛在的協(xié)同效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將揮發(fā)油作為液體脂質(zhì)制備出的脂質(zhì)體提高了對(duì)白色念珠菌等細(xì)菌的抑制作用，中藥揮發(fā)油在此處方中不僅充當(dāng)了脂質(zhì)材料，還發(fā)揮了抑菌劑的作用。Saporito等[28]以橄欖油或芝麻油作為液體脂質(zhì)，制備了裝載桉樹或迷迭香揮發(fā)油的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，利用大鼠燒傷模型評(píng)價(jià)了該納米顆粒的促傷口愈合能力。結(jié)果表明，以橄欖油為液體脂質(zhì)，加入桉樹油的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體顯示出良好的生物黏附性和促傷口愈合特性，這與其抗菌性相關(guān)。

朱巧鳳等[29]研究香茅草、肉桂、魚腥草、大蒜、艾葉5 種中藥揮發(fā)油軟膏的制備并探索其對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、枯草芽孢桿菌、傷寒桿菌的抗菌效果。采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，并制成水包油型（O/W）和油包水型（W/O）2 種軟膏，進(jìn)行體外抗菌實(shí)驗(yàn)比較。實(shí)驗(yàn)表明，O/W 型軟膏對(duì)金黃葡萄球菌、枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)有一定的抵抗作用，W/O 型軟膏對(duì)金黃葡萄球菌、大腸埃希氏菌、傷寒桿菌的生長(zhǎng)有一定的抵抗作用，說明揮發(fā)油在乳膏的制備中不僅充當(dāng)油相，輔助制劑成型，發(fā)揮其本身的功效，還能發(fā)揮抑菌劑的作用，實(shí)現(xiàn)了“藥輔合一”。

魏希穎等[30]研究不同質(zhì)量濃度的連翹揮發(fā)油對(duì)大腸埃希氏菌和金黃色葡萄球菌的抑制效果，發(fā)現(xiàn)連翹揮發(fā)油對(duì)2 種致病菌均有抑制效果，且相同質(zhì)量濃度下對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制效果更為顯著。除此之外，連翹揮發(fā)油還具有抗氧化、解熱、抗炎等藥理活性[31]，因此，連翹揮發(fā)油具有能實(shí)現(xiàn)“藥輔合一”的潛能，有巨大的開發(fā)價(jià)值。

鐘靈允等[32]研究了野菊花揮發(fā)油對(duì)白色葡萄球菌等細(xì)菌和蕎麥立枯絲核菌真菌的抑制作用，結(jié)果證明野菊花揮發(fā)油對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及蕎麥立枯絲核菌均表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑制作用，且對(duì)革蘭陽性球菌的抑制能力稍強(qiáng)于陰性桿菌。郭晶[33]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸揮發(fā)油對(duì)金黃色葡萄球菌也有抑制作用。除此之外，廣藿香揮發(fā)油也被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抑菌活性，對(duì)白色念珠菌等多種致病菌均具有明顯的抑制效果[34-36]；值得一提的是，廣藿香揮發(fā)油還對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用，這為對(duì)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的廣譜耐藥性提供了選擇[37]。這些都為中藥揮發(fā)油應(yīng)用于外用制劑中的抑菌劑提供了理論支持。

3.3 其他作用

3.3.1增溶劑作用 萬琳琳等[38]對(duì)比研究了大鼠灌胃給予黃連-木香藥對(duì)提取物與灌胃給予黃連單味藥提取物時(shí)，鹽酸小檗堿在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差別，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給予黃連、木香藥對(duì)提取物時(shí)，鹽酸小檗堿的達(dá)峰時(shí)間較給予黃連單味藥時(shí)更快，最大血藥濃度也有所提高，推測(cè)木香不僅發(fā)揮了行氣止痛的作用，還能增加黃連中鹽酸小檗堿的溶出，具有增溶劑的潛力。

3.3.2抗氧劑作用 范紫穎等[39]研究表明，杠香揮發(fā)油抗氧化活性良好，且存在劑量依賴性，其總抗氧化能力優(yōu)于抗壞血酸。此研究為杠香等黃檀屬芳香藥用植物的揮發(fā)油在外用制劑中充當(dāng)抗氧劑輔料提供了可能。

4 總結(jié)與展望

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)油除了具有優(yōu)良的藥理作用外，還可以作為透皮吸收促進(jìn)劑、抑菌劑、增溶劑等天然輔料應(yīng)用于外用制劑中，起到“藥輔合一”的雙重作用。由上述實(shí)例不難看出，中藥揮發(fā)油不僅可以在乳膏劑、凝膠劑等傳統(tǒng)中藥劑型中既充當(dāng)藥效物質(zhì)又發(fā)揮促透劑、抑菌劑的作用，也可以在脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒與微乳等新型遞藥系統(tǒng)中既發(fā)揮藥效又充當(dāng)輔料，并以此為載體制備生物相容性良好的水性凝膠，用于皮膚創(chuàng)面的治療，中藥揮發(fā)油抑菌抗炎的生理活性使其非常適合于皮膚局部給藥。

外用制劑中常用的化學(xué)合成輔料存在毒性和致敏性等不容小視的問題[40]，其氣味也是應(yīng)用輔料的一個(gè)缺陷[41]。雖與常用的化學(xué)合成輔料相比，中藥揮發(fā)油毒性低、對(duì)皮膚的刺激性小，但同時(shí)其不良反應(yīng)也應(yīng)重視，主要包括光毒性、皮膚刺激性等。柑橘類植物揮發(fā)油因含有呋喃香豆素而具有一定的光敏毒性，當(dāng)此類揮發(fā)油被制備為外敷制劑用于患者時(shí)，可引起光敏性接觸性皮炎，甚至皮膚癌等嚴(yán)重后果。目前，針對(duì)此類揮發(fā)油的光敏毒性問題可以采用溶劑萃取、活性炭吸附、柱色譜等綜合技術(shù)，研究中藥揮發(fā)油（原料）脫除呋喃香豆素的實(shí)驗(yàn)室工藝與工業(yè)化使用技術(shù)，發(fā)現(xiàn)液-液萃取分離技術(shù)可以去除柑橘類植物揮發(fā)油中呋喃香豆素類化合物（脫敏揮發(fā)油），使其達(dá)到使用環(huán)境下的安全濃度。

由于中藥揮發(fā)油廣泛的藥理活性，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理作用等做了大量研究，但基于“藥輔合一”理論，將中藥揮發(fā)油既作為輔料又作為藥效物質(zhì)用于中藥外用制劑中的研究還相對(duì)較少，在將中藥揮發(fā)油同時(shí)作為藥效物質(zhì)與輔料應(yīng)用于外用制劑的研究過程中，可從多角度、多層面對(duì)“藥輔合一”進(jìn)行研究，把中藥揮發(fā)油的藥理、藥劑效用和制劑的適應(yīng)證結(jié)合起來，探尋其作用機(jī)制，以提高中藥藥效，指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥，擴(kuò)大中藥揮發(fā)油的應(yīng)用范圍。