腸易激綜合征的研究進展

張文文 齊峰

腸易激綜合征（IBS）是一種常見的功能性胃腸病，具有腹痛及排便習慣紊亂等特點。排便習慣紊亂是其典型表現(xiàn)[1]。IBS分為4型，分別是腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和未分型（IBS-U）[2]。一項涉及26個國家、網(wǎng)絡(luò)調(diào)查54 127例成年人的關(guān)于功能性胃腸病發(fā)病率的研究表明，IBS的總體發(fā)病率是4.1%，我國的IBS發(fā)病率為2.3%[3]。IBS不僅影響患者的生活質(zhì)量，還給社會帶來沉重的負擔。美國的一項關(guān)于功能性胃腸病的流行病學調(diào)查顯示：平均每年有約400萬人因功能性胃腸病相關(guān)慢性癥狀就診，其中因IBS或慢性腹痛就診者占多數(shù)[4]。

1 病因及發(fā)病機制

目前IBS的病因、發(fā)病機制尚不明確。在過去的10多年中，一些新的可能致病因素被發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)的病原學概念關(guān)注腸道運動異常、內(nèi)臟感覺異常、腦-腸相互作用及心理壓力等因素，現(xiàn)在認為腸道免疫系統(tǒng)的激活、腸道滲透性的改變及腸道微生物菌群的改變也可能是導致IBS的重要因素[5]。

有研究表明部分IBS患者，尤其是感染后IBS（PI-IBS）患者有較高的糞便蛋白水解活性、更嚴重的癥狀、腸道屏障功能受損和腸道菌群多樣性的下降[6]。也有研究通過大鼠實驗提出結(jié)腸肥大細胞前列腺素E2（PGE2）的異常生成可能誘導IBS-D患者的內(nèi)臟高敏感性[7]。該研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的結(jié)腸黏膜上清液（結(jié)腸鏡下于降結(jié)腸段取活檢制成）中PGE2、組胺及類胰蛋白酶含量較健康者顯著增加，結(jié)合大鼠實驗提出如下假設(shè)：這些前炎癥介質(zhì)及肥大細胞產(chǎn)生的組胺及類胰蛋白酶能上調(diào)腸黏膜肥大細胞環(huán)氧化酶-2（COX-2）基因的表達，導致PGE2產(chǎn)生和釋放增加，進而激活黏膜下感覺神經(jīng)纖維的EP2受體，將傷害性信號傳遞給脊髓，進而導致內(nèi)臟高敏感性。

然而關(guān)于IBS患者腸道微生物菌群是否有特征性改變，不同的研究有不同的結(jié)論。Hugerth等[8]的一項針對瑞典人群的研究表明：與健康對照組相比，IBS患者組腸道微生物在多樣性和豐富度方面并無顯著差異；而自測健康水平低者和體重指數(shù)高者腸道微生物豐富度降低。Jeffery等[9]的研究表明：盡管IBS具有異質(zhì)性，與對照組相比，IBS患者的糞便、尿液代謝物及糞便微生物有顯著差異；糞便代謝物分析可以區(qū)分IBS患者是否具有膽汁酸吸收障礙。

2 IBS診斷

由于缺乏可靠的客觀評價指標，診斷腸易激綜合征具有挑戰(zhàn)性。自1978年Manning標準的提出，至2016年提出的羅馬Ⅳ標準，診斷標準的改進旨在幫助從業(yè)人員更好地做出診斷[10]。

羅馬Ⅳ診斷標準。診斷前癥狀至少出現(xiàn)6個月，近3個月滿足以下標準：反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3個月內(nèi)平均發(fā)作至少1 d/周，合并以下兩條或多條，（1）腹痛和排便有關(guān)；（2）發(fā)作時伴有排便頻率改變；（3）發(fā)作時伴有大便性狀改變[1]。有研究表明：羅馬Ⅳ標準對于診斷IBS，其敏感度為62.7%，特異度為94.5%[11]。

目前為止，并未發(fā)現(xiàn)IBS患者具有特征性生物學標志物。研究表明：與健康對照組相比，IBS患者血清zonulin濃度并無顯著差異[12]。關(guān)于IBS患者腸道菌群的改變，不同的研究有不同的結(jié)果[8-9]。因此，腸道菌群檢測是否有助于IBS的診斷，其能否為IBS的診斷提供客觀證據(jù)需要進一步研究。

3 IBS治療

3.1 飲食療法

研究表明，低可發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖及多糖（低FODMAP）飲食治療可減輕IBS嚴重程度[13]。Kamphuis等[14]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)：飼喂乳糖或低聚果糖的小鼠的腹部敏感性增加，這與結(jié)腸肥大細胞數(shù)量增加和晚期糖基化終末產(chǎn)物特異性受體（advanced glycation end product-specific receptor，AGER）的表達有關(guān)；該現(xiàn)象可被抗糖化藥物阻斷，這表明阻斷糖化過程可能會減輕對FODMAP敏感的IBS患者腹痛癥狀。該研究闡述了低FODMAP飲食減輕IBS腹痛癥狀的可能機制，同時為IBS的治療提供新的靶點和方向。然而，低FODMAP飲食存在導致營養(yǎng)不良及腸道菌群紊亂等潛在風險，該干預(yù)措施在國人中的安全性及有效性尚需進一步驗證。

3.2 藥物治療

一項關(guān)于IBS治療方式的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查顯示：治療IBS-C的常用非處方藥物為纖維素和聚乙二醇，常用處方藥為利那洛肽或魯比前列酮；治療IBS-D的常用非處方藥物為洛哌丁胺和纖維素，常用處方藥為阿洛司瓊和利福昔明[15]。

3.2.1 利那洛肽 利那洛肽是一種選擇性鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）激動劑。利那洛肽可與小腸上皮管腔表面的GC-C受體結(jié)合，GC-C受體活化可使細胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸（cGMP）濃度升高。cGMP參與多種生理過程，包括腸道液體平衡的調(diào)節(jié)和腸道傳入神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)，這可能與其鎮(zhèn)痛作用有關(guān)[16]。

3.2.2 魯比前列酮 魯比前列酮可選擇性活化位于胃腸道上皮尖端管腔細胞膜上的2型氯離子通道（CIC-2），增加腸液的分泌和腸道的運動性，從而緩解便秘癥狀。近期的一項meta分析表明：對于IBS-C而言，魯比前列酮的效果優(yōu)于安慰劑[17]。

3.2.3 阿洛司瓊 阿洛司瓊為5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑，可抑制非選擇性陽離子通道的活化，抑制蠕動和減慢結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間，從而增加腸道水分的重吸收使糞便成型。對于IBS-D患者而言，阻斷5-HT3受體可減輕疼痛、腹部不適、腹瀉等癥狀。阿洛司瓊治療女性腹瀉型腸易激綜合征的近期及遠期效果均優(yōu)于安慰劑。國外一項涉及192例重度IBS-D女性患者的臨床研究表明：阿洛司瓊可顯著改善IBS患者腹痛、排便急迫、大便失禁等癥狀，且具有良好的耐受性，因此可用于對其他治療反應(yīng)不佳的嚴重IBS-D女性患者[18]。

3.2.4 利福昔明 利福昔明是一種廣譜腸道抗生素，口服時不被腸道吸收。一項納入78例中國IBS-D患者的研究顯示：利福昔明治療2周可明顯改善IBS-D患者的胃腸道癥狀及生活質(zhì)量，且療效持續(xù)至少10周[19]。然而，成功根除小腸細菌過度生長并不能解釋其療效，因此，利福昔明的作用機制尚需進一步探索。

3.2.5 Tenapanor Tenapanor是腸道鈉 /氫交換體3（NHE3）的抑制劑，腸道NHE3通過腸道鈉離子和細胞內(nèi)氫離子的交換維持腸道水鹽平衡。抑制胃腸道NHE3地轉(zhuǎn)運導致腸道內(nèi)鈉離子增加，從而增加腸道的液體，減輕便秘癥狀。近期一項關(guān)于Tenapanor藥物治療IBS-C的安慰劑對照三期臨床試驗表明 Tenapanor 50 mg，2 次 /d，可改善 IBS-C癥狀并具有良好的耐受性，這為IBS-C的治療提供了新的選擇[20]。

3.2.6 益生菌 有meta分析表明益生菌可減輕IBS患者腹痛癥狀、減少嚴重程度得分，與安慰劑相比，益生菌對IBS患者是有益的[21]。然而，2019亞洲腸易激綜合征共識第2版聲明益生菌治療IBS的有效性尚未完全評估，其中提到一些meta分析提供了益生菌對IBS治療有益的證據(jù)，但并非所有益生菌都有顯著的作用，因此何種益生菌或益生菌組合是最有益的尚不清楚[16]。有研究表明丁酸梭菌能有效改善IBS-D癥狀，尤其是改善排便習慣和提高生活質(zhì)量[22]。

3.2.7 薄荷油 薄荷油是由薄荷的新鮮莖葉加工提取的揮發(fā)油，主要活性成分是左旋薄荷醇，具有解痙、抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用[23]。一項關(guān)于薄荷油治療IBS的有效性及安全性的研究表明：不論是小腸釋放的薄荷油還是結(jié)腸釋放的薄荷油均未達到美國食品藥品管理局指南規(guī)定的腹痛減輕的主要終點，小腸釋放的薄荷油可達到改善IBS嚴重程度評分、腹痛及腹部不適的次要終點，因此也可能作為改善IBS癥狀的一種治療手段[24]。

3.3 心理治療

一項meta分析發(fā)現(xiàn)一些心理治療方法對IBS有效[25]。這些治療方法包括應(yīng)急管理、小組認知行為治療、通過電話進行的認知行為治療、壓力管理、動態(tài)心理治療、自我管理或最小接觸的認知行為治療、面對面認知行為治療、腸道定向的催眠療法和面對面的多元心理治療。然而，沒有一種單一的治療優(yōu)于另一種治療，且所有納入的隨機對照試驗都存在高風險的偏倚，以及可能的發(fā)表偏倚，這就意味著其療效可能被高估了。因此，心理治療是否有效需要進一步研究。

3.4 糞菌移植

糞菌移植是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的菌群，以達到治療的目的。一項關(guān)于糞菌移植治療IBS的研究表明：糞菌移植是治療IBS的有效措施，無論IBS的亞型如何，它都能改善患者癥狀和生活質(zhì)量。大約一半的患者在腹部癥狀、疲勞和生活質(zhì)量方面有顯著的臨床改善[26]。

4 結(jié)語

腸易激綜合征是一種常見的功能性胃腸病。目前關(guān)于IBS的治療方式多樣，包括飲食治療、藥物治療、心理治療、糞菌移植、針灸治療及多種方式結(jié)合的綜合治療。然而這些治療方式多為對癥治療，隨著藥物停用，癥狀會有不同程度的反復(fù)，這也降低了患者治療的依從性。因此，需要一種治療周期短、效果穩(wěn)定且持久、花費低的理想方法。這需要進一步探索IBS的可能發(fā)病機制，目前腦腸軸理論得到廣泛認可，然而究竟誰是因、誰是果不得而知。既然中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間可能存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)，那么腹壁肌肉及筋膜組織與胃腸道之間是不是也存在某種關(guān)系？扳機點手冊一書詳細闡述了腹壁肌筋膜扳機點的存在及其可能引起的胃腸道癥狀，這為IBS的研究提供了新思路[27]。