結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病中醫(yī)病因病機(jī)及治療研究進(jìn)展

梁艷霞 樊茂蓉 王 冰 趙 媛 馬 卉 張子然 叢曉東

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科，北京 100091；2.北京四季青醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100089；3.新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市婦幼保健院中醫(yī)科，新疆烏魯木齊 830001

結(jié)締組織病（connective tissue diseases，CTD）是一種自身免疫異常性疾病，可累及心、肺、腎等多個(gè)系統(tǒng)，其最常見的肺部并發(fā)癥為間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD），又稱為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue diseases-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）。CTD-ILD 臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽、咳白稀痰，肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散功能降低，低氧血癥，肺CT 顯示雙肺彌漫性病變等，其主要病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)彌漫性炎性滲出、浸潤及間質(zhì)纖維化[1]。研究表明，25%以上的CTD 會(huì)出現(xiàn)ILD，而15%～20%的ILD 由CTD 引起，45%～75%的系統(tǒng)性硬皮病患者出現(xiàn)ILD，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡相對較少，占所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的2%～8%，其他CTD（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等）患者ILD 的發(fā)生率約為20%[2]。由此可見，臨床上CTD 相關(guān)ILD 的發(fā)生率較高，并且ILD 作為CTD 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為，CTD-ILD 的發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、免疫失調(diào)和/或宿主修復(fù)過程異常等有關(guān)[3]。共識指出目前西藥治療根據(jù)CTD 是否活動(dòng)、ILD 病變是否進(jìn)展來確定糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗纖維化藥物的使用[4]，但隨之而來的血尿、白細(xì)胞減少、惡心等不良反應(yīng)，甚至出血性膀胱炎、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、嚴(yán)重感染等的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果[5]。中醫(yī)藥專家通過多年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中藥在改善CTD-ILD 患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮著不可或缺的作用，現(xiàn)將CTD-ILD 病因病機(jī)及中醫(yī)治療綜述如下。

1 病因病機(jī)

CTD-ILD 的發(fā)病從根本上講源于正氣虧虛，而外邪侵襲為誘因。在CTD-ILD 整個(gè)病變過程中痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物與臟腑虛損、外邪侵襲互為因果，共同影響疾病進(jìn)展。

1.1 外邪侵襲為發(fā)病的誘因

本病的發(fā)生與外邪侵襲密切相關(guān)。有醫(yī)家認(rèn)為CTD-ILD 患者風(fēng)寒濕邪阻遏督脈，郁遏陽氣，陽脈失常，內(nèi)舍于臟，氣血閉塞，內(nèi)生痰濁、瘀血諸邪痹阻，導(dǎo)致肺絡(luò)痹阻不通，發(fā)為肺痹[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CTD 患者使用激素或免疫抑制劑后免疫功能低下，易于感受外邪，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，反復(fù)炎癥刺激導(dǎo)致肺泡上皮損傷，致肺組織膠原沉積、肺成纖維細(xì)胞異常增生，最終引起肺纖維化[3,7]。此外，風(fēng)邪在誘發(fā)本病中有重要作用，且往往夾寒夾濕，吳童等[8]提出內(nèi)外風(fēng)合而為病是本病的主要病機(jī)，衛(wèi)表不固，約束無權(quán)，侵犯肌表，發(fā)為體痹，體痹日久累及于臟，且外風(fēng)乘虛犯肺，二者相合發(fā)為肺痹。

1.2 內(nèi)傷虛損為發(fā)病的根本

內(nèi)傷虛損是導(dǎo)致本病發(fā)生的內(nèi)在因素。李紅華等[9]認(rèn)為，CTD-ILD 患者飲食失節(jié)、勞逸失調(diào)，致使肺脾氣虛，造成痰瘀等病理產(chǎn)物堆積、損及肺絡(luò)；另有醫(yī)家[2,10]認(rèn)為本病患者腎精、肝血不足，精微物質(zhì)難以上呈脾肺，且內(nèi)在虧損亦會(huì)導(dǎo)致燥熱內(nèi)生、邪毒阻滯。由此可見，肺脾肝腎諸臟氣不足，導(dǎo)致邪毒阻滯、肺絡(luò)痹阻，成為CTD-ILD 發(fā)生的內(nèi)在原因。劉洋等[11]對75 例干燥綜合征相關(guān)ILD 患者進(jìn)行中醫(yī)證候?qū)W回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肺氣陰兩虛證最為常見，占28%，“氣為血之帥”，氣虛血亦虧，氣血不足，肺絡(luò)中氣血運(yùn)行不暢，肺絡(luò)痹阻，日久發(fā)為肺痹。還有醫(yī)家[12-13]從陽虛認(rèn)識本病，認(rèn)為素體陽虛之人，不能鼓舞陽氣驅(qū)邪外出，以致脈失溫養(yǎng)，經(jīng)絡(luò)受損，血行失暢，瘀血內(nèi)生，阻于皮膚而發(fā)皮痹，內(nèi)舍于臟，發(fā)為本病。因此，臟腑虛損、氣血陰陽不足是導(dǎo)致CTD-ILD 發(fā)生的根本。

1.3 痰瘀毒邪阻滯貫穿疾病始終

正氣虧虛，人體運(yùn)行水液、血液的能力下降，導(dǎo)致水停為痰、血聚為瘀，痰瘀互結(jié)，日久化熱蘊(yùn)毒，三者膠結(jié)貫穿疾病全程。于海靜等[14]認(rèn)為，CTD-ILD 患者肺脾腎三臟虧虛，氣陰不足，陰損及陽，氣不攝納，以致水濕內(nèi)停，血運(yùn)不暢，痰瘀作為病理產(chǎn)物，貫穿疾病始終。凌嫘等[15]通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，風(fēng)寒濕等邪氣侵入人體與內(nèi)在肺腎虧虛兼雜為患，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，發(fā)為本病。另有醫(yī)家[14,16]認(rèn)為毒邪瘀阻是發(fā)病的重要因素，毒瘀阻滯引發(fā)肺絡(luò)不和，而肺絡(luò)不和導(dǎo)致痰瘀毒進(jìn)一步壅滯，二者互為因果、互相影響。由此可見，痰瘀毒阻肺貫穿整個(gè)CTD-ILD 發(fā)展過程。

綜上，CTD 屬于免疫系統(tǒng)疾病，患者多有先天不足的因素，內(nèi)傷虛損，正氣不固，外感風(fēng)寒濕邪，日久累及肺臟，發(fā)為肺痹。正如《內(nèi)經(jīng)》所云：“五藏皆有合……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！盋TD-ILD 主要病因病機(jī)在于正氣虧虛，肺絡(luò)痹阻。正氣虧虛主要表現(xiàn)為肺脾腎臟氣虧虛，以及氣虛、陰虛、血虛、陽虛；而風(fēng)、寒、濕等邪氣侵襲人體，閉阻肺絡(luò)，同時(shí)痰濁、瘀血、毒邪等病理產(chǎn)物亦膠結(jié)于肺絡(luò)之中，諸多因素互相影響，互為因果，發(fā)為本病。

2 治則治法

2.1 急性加重期散寒除濕、祛風(fēng)通絡(luò)

有醫(yī)家[8,17]認(rèn)為本病不同時(shí)期的急性加重均與風(fēng)邪密切相關(guān)。吳童等[8]認(rèn)為疾病早期以疏風(fēng)為主，選用麻黃、荊芥、紫蘇、防風(fēng)等辛散祛風(fēng)之品；中期以搜風(fēng)為宜，常選用地龍、穿山甲、全蝎、蜈蚣等行搜風(fēng)通絡(luò)之效；晚期以息風(fēng)為要，天麻、鉤藤、白蒺藜、龍骨、牡蠣、石決明、僵蠶等平肝息風(fēng)類藥物?！帮L(fēng)為百病之長”，風(fēng)邪常兼夾寒、濕等邪氣侵襲人體，在CTD-ILD急性加重時(shí)常見風(fēng)寒濕相兼為病，治療時(shí)宜散寒除濕。賀晉芳等[6]主張分期論治，急性加重期散寒除濕，用藥多選走竄通利之品，溫通督腦以祛邪，選用羌活、獨(dú)活、麻黃、細(xì)辛、附子、桂枝、防風(fēng)等振奮一身陽氣，臨床治療CTD-ILD 后患者乏力、氣短等癥狀改善，體力較前增加。

風(fēng)寒濕邪反復(fù)侵入人體，致使肺臟氣血運(yùn)行失常，導(dǎo)致肺絡(luò)不通，因此在急性發(fā)作期宜祛風(fēng)散寒除濕、暢通肺絡(luò)。賀晉芳等[6]主張使用藤類藥，其認(rèn)為藤類藥形條達(dá)，可通肺絡(luò)、調(diào)血脈，多采用忍冬藤、絡(luò)石藤、威靈仙、雞血藤、雷公藤、伸筋草、透骨草等藥物。研究表明，臨床應(yīng)用藤類藥治療CTD-ILD，可改善患者動(dòng)則氣喘、呼吸困難等癥狀，其機(jī)制可能與藤類藥影響免疫細(xì)胞、抑制炎癥細(xì)胞的繁殖有關(guān)[18]。現(xiàn)代藥理研究顯示，雷公藤多苷能夠改善血管通透性，抑制炎細(xì)胞巨化、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，抑制纖維增生[19]。陳紅等[20]采用雷公藤多苷片聯(lián)合醋酸潑尼松片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎ILD 患者50 例，治療半年后，患者血清中紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子水平下降，基質(zhì)金屬蛋白酶1 水平上調(diào)。因此，應(yīng)用散寒除濕、祛風(fēng)通絡(luò)之法治療CTD-ILD 可以改善患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量。

2.2 穩(wěn)定期調(diào)補(bǔ)臟腑、調(diào)和氣血陰陽

有醫(yī)家[21]治療穩(wěn)定期CTD-ILD 從調(diào)理五臟入手，曲妮妮等[10]以補(bǔ)益肺、肝、腎為原則自擬益氣養(yǎng)陰活血顆粒進(jìn)行臨床試驗(yàn)，治療組予益氣養(yǎng)陰活血顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對照組予安慰劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，療程為8 周，結(jié)果顯示治療組喘息、氣短、干咳等癥狀較前好轉(zhuǎn)，且優(yōu)于對照組。鄧慧如[22]自擬歸芪補(bǔ)肺湯（以補(bǔ)脾益肺為法擬方）治療CTD-ILD 患者40 例，對照組僅使用甲潑尼龍、硫唑嘌呤，試驗(yàn)組加用歸芪補(bǔ)肺湯，8 周后發(fā)現(xiàn)對照組和觀察組患者的癥狀（干咳、呼吸困難、咳痰、胸悶、活動(dòng)后氣促）均得到改善，但治療組的改善程度優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。因此，采用平調(diào)五臟的方法對CTD-ILD 患者呼吸困難、咳嗽等癥狀改善具有一定的效果。此外，另有研究[9,23-24]從益氣養(yǎng)陰角度論治CTD-ILD，王婷等[23]在常規(guī)激素的基礎(chǔ)上加用炙甘草湯治療CTD-ILD 患者39 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用炙甘草湯組呼吸困難緩解程度、干咳減輕程度均優(yōu)于常規(guī)激素組。潘繼波等[25]采用升補(bǔ)宗氣法（方中以黨參30 g，黃芪30 g 補(bǔ)氣，當(dāng)歸15 g 養(yǎng)血）聯(lián)合甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD 患者26 例，治療后觀察組的臨床癥狀（干咳、乏力、呼吸困難等）改善明顯優(yōu)于對照組，其臨床癥狀評分（C 評分）、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分（圣喬治呼吸問卷評分）均明顯低于對照組（P ＜0.05）。魏丹等[13]以溫陽通絡(luò)之法治療本病，方用加減當(dāng)歸四逆湯，治療硬皮病繼發(fā)ILD患者，治療3 個(gè)月后患者喘憋、胸悶等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。以上均表明采用養(yǎng)陰生津、益氣養(yǎng)血、溫陽通絡(luò)之法治療CTD-ILD，能夠改善患者呼吸困難、胸悶、氣促等癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

2.3 治療全程注重化痰祛瘀，清解熱毒

王守法等[16]認(rèn)為CTD-ILD 患者病之初以邪實(shí)為主，后期以正虛為主，而熱毒作為其病理產(chǎn)物貫穿疾病始終，治療時(shí)強(qiáng)調(diào)在健脾益氣養(yǎng)陰的同時(shí)清熱解毒，在口服乙酰半胱氨酸的基礎(chǔ)上加用解毒安絡(luò)湯（方中重用虎杖30 g 以清解熱毒）治療CTD-ILD 患者39 例，3 個(gè)月后治療組總有效率為94%，患者咳、痰、喘癥狀減輕，急性發(fā)作時(shí)肺部啰音減少。程俊敏等[26]認(rèn)為本病治療宜分期，早期以治實(shí)為主，晚期以治虛為主，而治療全程注重祛痰，多選用輕開之品，用杏仁、薏苡仁、半夏、薤白、茯苓皮、蘆根、薄荷等，氣機(jī)調(diào)暢則痰自消，痰消有利于CTD-ILD 病情的好轉(zhuǎn)。此外，何兆春等[27]分期論治皮肌炎相關(guān)ILD，急性期以宣肺祛邪、化痰通絡(luò)為主；穩(wěn)定期從健脾補(bǔ)肺、益氣養(yǎng)陰入手，而祛瘀貫穿疾病始終[28]。胡謀波等[29]用紅花水煎液喂養(yǎng)硬皮病小鼠發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，紅花組小鼠肺泡破壞程度較輕，膠原纖維沉積、肺組織膠原含量減少，纖維化程度減輕，表明紅花水煎液能夠減輕硬皮病小鼠的肺纖維化。有研究[30]運(yùn)用益氣活血膏（在補(bǔ)脾益肺的基礎(chǔ)上加用桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸等活血藥）治療CTD-ILD 患者30 例，3 個(gè)月后試驗(yàn)組活動(dòng)耐力改善情況、6 分鐘步行試驗(yàn)情況均優(yōu)于對照組，可證明益氣活血膏對脾肺氣虛兼血瘀的CTD-ILD 患者有效。因此，在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上祛瘀，能夠降低CTD-ILD 膠原含量，從而減輕纖維化程度，改善患者喘息、氣短等癥狀。

綜上，CTD-ILD 急性加重期多由于風(fēng)、寒、濕邪侵襲人體，導(dǎo)致肺絡(luò)不通，治療以散寒除濕、祛風(fēng)通絡(luò)為法；穩(wěn)定期以正氣不足為主，治療一方面著眼于調(diào)補(bǔ)臟腑：補(bǔ)脾益肺、養(yǎng)肝補(bǔ)腎；另一方面調(diào)和氣血陰陽，養(yǎng)陰生津、益氣養(yǎng)血、溫陽通絡(luò)，在疾病的治療全程應(yīng)兼顧痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物。

3 小結(jié)

CTD-ILD 的病機(jī)根本源于正氣虧虛，涉及氣陰兩虛、陽氣不足、肺脾氣虛、肝腎不足等方面，而風(fēng)寒濕邪侵襲為誘因，治療全程注重化痰祛瘀解毒。中醫(yī)藥通過辨證論治可以顯著改善患者的癥狀、提高患者生活質(zhì)量，在治療CTD-ILD 方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。但是，目前中醫(yī)對于CTD-ILD 的研究多集中在病因病機(jī)、癥狀改善方面，缺乏對患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生存期的評估；研究設(shè)計(jì)多為小樣本、療程多在6 個(gè)月以內(nèi)，不能充分證實(shí)中醫(yī)藥治療CTD-ILD 的效果。未來在CTDILD 的臨床研究中，應(yīng)以多中心、大樣本、1 年以上的療程為基本原則，強(qiáng)調(diào)隨訪患者的生活質(zhì)量及生存期，全面評估中醫(yī)藥治療CTD-ILD 的效果及可能潛在的不良反應(yīng)，為CTD-ILD 的治療提供思路。