不同濃度尿激酶在PICC導(dǎo)管堵塞再通中的應(yīng)用進(jìn)展

沈國芹，黃建業(yè)

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，上海 200433）

經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central cartheters，PICC）不僅可以幫助患者減輕反復(fù)穿刺的痛苦，還可減少化療藥物、高滲藥物、強(qiáng)酸強(qiáng)堿性藥物等對外周血管的刺激，此技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床。PICC 的留置時間通常為1 年，部分患者在導(dǎo)管留置期間可能會發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，如導(dǎo)管堵塞[1-2]等。據(jù)文獻(xiàn)研究，PICC 堵塞發(fā)生率約為21.3%[3]，導(dǎo)管堵塞會影響患者后期治療進(jìn)程，若處理不當(dāng)終將導(dǎo)致非計劃拔管等不良事件。臨床中通常采用溶栓技術(shù)[4-5]疏通堵塞導(dǎo)管，使導(dǎo)管再通恢復(fù)有效使用功能。研究表明，尿激酶是我國目前處理導(dǎo)管堵塞的首選藥物[6]，但其溶栓濃度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文通過對尿激酶溶栓優(yōu)勢，不同濃度尿激酶溶栓成功率、安全性及注意事項進(jìn)行綜述，以期為提高堵塞PICC 再通率，減少堵塞PICC拔管機(jī)率及相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用提供參考。

1 尿激酶在溶栓治療中的優(yōu)勢

首先，尿激酶與阿替普酶溶栓效果一致。美國靜脈輸液護(hù)理學(xué)會（Infusion Nurses Society，INS）在2016版《輸液治療實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》[7]指出，當(dāng)懷疑中心靜脈通路裝置（central venous access device，CVAD）疑似血栓性堵塞時，建議使用濃度為1 mg/mL 的阿替普酶進(jìn)行溶栓。最新2021 版《輸液治療實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》[8]中，阿替普酶仍作為導(dǎo)管溶栓首選推薦，其它溶栓劑還包括重組尿激酶、瑞替普酶、替奈普酶等。Mendes 等[9]對PICC 堵塞患者進(jìn)行溶栓治療時發(fā)現(xiàn)，濃度為1 mg/mL的阿替普酶在120 min 內(nèi)的有效溶栓率高于濃度為5 000 IU/mL的尿激酶的有效溶栓率（74% vs 17%，P＜0.05）。而Kennard 等[10]將濃度為1 mg/mL 的阿替普酶和濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者在對堵塞的血液透析導(dǎo)管進(jìn)行溶栓時的溶栓成功率、導(dǎo)管留存率、不良事件發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示尿激酶和阿替普酶在導(dǎo)管溶栓中的效果一致。其次，尿激酶相對阿替普酶價格更便宜。國內(nèi)一支尿激酶注射劑（10 000 IU）價格約為29 元，僅為阿替普酶注射劑（20 mg）價格的1/61。從成本經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，在保證溶栓效果的同時，使用尿激酶注射劑還能減少患者醫(yī)療費(fèi)用支出。且研究表明，英法等國家也普遍首選尿激酶作為溶栓劑進(jìn)行堵塞導(dǎo)管溶栓[11]。

2 尿激酶溶栓的適應(yīng)證和禁忌證

作為第一代主要溶栓藥物之一，尿激酶可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，之后纖溶酶降解纖維蛋白原、凝血因子V和凝血因子Ⅷ等，使血栓溶解[12-14]。其主要適用于凝血功能正常且無出血活動傾向及近期未使用尿激酶溶栓治療的患者，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)對患者生命體征、凝血功能的觀察以及注意有無出血傾向等[15]。消化道出血、顱內(nèi)出血等急性出血性疾病者，凝血系統(tǒng)功能異常者及嚴(yán)重肝腎功能障礙者等應(yīng)在病情改善后遵醫(yī)囑使用[15]。

3 尿激酶溶栓方法

尿激酶溶栓常見方法有3 種，包括三通負(fù)壓溶栓法、注射器負(fù)壓吸引法和經(jīng)肝素帽注入法。其溶栓原理均是通過形成負(fù)壓，使少量尿激酶被吸入PICC 導(dǎo)管內(nèi)與栓子發(fā)生化學(xué)作用溶栓[16]。多項研究表明，尿激酶濃度和溶栓方法對堵塞導(dǎo)管再通率和再通時間均有影響，同時也影響患者滿意度和護(hù)士操作舒適度[12-13,17-21]。曹芙蓉等[17]比較使用相同濃度尿激酶稀釋液（50 000 IU/mL）的兩種溶栓方法效果，發(fā)現(xiàn)三通負(fù)壓溶栓法和經(jīng)肝素帽注入法二者的導(dǎo)管再通率差異不明顯（P＞0.05），但在提高患者舒適度和減少護(hù)士工作量方面，經(jīng)肝素帽注入法優(yōu)于傳統(tǒng)三通負(fù)壓溶栓法。梁玉芬[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與三通負(fù)壓溶栓法相比，經(jīng)肝素帽注入法操作簡單有效，且溶栓期間對患者活動不設(shè)限制，能有效提高患者滿意度。國外臨床也常用10 mL 空針抽取1～2 mL 5 000 IU/mL 尿激酶經(jīng)負(fù)壓法注入堵塞導(dǎo)管管腔用于CVAD 溶栓[10]。喬愛珍等[19]將使用注射器負(fù)壓吸引法溶栓的患者作為觀察組，使用三通負(fù)壓溶栓法溶栓的患者作為對照組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者堵塞導(dǎo)管再通率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（96.15% vs 92.32%，P＞0.05），但觀察組導(dǎo)管再通時間優(yōu)于對照組[（26.88±18.30）min vs（79.52±74.35）min，P＜0.01]，同時其采用自制主觀類比量表對護(hù)士感知操作的難度和手的疲勞感進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.01）。趙連英等[20]比較不同濃度尿激酶和不同溶栓方法對堵塞導(dǎo)管再通的效果，發(fā)現(xiàn)使用濃度為10 000 IU/mL 的尿激酶通過注射器負(fù)壓吸引法溶栓與使用濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶通過三通負(fù)壓溶栓法溶栓相比，前者能有效提高溶栓效果（減少導(dǎo)管再通時間、降低醫(yī)療費(fèi)用）、增強(qiáng)護(hù)士操作舒適感（采用喬愛珍等[19]自制主觀類比量表），并且兩組患者血清凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原含量差異比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。王務(wù)萍等[21]在采用不同濃度尿激酶聯(lián)合三通負(fù)壓溶栓法進(jìn)行溶栓的基礎(chǔ)上，調(diào)整尿激酶在堵塞導(dǎo)管內(nèi)的保留時間，發(fā)現(xiàn)濃度為10 000 IU/mL 的尿激酶對疏通完全性血栓堵塞導(dǎo)管的效果優(yōu)于濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶，且在48 h內(nèi)尿激酶在堵塞導(dǎo)管內(nèi)保留4 h再通管一次較2 h再通管一次的堵塞導(dǎo)管再通效果好。

4 尿激酶溶栓效果

4.1 尿激酶溶栓成功率目前，臨床對于使用尿激酶進(jìn)行堵塞導(dǎo)管溶栓的濃度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國腎臟病基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南[22]指出，使用濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶處理血透導(dǎo)管血栓性導(dǎo)管失功（導(dǎo)管失功定義為通過血管通路裝置進(jìn)行輸注和抽血的能力喪失，是導(dǎo)致非計劃性導(dǎo)管拔除的重要原因[16]）的有效率達(dá)70%～90%?！吨袊和肝鲇醚芡穼＜夜沧R（第2版）》[23]中建議：對形成血栓的透析用血管通路進(jìn)行溶栓時的尿激酶濃度至少為5 000～10 000 IU/mL。安豐英等[24]采用6 000～7 000 IU/mL的尿激酶對18 例患者堵塞導(dǎo)管進(jìn)行溶栓，發(fā)現(xiàn)溶栓再通率為100%，平均溶栓時間為50 min。王務(wù)萍等[21]采用2 mL 5 000 IU/mL 的尿激酶對對照組患者（n=20）堵塞導(dǎo)管進(jìn)行溶栓，采用2 mL 10 000 IU/mL 尿激酶對觀察組患者（n=20）堵塞導(dǎo)管進(jìn)行溶栓，結(jié)果顯示對照組的有效溶栓率低于觀察組（70% vs 85%，P＜0.05）。薛萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在堵塞導(dǎo)管中采用濃度為5 000 IU/mL、20 000 IU/mL 的尿激酶各0.6 mL 進(jìn)行溶栓，導(dǎo)管再通率分別為85.4%、97.6%，再通時間分別為（98.7±2.9）min、（66.5±4.2）min，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。張愛華等［12］選擇5 000 IU/mL 的尿激酶對發(fā)生PICC 堵塞的13 例患者進(jìn)行溶栓治療，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管再通率為0；隨后將尿激酶濃度調(diào)整為10 000 IU/mL繼續(xù)進(jìn)行溶栓治療，發(fā)現(xiàn)僅1 例患者因其導(dǎo)管堵塞時間短而溶栓成功（溶栓時間為1.5 h）；之后將尿激酶濃度調(diào)整為20 000 IU/mL，歷時8～12 h 后，剩余12例患者導(dǎo)管均溶栓成功。綜上所述，在一定范圍內(nèi)，尿激酶濃度越大，溶栓效果越好。但何時選擇濃度更大的尿激酶對導(dǎo)管堵塞患者進(jìn)行溶栓治療目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。未來可針對尿激酶溶栓的時間和濃度進(jìn)行定量研究以提高臨床堵塞導(dǎo)管溶栓成功率、降低患者因?qū)Ч荛L時間堵塞而導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率。

4.2 尿激酶溶栓安全性活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間是反映內(nèi)外源凝血系統(tǒng)功能的指標(biāo)[25]。纖維蛋白原是一種糖蛋白，是參與凝血和止血過程中的關(guān)鍵蛋白。尿激酶可以降解纖維蛋白原，長期使用會增加出血等不良事件的發(fā)生率。因此，使用不同濃度的尿激酶進(jìn)行堵塞導(dǎo)管溶栓治療對人體凝血系統(tǒng)是否產(chǎn)生影響是目前較為關(guān)注的研究熱點(diǎn)。王務(wù)萍等[21]分別用濃度為5 000 IU/mL、10 000 IU/mL 的尿激酶對患有惡性血液病出現(xiàn)PICC 堵塞的患者進(jìn)行溶栓治療，發(fā)現(xiàn)患者活化部分凝血活酶時間和血漿凝血酶原時間在溶栓前后的變化不明顯（P＞0.05）。趙連英等[20]研究也發(fā)現(xiàn)使用濃度為10 000 IU/mL、5 000 IU/mL的尿激酶對堵塞PICC 的患者進(jìn)行溶栓治療，患者溶栓前后血清血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原值變化均不明顯（P＞0.05）。究其原因，尿激酶在溶栓過程中，其首先與栓子橫截面接觸使栓子逐漸溶解，栓子在溶解的瞬間會通過負(fù)壓等量交換使溶解的栓子形成的血液尿激酶稀釋液吸入到空針當(dāng)中，可能有極少量的尿激酶稀釋液殘留在血管內(nèi)，尿激酶進(jìn)入人體可通過循環(huán)被肝臟代謝，其在肝功能正?；颊唧w內(nèi)半衰期約為20 min，在肝功能不全患者體內(nèi)半衰期會有所延長。因此，其對凝血系統(tǒng)幾乎沒有影響。但當(dāng)尿激酶濃度繼續(xù)增加時，是否對凝血功能造成影響還需進(jìn)一步研究。

5 尿激酶溶栓的注意事項

使用尿激酶進(jìn)行溶栓治療屬于醫(yī)療行為，應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑并在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，并由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)護(hù)理人員進(jìn)行操作。研究表明，尿激酶對治療新形成的血栓效果較好，而對形成時間較長的血栓療效較差[26]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡可能早地對導(dǎo)管堵塞患者進(jìn)行溶栓治療，且必須嚴(yán)格掌握尿激酶的適應(yīng)證和禁忌證，使用尿激酶前后應(yīng)對患者凝血功能進(jìn)行測定。尿激酶現(xiàn)用現(xiàn)配，護(hù)理人員在進(jìn)行溶栓治療過程中要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，防止發(fā)生感染，并告知患者保持臥位或坐位，避免大幅度活動，以免栓子脫落進(jìn)入血管，引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥（如靜脈血栓、肺梗、腦梗等）。此外，時刻關(guān)注患者情況，避免意外發(fā)生，一旦堵塞導(dǎo)管再通，禁止再注入溶栓藥物，需立即抽吸溶解物，并進(jìn)行管腔沖洗和封管。

6 小結(jié)

尿激酶在堵塞CVAD 復(fù)通過程中發(fā)揮極其重要的作用，其使用濃度和方法均會對溶栓成功率和導(dǎo)管再通時間存在一定程度的影響。目前沒有權(quán)威的指南或?qū)＜夜沧R就尿激酶使用的最佳濃度和時間進(jìn)行詳細(xì)說明。在現(xiàn)有臨床尿激酶使用普遍的背景下，在保證患者安全的前提下，聚焦尿激酶溶栓的使用濃度和時間，不僅有助于提升臨床醫(yī)護(hù)工作的工作效率，還有助于降低患者出現(xiàn)不良事件的發(fā)生率，為提升醫(yī)院工作質(zhì)量提供有價值的參考。