類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并甲狀腺功能異常：心血管潛在的危險因素

何杰 唐建輝 黃長久 張川 劉玲玉 汪漢

(1.金堂縣第二人民醫(yī)院心血管科，四川 成都 610404；2.金堂縣第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610404；3.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

甲狀腺功能異常包括臨床/亞臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)以及臨床/亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)，與心血管疾病密切相關(guān)。目前甲狀腺功能異常已成為世界性常見疾病。流行病學(xué)研究[1]發(fā)現(xiàn)，美國亞臨床甲減的患病率為4.3%，臨床甲減患病率為0.3%，2010年中國10個城市甲狀腺疾病患病率調(diào)查結(jié)果顯示亞臨床甲減患病率為16.7%，臨床甲減患病率為1.1%[2]。甲亢、亞臨床甲亢和毒性彌漫性甲狀腺腫(graves diease，GD)的患病率分別為0.89%、0.72% 和0.61%[3]。其中自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)包括自身免疫性甲狀腺炎和GD等，是導(dǎo)致甲狀腺功能異常最主要原因之一。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，主要表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱和持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎，其發(fā)病機制與遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用相關(guān)[4]。RA嚴重影響患者的生活質(zhì)量，致殘率及病死率高，預(yù)后較差。心血管疾病是RA患者死亡的主要原因之一，在RA患者的死亡原因中，心源性約占50%的比例。而甲亢/甲減在心血管疾病中扮演重要角色[5-6]，可直接導(dǎo)致心律失常、心臟增大甚至心力衰竭(心衰)，加快RA患者的死亡進程。

有文獻[7]指出AITD與自身免疫性結(jié)締組織病的發(fā)病機制有相同的可能，目前已揭示了甲狀腺疾病與其他自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等疾病之間的關(guān)聯(lián)，但AITD與RA的發(fā)病機制及互相影響尚不完全清楚，因此本文主要探討RA與甲狀腺功能異常二者之間的關(guān)系，闡述這兩種疾病的流行病學(xué)、可能的共同發(fā)病原因、發(fā)病機制及二者的臨床聯(lián)系對心血管的影響。

1 RA與甲狀腺功能異常的流行病學(xué)情況

1.1 RA與AITD的流行病學(xué)

RA與AITD這兩種疾病都是全身免疫性疾病，發(fā)病可能與遺傳和環(huán)境等有共同關(guān)系，可能存在共同的自身免疫性病因。人口研究[8]證實在RA患者中AITD的患病率增加，反之亦然，與普通人群相比，AITD患者中RA的患病率增加了1～3倍，RA患者中AITD的患病率增加了1～6倍。研究者們[9]推測自身免疫病往往由于共同的免疫耐受缺陷而在同一患者和家庭中聚集。亦有國外相關(guān)文獻[7]提示，RA患者合并AITD的發(fā)生率較普通人群高，抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies，anti-TGAb)陽性與RA呈正相關(guān)(OR=2.81，95%CI2.16～2.65，P<0.05)，抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(anti-thyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb)陽性與RA亦呈正相關(guān)(OR=1.99，95%CI1.30～3.05，P<0.05)。以上研究可得知RA與AITD發(fā)病具有一定的關(guān)聯(lián)性。

1.2 RA與甲減的流行病學(xué)

在歐洲進行的研究表明，RA患者合并甲減的患病率從匈牙利的4.9%到斯洛伐克的27.0%。在北美的分析中，甲減的患病率為2.1%～9.8%，但RA患者與非RA患者的甲減之間無顯著差異[10]。Mahagna等[11]觀察到，RA女性患者臨床甲減的患病率是普通人群女性患者的3倍。在亞洲人群中，RA患者并發(fā)甲減的患病率從印度的5.1%[12]到中國的32.3%[13]。各地區(qū)結(jié)論雖有不同，但總體來看，RA與甲減呈一定的正相關(guān)。

1.3 RA與甲亢的流行病學(xué)

歐洲研究表明，有1.0%～1.6%的RA患者合并GD，普通人群的GD患病率為1.2%～1.6%，二者不具有明顯差異。 Boelaert等[14]報告顯示在英國，RA患者GD的患病率為4.24%，高于普通人群患病率。在北美，RA患者GD的患病率為0.60%～0.84%[15]，與普通人群患病率相似。在中國最近進行的一項研究中，健康對照組甲亢患者占0.7%，而RA患者合并甲亢占6.2%。以上研究結(jié)論存在沖突，可能與樣本量、診斷方法、地理和飲食等有關(guān)，目前RA與甲亢的流行病學(xué)尚無確切的結(jié)論。

1.4 甲狀腺功能異常與風(fēng)濕病聚集現(xiàn)象

自身免疫性甲狀腺炎與多種風(fēng)濕表現(xiàn)有關(guān)，在過去，這些表現(xiàn)大多歸因于潛在的甲狀腺功能障礙，尤其是甲減表現(xiàn)出的肢體無力以及僵硬，但不能解釋即使未發(fā)生甲減，AITD患者也可能有多種風(fēng)濕表現(xiàn)[16]。而自身免疫病的共同機制似乎可解釋，因自身免疫病通常具有相似的病理通路，疾病可能存在聚集現(xiàn)象。英國的一項大樣本量研究[14]顯示(n=3 286)，RA是與AITD相關(guān)的第一個自身免疫病，出現(xiàn)在3.50%的GD患者和4.24%的橋本甲狀腺炎患者中。一項意大利前瞻性研究[17]調(diào)查了3 209例GD患者中其他自身免疫病的患病率，發(fā)現(xiàn)RA是第三大最常見的自身免疫病。雖然目前缺少甲狀腺功能異?；颊吆喜⒔Y(jié)締組織病的確切研究，但諸多證據(jù)表明甲狀腺功能異常伴隨風(fēng)濕病的表現(xiàn)。

綜上，雖然RA和甲狀腺功能障礙之間的流行病學(xué)幾十年來有相關(guān)的研究，但仍缺乏一個明確的結(jié)論。一部分學(xué)者認為RA患者更容易合并甲狀腺功能異常，另一部分學(xué)者則認為系統(tǒng)性免疫紊亂很少并發(fā)器官特異性自身免疫紊亂，RA并發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)病率雖然高于健康人群，但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。這種高度差異性可由幾個因素解釋。首先，AITD的診斷標準未統(tǒng)一；其次，在這些研究中人群、飲食以及背景不同。此外，對于甲減的定義，促甲狀腺激素水平的正常上限仍無共識。根據(jù)眾多臨床研究結(jié)果，目前以RA患者更容易合并AITD或甲減的觀點為主。

2 AITD與RA的共同誘因、免疫異常及發(fā)病機制

2.1 共同誘因

遺傳學(xué)證實的陽性家族史會增加AITD和RA的風(fēng)險，幾個基因位點已被認為與RA和AITD的易感性有關(guān)，比如HLA-DR基因的一些等位基因可促進抗原反應(yīng)；HLA-DRB1-ARG74(在β74位置含有精氨酸的人類白細胞抗原DR)和anti-TGAb是AITD發(fā)病的共有易感基因[19]；HLA-DRB1已被證明是RA主要的易感基因[20]。其次，性別差異也是一個重要因素，RA和AITD在女性比在男性中更常見，在RA和GD患者中觀察到兩種疾病在懷孕期間都會有所改善，尤其是在孕晚期，此時雌激素和黃體酮濃度最高，而分娩后疾病活動的爆發(fā)明顯，推測性激素可能在這種性別差異中發(fā)揮重要作用。第三是環(huán)境因素，關(guān)于當前吸煙與RA風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)存在許多證據(jù)[21]。其他的如維生素D水平與RA或AITD之間關(guān)聯(lián)也被發(fā)現(xiàn)。

2.2 免疫異常

根據(jù)目前的診斷學(xué)得知，anti-TPOAb和anti-TGAb被認為是診斷AITD的主要指標，它們與特異性靶抗原結(jié)合后沉積在甲狀腺組織中，引起T淋巴細胞和B淋巴細胞浸潤并激活殺傷細胞，破壞甲狀腺組織，從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。RA也有類似的免疫失調(diào)，類風(fēng)濕因子、抗修飾蛋白抗體和抗瓜氨酸化蛋白抗體等各種修飾的抗體以及T淋巴細胞和B淋巴細胞進入滑膜[22]，在RA的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。免疫異常導(dǎo)致炎性因子的釋放在兩種疾病的發(fā)病過程中起重要作用，RA與AITD共屬于免疫性疾病，目前猜測可能含有某些相似的抗原而促使自身抗體的形成。已有研究發(fā)現(xiàn)RA與甲狀腺功能異常有共同的炎性介導(dǎo)性細胞因子如白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α的參與[23]，當RA患者上述炎性因子被釋放后作用于甲狀腺組織而易發(fā)生甲狀腺功能異常。

2.3 發(fā)病機制

RA與AITD完整的發(fā)病機制目前暫不明確，但RA和AITD作為自身免疫病，病因復(fù)雜，均涉及遺傳和環(huán)境因素。目前共識認為，自身免疫病是遺傳易感性與環(huán)境因素之間的相互作用導(dǎo)致耐受性下降和疾病發(fā)展的后果。一些研究人員發(fā)現(xiàn)，在RA和AITD中，由于甲狀腺功能障礙主要由AITD引起，AITD共同的特征是血清存在針對甲狀腺的自身抗體，最后造成甲狀腺激素合成和分泌障礙。此疾病常伴有其他器官和非器官特異性自身免疫病，包括RA。同時RA患者甲狀腺功能障礙的風(fēng)險也有增加，可能與RA和AITD的發(fā)病機制中涉及的共同因素有關(guān)。綜上，雖然自身免疫病共存的確切致病機制尚未完全明確，但遺傳、環(huán)境因素和炎癥可能在整個免疫系統(tǒng)發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

3 RA與甲狀腺功能異常的臨床聯(lián)系及對心血管的影響

3.1 RA與甲狀腺功能異常的臨床聯(lián)系

在二者臨床癥狀及檢驗相關(guān)性上，有研究[24]顯示甲狀腺功能障礙已被證明與RA晨僵持續(xù)時間有關(guān)，甲狀腺功能的恢復(fù)可能會改善RA患者的活動(如減少關(guān)節(jié)晨僵時間以及改善關(guān)節(jié)疼痛等)。血清促甲狀腺激素水平升高與RA疾病活動性參數(shù)(包括紅細胞沉降率和DAS28評分)呈正相關(guān)，而血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平與RA疾病活動度呈負相關(guān)[25]。在二者治療上，據(jù)報道[26]使用傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥對甲狀腺功能無影響?？癸L(fēng)濕藥如甲氨蝶呤還可降低anti-TPOAb和anti-TGAb滴度[27]。同時糖皮質(zhì)激素給藥可導(dǎo)致甲減患者和健康受試者的血漿促甲狀腺激素濃度降低，還會抑制甲狀腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸的轉(zhuǎn)化[3]。應(yīng)強調(diào)的是，RA疾病的控制對免疫性甲狀腺疾病具有一定的影響，而自身免疫性甲狀腺炎是甲減的最常見原因。同時甲減與RA疾病的高活動性有關(guān)，在發(fā)生甲減的情況下，用左甲狀腺素替代療法也可能會促使風(fēng)濕癥狀逐步改善。

3.2 RA與甲狀腺功能異常對心血管的影響

兩種疾病都對心血管有密切影響。眾所周知，甲狀腺激素在心血管系統(tǒng)中作用廣泛，甲亢或甲減直接影響心室收縮及舒張功能。而亞臨床甲狀腺疾病也與心血管疾病風(fēng)險和病死率增加密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在增高膽固醇水平、高半胱氨酸、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙、血栓形成活化及高凝狀態(tài)的風(fēng)險。在治療方面，使用左旋甲狀腺素治療臨床/亞臨床甲減可促進患者血脂代謝改善，對心血管有保護作用，治療預(yù)后效果佳[28]。使用甲巰咪唑控制甲亢可延緩充血性心衰進程[29]，種種研究都顯示促使甲狀腺功能恢復(fù)正?？蓽p少心血管疾病的發(fā)生。

RA明顯增高心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，可誘發(fā)多種心血管疾病包括心衰和缺血性心臟病等[30]，其中心衰為RA死亡的第一位心血管病因，RA患者心衰的發(fā)生率大約是普通人群的2倍[31]。目前共識認為RA患者的炎癥活動可能與心衰關(guān)系密切，且多為舒張性心衰[30]。在治療上，最新研究[32]顯示使用甲氨蝶呤可減少心血管風(fēng)險事件。對傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥反應(yīng)不佳的RA患者發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險高于那些可由傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥控制病情的對照者[33]。以上證據(jù)都提示，控制關(guān)節(jié)炎病情的活動可降低心血管疾病風(fēng)險。

有研究[34]顯示合并甲減和RA的患者罹患心血管疾病的風(fēng)險高于單病種風(fēng)險，尤其是女性患者，是對照者的近4倍，而單純RA和甲減患者的OR分別為1.48(95%CI1.10～2.00)和1.19(95%CI0.99～1.43)。綜上，RA合并甲狀腺功能異常會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率更高，及時治療兩種疾病可降低心血管疾病的風(fēng)險。

4 臨床指導(dǎo)意義

上述多項研究數(shù)據(jù)已證明，RA患者甲狀腺疾病發(fā)生率高于正常人群，且以甲減最為常見。多項最新研究均提示合并甲減的RA患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加，尤其是女性患者。而RA患者的原始癥狀可能會掩蓋某些甲減的癥狀，使疾病不易早期被發(fā)現(xiàn)、早期被診斷與及時治療，因此本綜述旨在提高臨床醫(yī)生對RA患者進行甲狀腺功能檢測的重視。對RA并發(fā)甲減患者，積極抗風(fēng)濕治療并糾正甲減可降低心血管疾病的風(fēng)險。在患有AITD的患者中也應(yīng)當監(jiān)測類風(fēng)濕因子、紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白等風(fēng)濕免疫指標，以及早發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕疾病并及時治療，避免增加心血管疾病的風(fēng)險。