表面抗原定量在慢性乙型肝炎抗病毒治療中的研究現(xiàn)狀

石璐瑤，郭文敏，李紅

乙型肝炎病毒（HBV）感染是引起肝臟疾病的主要原因之一，影響到全世界2.57 億人～2.84 億人［1］。在未接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎（CHB）病人中，近40%的人會進展為乙肝肝硬化或乙肝相關性肝細胞癌，并有很高的肝功能失代償風險［2］。近年來，隨著我國乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陰性CHB 病人的發(fā)病率迅速上升［3］。對HBeAg 陽性的CHB 病人來說，通過自發(fā)或治療誘導的HBV DNA低于檢測下限來實現(xiàn)HBeAg 血清學轉換是一個好的結果轉變，因為與未發(fā)生HBeAg 血清學轉換的病人相比，HBeAg 血清學轉換者有更高可能獲得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丟失和HBsAg 血清轉換、較低的HBeAg的逆轉率、更緩慢的肝病進展［4］。

抗病毒治療在CHB 的治療中起到了重要的作用?？共《局委熋黠@減少了與CHB 相關的并發(fā)癥，抑制HBV 復制，減輕甚至逆轉肝臟炎癥壞死及肝纖維化增生程度，使HBsAg 和HBeAg 血清學轉換率得到了很大的提高。目前，抗病毒治療主要分為干擾素和核苷酸類似物（nucleostide analogues，NAs），世界范圍內的指南推薦聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）、恩替卡韋和替諾福韋作為治療CHB 的一線藥物［5］，富馬酸丙酚替諾福韋的抗病毒治療也引起重視。相關研究表明，經過抗病毒治療后導致的HBV DNA的抑制或清除以及HBsAg 的低水平是延緩疾病進展的重要因素［6］。一些研究表明，HBsAg 水平是CHB 進展的獨立預測因子，低水平HBsAg（小于100 IU/mL）則降低了疾病惡化的風險［7］。HBsAg 定量水平對預測抗病毒治療的療效及遠期預后有重要意義。

HBsAg 由于其簡單操作易獲得，一直被用于乙肝病毒感染的診斷。定量檢測血清HBsAg 可以對CHB 感染進行獨特的評估。慢性HBV 感染不同階段血清中的HBsAg 水平是變化的［8］。在一項包括404 例CHB 病人的研究中，HBeAg 陽性血清谷丙轉氨酶（GPT）正常的CHB 病人、HBeAg 陽性GPT 異常的CHB 病人、HBeAg 陰性GPT 正常的CHB 病人和HBeAg 陰性GPT 異常的CHB 病人四組中HBsAg 的中位數(shù)分別為7.49、6.72、6.14 和5.60 log IU/mL，差異有統(tǒng)計學意義［9］。HBeAg 陽性的CHB 病人血清HBsAg 水平高于HBeAg 陰性的CHB 病人。在HBeAg 陽性病人中，F(xiàn)IB-4≤1 病人的HBsAg 水平明顯高于FIB-4＞1 的病人［10］。在未進展到肝硬化的HBeAg 陰性病人中，較高的HBsAg 水平意味著發(fā)生活動性疾病或并發(fā)癥的風險更高。同時也有研究表明，HBsAg≥1 000 IU/mL 與HBsAg＜1 000 IU/mL 的病人相比，肝癌的發(fā)生率增加，多因素分析肝癌發(fā)生的風險比為13.7［11］。近年來，關于HBsAg 定量在CHB 病人抗病毒治療中的指導意義有了很多進展，現(xiàn)綜述如下。

1 HBsAg 定量對于抗病毒治療中HBeAg 血清學轉換的預測作用

對HBeAg陽性的CHB病人來說，通過自發(fā)或治療誘導的低于檢測的HBV DNA 來實現(xiàn)HBeAg 血清學轉換是一個令人滿意的終點［2-3］。研究表明，通過干擾素和NAs 治療1 年后，HBeAg 血清學轉換率分別為30%～40%和10%～20%［4］。目前已發(fā)現(xiàn)幾種與HBeAg 血清學轉換相關的生物標志物，包括HBV DNA、GPT 和HBsAg 定量水平［4］。同時，Lee 等［12］的研究在恩替卡韋治療過程中，HBsAg 基線水平是HBeAg陽性CHB病人HBeAg血清轉換的預測指標。

在一項接受恩替卡韋抗病毒治療1 年以上的CHB 病人中，發(fā)生HBeAg 血清學轉換的病人HBsAg定量水平顯著降低，年齡較小，但HBcAb 和GPT 水平顯著升高。多因素分析顯示，HBsAg 定量水平、年齡和HBeAg血清學轉換獨立相關［4］。在干擾素治療的第12 周，以0.47 log IU/mL 作為HBsAg 定量下降的標準，HBeAg 血清學轉換的陽性預測值為83.3%，陰性預測值為85.2%。在第24 周時，以1.29 log IU/mL 作為HBsAg 下降的標準時，HBeAg 血清轉換的陽性預測率為85.7%，陰性預測率為88.5%，早期的HBsAg 定量下降對HBeAg 轉陰有較高的預測價值［13］。Piratvisuth 等［14］的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療12 周和24 周時，HBsAg 定量＜1 500 IU/mL的病人，治療結束后6 個月的HBeAg 轉換率分別為56.7%和54.4%，明顯高于HBsAg 定量在1 500～2 000 IU/mL及＞2 000 IU/mL者。HBsAg定量水平的早期下降及下降程度對于抗病毒治療過程中預測HBeAg血清學轉換具有十分重要的意義。

2 HBsAg 定量對PEG-IFN-α 抗病毒治療的預測作用

聚乙二醇化干擾素對慢性HBV 感染的治療作用主要通過建立持續(xù)免疫反應控制機體獲得穩(wěn)定緩解［5］，PEG-IFN-α 治療有骨髓移植、流感樣綜合征、自身免疫病等副作用。因此，預測病人對于PEG-IFN-α的反應能力可以來優(yōu)化抗病毒治療。

病人的年齡、乙肝病毒基因型、治療過程中HBsAg 和HBV DNA 的動態(tài)變化可以用來預測干擾素抗病毒治療的療效［15］。PEG-IFN-α 治療期間HBsAg水平下降的程度可以預測抗病毒治療誘導免疫應答的療效［8，16］。研究表明，HBsAg 基線水平＜800 IU/mL 的病人在治療48 周出現(xiàn)HBsAg＜100 IU/mL 的概率為92.1%；當HBsAg 在第24周較基線下降5倍時，CHB 病人在治療的第48 周出現(xiàn)HBsAg＜100 IU/mL的概率為83.3%［17］，在治療過程中檢測HBsAg 水平對預測48 周HBsAg 血清學轉換至關重要?？梢愿鶕?jù)基線HBsAg水平估計后續(xù)的抗病毒治療效果。

與NAs 治療相比，接受聚乙二醇干擾素治療的病人，尤其是治療應答者，HBsAg 水平下降幅度更大。對于HBeAg 陰轉同時HBV DNA 低于10 000 拷貝/毫升的應答者，52 周時HBsAg 下降幅度明顯更高于非應答者（3.3 比0.7 log IU/mL）［18］。在Chen等［13］的研究中，第12周以0.41 log IU/mL作為HBsAg下降的標準，HBsAg 血清學轉換陽性預測值為58.3%，陰性預測值為94.6%。在第24 周，以1.94 log IU/mL 作為HBsAg 下降的標準時，HBsAg 血清學轉換的陽性預測率為80.0%，陰性預測率為97.5%，同樣說明了早期的HBsAg 下降對HBsAg 清除有較高的預測價值［13］。經過PEG-IFN-α 治療后病人血清HBsAg、HBV DNA 定量均呈下降趨勢，血清HBsAg 與HBV DNA 滴度變化水平存在正相關（P＜0.05）。說明HBsAg 定量與HBV DNA 病毒載量變化存在正相關性，故在干擾素抗病毒治療時可用于預測抗病毒療效［19］。早期HBsAg 對于預測干擾素的療效有一定的預測作用，考慮到干擾素的副作用，早期篩選出適用干擾素的病人對于抗病毒治療方案的選擇有重要的意義。對于在PEG-IFN-α早期未能有效降低HBsAg 水平的病人，應該及時終止干擾素治療，選擇更合適的抗病毒方案。

3 HBsAg 定量對核苷（酸）類似物抗病毒治療的預測作用

NAs可分為拉米夫定、富馬酸丙酚替諾福韋酯、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋等，在NAs 持續(xù)抑制HBV 復制的情況下，CHB 病人的HBsAg 水平將緩慢下降。HBsAg 的基線和治療過程中的下降程度可以預測接受NAs 治療的CHB 病人后續(xù)的HBsAg的血清學轉換情況［16］。在一項對322例接受拉米夫定治療的中國病人進行了為期≥10 年的隨訪研究中，其中7 例病人獲得了HBsAg 血清學轉換，基線HBsAg＜1 000 IU/mL 和治療后HBsAg 下降＞0.166 log IU·mL-1·年-1對后續(xù)HBsAg 血清學轉換的預測率分別為98.1%和97.8%［20］。

隨著NAs 治療時間的延長，血清HBsAg 的下降將進一步減緩［21］，下降速度主要取決于HBsAg 的基線水平。將CHB 病人根據(jù)HBsAg 定量分為兩組，HBsAg＞3 log IU/mL 組比＜3 log IU/mL 組HBsAg 下降速度更快（0.155 比0.039 log IU·mL-1·年-1）［21］。雖然不同藥物均有使HBsAg 下降的作用，但下降的速度不同。Boglione 等［22］的研究中包含了134 例HBeAg陰性病人，治療過程中觀察了HBsAg 的動態(tài)變化，在經過兩年的治療后，接受替諾福韋的病人血清HBsAg 的下降速度明顯快于接受其他藥物的病人；在接受替諾福韋治療的病人中，HBsAg 清除所需時間最短，約為17.2 年，而給予LDT 治療的病人，HBsAg 清除所需時間預計最長，需時63.8 年。國內學者對67 例接受ADV 或恩替卡韋單藥治療6 年的CHB 病人進行了研究，經過數(shù)年治療后，血清HBsAg 滴度明顯低于基線滴度。HBsAg 清除所需的治療時間恩替卡韋為25 年，ADV 為30 年［23］。雖然接受核苷類似物治療的病人血清HBsAg 水平下降緩慢，但與基線相比，無論使用哪種核苷類似物抗病毒治療，HBsAg 水平均顯著低于基線水平［20］。在使用恩替卡韋治療期間，HBeAg 陽性的CHB 病人，雖然HBsAg 水平下降緩慢，但第一年HBsAg 迅速下降［24］。

血清HBsAg 水平與其他病毒學指標有很強的相關性［10，25］，尤其是在HBeAg 陽性的病人中。在HBeAg 陽性的病人中，HBsAg 與血清HBV DNA（r=0.69，P＜0.001）和肝內共價閉合環(huán)狀DNA（covalent closure of cyclic DNA，ccc DNA）呈良好的線性相關（r=0.71，P=0.001）［26］。HBV DNA、GPT 和HBsAg 水平是HBeAg 陽性CHB 病人HBsAg 下降的獨立影響因素［27］。與HBeAg 陰性病人相比，陽性病人的HBsAg 水平下降得更快。然而有研究表明，在HBeAg血清陽性的CHB病人中，幾種核苷類似物之間，HBsAg 下降的程度和基線HBsAg 水平之間差異無統(tǒng)計學意義［27］。

在HBeAg 陰性CHB 病人中，NAs 對HBsAg 的影響有限［28］。當HBeAg 陰性時，HBsAg 與血清HBV DNA 相關性極弱（r=0.28，P=0.01），與肝內ccc DNA無相關性［26］。HBeAg 陰性病人血清HBsAg 的產生與乙肝病毒復制之間存在分離，當HBeAg 陰性時，認為HBsAg 主要是從整合到宿主染色體中的HBV基因組片段的轉錄合成的，而不是cccDNA［29］。但也可用HBsAg 水平預測抗病毒治療的療效，在HBeAg陰性的病人中，HBsAg基線水平和HBV DNA水平是影響HBeAg 陰性病人HBsAg 下降的獨立因素，基線HBV DNA水平與HBsAg降低呈正相關［27］。

4 HBsAg 定量對于抗病毒治療停藥及停藥后復發(fā)的預測作用

抗病毒治療能有效地抑制HBV DNA 的復制，恢復肝功能，降低終末期肝病的風險，然而并不是所有的CHB 病人都需要長期給予抗病毒治療，對于HBsAg 水平足夠低非肝硬化病人，停止長期的NAs治療，可能會使宿主產生更強的免疫應答，從而達到病毒學控制的目的［30］。歐洲肝臟研究學會、我國CHB 防治指南等均對CHB 抗病毒治療停藥指征有一定的描述［5］。HBsAg 定量檢測對指導停止抗病毒治療有很大的預測意義。研究表明，接受NAs 治療后停藥的病人較長期給予NAs 治療的病人有更高的HBsAg 血清學轉換率（年發(fā)生率分別為1.78%、0.15%）［30］。治療結束時低水平的HBsAg（HBsAg＜1 000 IU/mL）和治療中HBsAg 的持續(xù)下降＞1 log IU/mL 是影響后期HBsAg 血清學轉換的重要因素［30］。在另一項有36 例CHB 病人的研究中，32 例平均服用NAs 42 個月的病人，停藥時HBsAg 水平＜1 500 IU/mL，在NAs停藥12個月后達到持續(xù)應答，也證明在NAs 停止點的HBsAg 水平是一個很好的預測指標，同時表明血清HBsAg＜50 IU/mL 是安全停止NAs治療的一個較高的預測指標。

與HBV DNA 相比，使用拉米夫定治療的CHB病人治療12 個月后血清HBsAg 水平更有可能反映持續(xù)病毒學反應［31］。但即使是CHB 病人獲得了持續(xù)病毒學應答，ccc DNA 仍存在于感染肝細胞的細胞核中，也常常在停止NAs 治療后復發(fā)［29］。即使在≥2年后仍未檢測到HBV DNA 的HBeAg陰性的CHB病人中，病毒學復發(fā)率仍極高（在48 周時為91.4%）［32］。研究表明，停止NAs 時的HBsAg 水平與停止后的復發(fā)顯著相關，HBsAg≥1 000 IU/mL 和HBV DNA≥200 IU/mL 可用于鑒別具有復發(fā)高風險的病人［33］。HBsAg 作為監(jiān)測乙肝活動性和明確乙肝階段的功能得到了驗證，并被認為是免疫逃避和疾病進展的重要血清標志物［34］。給予NAs治療結束時血清HBsAg 水平低于100 IU/mL 與高于100 IU/mL 者相比，12個月病毒學復發(fā)率分別為9.1%～19.6%和31.4%～86.8%，臨床復發(fā)率分別為15.4%～29.4%和48.1%～63.6%［31］。HBsAg 水平和HBsAg 下降程度 與停止NAs 治療后復發(fā)率、HBsAg 清除率相關。雖然HBsAg 水平較低的病人仍有復發(fā)的風險，但與HBsAg水平較高的病人相比，復發(fā)風險明顯降低。因此，血清HBsAg 滴度可能被用于對病人進行危險分層。同時還觀察到在NAs 停止后HBsAg 升高，表明有更高的病毒學和臨床復發(fā)風險［32］。

HBsAg 定量因為操作簡單易獲得，目前已廣泛應用于臨床。由于血清HBsAg 水平與HBV DNA 和ccc DNA 等其他病毒學指標有很強的相關性，HBsAg 定量水平的早期下降及下降程度對于預測CHB病人的HBeAg 血清學轉換和HBsAg 血清學轉換具有十分重要的意義。在抗病毒治療中，可用于指導臨床抗病毒方案的選擇和調整。HBsAg 定量對干擾素和HBeAg 陽性的抗病毒治療有明顯的預測和指導意義。但是HBeAg 陰性時，NAs 對HBsAg 的影響有限。對于抗病毒治療的停藥指征和停藥后復發(fā)的情況，HBsAg 也有一定的指導作用。HBsAg 定量可以為臨床工作提供一定的指導作用。