A型肉毒毒素注射治療急性共同性內(nèi)斜視20例的早期療效觀察

萬茜茜，劉賀婷，王家鳳，鄭雨薇，許育新

急性共同性內(nèi)斜視（acute concomitant esotropia，ACE）是一種突然出現(xiàn)的共同性內(nèi)斜視，大多伴有復視。其特點為眼球運動正常，各方向斜視角度一致，無眼外肌麻痹，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明顯器質(zhì)性病變［1］。據(jù)統(tǒng)計，ACE 的發(fā)病率占兒童斜視的0.3%［2］，隨著電子產(chǎn)品的應用和網(wǎng)絡(luò)的發(fā)達，發(fā)病率有逐年升高的趨勢。傳統(tǒng)的治療方法包括佩戴三棱鏡和手術(shù)治療［3］。大多數(shù)斜視手術(shù)需要等待一段時間，斜視度數(shù)穩(wěn)定后才能手術(shù)，而且容易導致結(jié)膜和肌肉的瘢痕。

A 型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）是梭狀芽孢桿菌分泌的一種神經(jīng)毒素，能阻斷神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，減弱肌肉收縮，1980 年Scott［4］首次將BTXA應用于斜視治療，取得了良好的效果?，F(xiàn)在，越來越多的臨床醫(yī)師將BTXA 作為ACE的一線治療方案［5-6］。

關(guān)于BTXA 注射的方法及劑量眾說紛紜，有學者建議肌電圖引導下行內(nèi)直肌BTXA 注射［7］，也有學者建議做結(jié)膜小切口直視下注射［8］。本研究的目的是探討肉毒毒素注射的方法和劑量，并將其與手術(shù)治療相比，比較其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2020 年1 月至2021 年2 月就診于安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院眼科并且資料完整的ACE病人35例。根據(jù)治療方案不同，分為注射組20 例和手術(shù)組15 例。其中注射組又分為結(jié)膜微切口組（注射組a），和無結(jié)膜切口組（注射組b），每組各10例。所有病人治療前均簽署知情同意書，并配合記錄病史，包括一般健康狀況、出生史、家族史和既往眼部病史，檢查項目包括視力、屈光度、斜視度、眼球運動、眼底檢查、頭顱CT 或磁共振成像（MRI）等檢查。

圖1 急性共同性內(nèi)斜視注射前（A）和注射A型肉毒毒素5 d后（B）第一眼位

納入標準：（1）發(fā)病年齡＞5 歲；（2）符合ACE 的診斷標準；（3）眼球運動正常；（4）最佳矯正視力≥0.8；（5）屈光度＜+2.5 D，戴鏡前后斜視度無變化；（6）既往無眼部疾病史、眼部手術(shù)史；（7）無神經(jīng)系統(tǒng)及全身疾病史。排除標準：（1）患有眼疾病史；（2）神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚣毙月楸孕孕币暤?。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法注射組：（1）BTXA注射設(shè)計。肉毒毒素注射組分為注射組a 和注射組b，注射組a 為結(jié)膜微切口注射，注射組b為無結(jié)膜切口注射?！?0歲病人在全麻下進行治療，＞10 歲病人表面麻醉下治療。（2）肉毒毒素藥物簡介。注射使用的BTXA（蘭州生物制品研究所，批號S10970037，100 單位凍干瓶）溶解于2 mL 或4 mL 生理鹽水中。斜視角度≤20 PD，單眼注射2.5 U；斜視角度為＞20～40 PD，單眼注射4.0 U；斜視角度為40～60 PD，雙眼分別注射3.0 U；斜視角度＞60～80 PD，雙眼分別注射4.0 U；斜視角度＞80 PD，雙眼分別注射5.0 U。每條肌肉注射量不超過0.1 mL。（3）具體方法。結(jié)膜微切口注射（注射組a）方法是鼻下方結(jié)膜半月襞處做約2 mm 的微切口，斜視鉤勾取內(nèi)直肌，使用27G 針頭，針的斜面平行鞏膜進入內(nèi)直肌肌腹，沿著肌腹?jié)撔屑s10 mm。無結(jié)膜切口直接注射（注射組b）方法是囑病人往外側(cè)注視，使用有齒鑷在結(jié)膜表面夾取內(nèi)直肌，27G針頭直接穿破結(jié)膜進入內(nèi)直肌肌腹，針的斜面平行于鞏膜。注射時可上下移動針尖，確保針尖在肌肉內(nèi)，防止穿破鞏膜。注入相應劑量的肉毒毒素，結(jié)膜切口自閉。

手術(shù)組：根據(jù)病人內(nèi)斜度數(shù)大小設(shè)計手術(shù)方案，手術(shù)方式包括單眼內(nèi)直肌后徙術(shù)、雙眼內(nèi)直肌后徙術(shù)、單眼內(nèi)直肌后徙聯(lián)合外直肌縮短，所有手術(shù)操作均由兩名技術(shù)熟練的醫(yī)生完成。

1.3 評價指標有效性指標：治療后3 個月治愈：復視消失，殘留斜視度≤10 PD，好轉(zhuǎn)：復視明顯好轉(zhuǎn)，殘留斜視度＞10～20 PD；無效：復視無改善，斜視度較前無變化。安全性指標（并發(fā)癥）：出現(xiàn)上瞼下垂、過矯、垂直斜視、感染和視力下降等。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計。計量資料均為偏態(tài)數(shù)據(jù)，以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)秩檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，普通資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，等級資料采用秩檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組年齡、性別、左/右眼等效球鏡度（SE）均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），病程、33 cm斜視度、6 m 斜視度等3 個指標差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。差異有統(tǒng)計學意義的3個指標是基于適應證的考量，由醫(yī)師選擇決定各病人的治療處理方案所致，并不違背一般的臨床實踐和規(guī)范。

2.2 有效性治療后3 個月，注射組15 例（75.0%）治愈（典型病例注射前后第一眼位見圖1），3 例（15.0%）好轉(zhuǎn)，2 例（10.0%）無效；手術(shù)組13 例（86.7%）治愈，2 例（13.3%）好轉(zhuǎn)。兩組治愈率比較差異無統(tǒng)計學意義（Uc=0.91，P=0.363）。

注射組a 和注射組b 治愈率分別為70%（7 例）和80%（8 例），好轉(zhuǎn)人數(shù)比例分別為20%（2 例）和10%（1 例），各組均有1 例治療無效（10%）。其組間治愈率亦差異無統(tǒng)計學意義（Uc=0.40，P=0.690）。

2.3 安全性注射組a（結(jié)膜微切口）治療后發(fā)生上瞼下垂合并外斜視1例，1個月內(nèi)自行好轉(zhuǎn)。注射組b（無結(jié)膜切口）治療后發(fā)生輕度上瞼下垂1例，僅病人自述睜眼困難，但瞼裂大小正常，1 個月內(nèi)恢復；還有1 例病人治療后3 個月內(nèi)復視明顯改善，3 個月后出現(xiàn)斜視度+10 PD，視遠時有重影，予以肉毒毒素再次注射，目前復查狀態(tài)穩(wěn)定?？傊⑸浣M發(fā)生3 例并發(fā)癥，手術(shù)組術(shù)未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥資料經(jīng)Fisher 確切概率法檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.244）。

表1 兩組急性共同性內(nèi)斜視病人一般資料比較

3 討論

ACE 多發(fā)生于大齡兒童和成年人，表現(xiàn)為無明顯誘因下突然出現(xiàn)的內(nèi)斜和同側(cè)復視，眼球運動正常，各個方位斜視角相等。大多數(shù)病人患病前有正常立體視，眼位恢復后可恢復正常立體視功能。根據(jù)Burian、Miller［1］的報道，將ACE 分為3 型，Ⅰ型是Swan 型，其原因可能是由于單眼遮蓋或視力喪失，雙眼融合被打破而出現(xiàn)的；Ⅱ型是Franceschetti 型：病人多伴有輕度遠視，內(nèi)斜角度大，常由于身體或精神刺激有關(guān)；Ⅲ型是由Bielschowsky 提出，其發(fā)病原因可能是過度近距離用眼，伴有中高度近視且未完全矯正，大多病人視遠斜視度＞視近斜視度。其中臨床上以Ⅲ型ACE 最多見，且隨著電子產(chǎn)品的普及和移動網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展，Ⅲ型ACE 有逐年增長的趨勢［9］。

ACE 病人發(fā)病前視力發(fā)育正常，大多有一定的雙眼視功能，但是如果長時間眼位偏斜可能導致異常視網(wǎng)膜對應。ACE 的治療目標是恢復病人正常的視功能及外觀，傳統(tǒng)的治療方案就是斜視矯正術(shù)。斜視手術(shù)通過減弱內(nèi)直肌肌張力，加強外直肌力量，改善眼位，從而恢復正常視功能。但是對于急性發(fā)作的斜視不能急于手術(shù)，要等待6 個月以上度數(shù)穩(wěn)定后方可手術(shù)。這半年內(nèi)病人需忍受復視和外觀帶來的影響，低齡兒童也可能會影響立體視的恢復。有學者提出可以先驗配三棱鏡，三棱鏡適應后手術(shù)治療，對視功能恢復有益［10］，但是需要額外增加一定的時間和經(jīng)濟負擔。

BTXA 作用于膽堿能神經(jīng)末梢，抑制乙酰膽堿的釋放，使受累肌肉發(fā)生去神經(jīng)樣改變，以減輕肌肉的痙攣，使眼球恢復到正常的位置。BTXA 注射后一般3～5 d 起效，1 周左右斜視度穩(wěn)定。1980 年Scott 首次報道了肉毒桿菌毒素可以治療成人斜視［4］。此后有學者對BTXA 治療斜視進行了不斷的嘗試。Spencer 等［11］對間歇性外斜視病人雙側(cè)外直肌注射BTXA 2.5 U，獲得了良好的效果。對于大角度的斜視，可以行眼外肌后徙術(shù)聯(lián)合BTXA 注射增加常規(guī)水平直肌手術(shù)矯正效果［12］。此外，對于麻痹性斜視，注射BTXA 也可以促進麻痹肌的恢復，縮短病程［13］。20 世紀末，Dawson 等［7］將BTXA 應用于ACE 病人，86%的病人在注射后獲得明顯的改善，免于手術(shù)治療。由于ACE 發(fā)病原因較特殊，常規(guī)三棱鏡加交替遮蓋實驗可能沒有完全暴露斜視度，手術(shù)容易欠矯［14］。越來越多的學者將BTXA 作為ACE的一線治療方案［6，15-16］。

目前臨床上對于BTXA 注射劑量尚未統(tǒng)一，杜靜等［15］報道采用的劑量為斜視度＜10 PD 使用1.5～5.0 U，10～30 PD 用5.0～7.5 U，＞30 PD 使用10.0 U。Tejedor、Rodríguez［5］根據(jù)偏斜角度做了更詳細地劃分，＜20 PD 使用2.5 U，20～30 PD 使用5.0 U，＞30～50 PD 使用7.5 U，＞50 PD 使用10.0 U。也有學者提出，無論偏斜角度大小，直接注射5U BTXA，同樣能取得良好效果［17］。我們治療組結(jié)合自身臨床經(jīng)驗，使用以上劑量對病人進行注射，效果良好且并發(fā)癥相對較少。對于注射BTXA 的方法也各有千秋，Dawson 等［7］認為在肌電圖監(jiān)測下行注射治療效果較好。也有學者認為無結(jié)膜切口直接注射可取得相似的效果，由于肌電圖監(jiān)測下注射風險較大費用較高，建議可不用肌電圖輔助［18-19］。還有醫(yī)師在臨床工作中總結(jié)得出建議做結(jié)膜微切口直視內(nèi)直肌的情況下注射，風險更小，更適合初學者［8］。另外，有報道證實BTXA 無眼內(nèi)毒性，若初學者不慎將BTXA 注入眼內(nèi)，只要及時發(fā)現(xiàn)及時處理，不會造成嚴重的后果［20-21］。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACE 病人大多是屬于Ⅲ型，有過度近距離用眼史，視遠斜視度＞視近斜視度，與之前學者研究［9］一致。此外，本研究結(jié)果顯示，ACE 病人注射BTXA 治療治愈率為75%，與手術(shù)治療治愈率差異無統(tǒng)計學意義，BTXA注射組中2例治療無效病人發(fā)病時間均較長，長達3 年以上。本研究同時將兩種注射BTXA 方法進行了比較，治療的有效性差異無統(tǒng)計學意義，危險性由于例數(shù)較少未做比較，操作者可根據(jù)自身經(jīng)驗選擇治療方法。本研究并未發(fā)現(xiàn)BTXA 注射有嚴重并發(fā)癥，僅2 例出現(xiàn)了上瞼下垂，1 例出現(xiàn)輕度外斜，并于1 個月之內(nèi)自行恢復。對于注射后復發(fā)的病人可以重復注射，未增加手術(shù)瘢痕及操作難度，BTXA 注射的可重復性及安全性相對較高。

本研究仍存在一些不足，如病例數(shù)較少，治療后觀察時間較短等，在日后工作中仍需擴大樣本量進行更深入的研究。

根據(jù)本次研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)BTXA 注射安全性、方便性、經(jīng)濟性以及可重復性較高，可作為ACE 早期的首選治療。對于發(fā)病時間較長、斜視角度較大病人，注射效果不良的情況下可行手術(shù)。在注射方法的選擇上，術(shù)者可根據(jù)自身的經(jīng)驗選擇結(jié)膜微切口或無結(jié)膜切口注射。

（本文圖1見封三）