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    國產(chǎn)新冠疫苗使用效果評價、面臨的挑戰(zhàn)與對策建議

    2022-11-28 01:04:55石梓薇
    醫(yī)學(xué)新知 2022年1期
    關(guān)鍵詞:毒株效力變異

    石梓薇,黃 嬌,魏 晟

    1. 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院(武漢 430030)

    2. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心(武漢 430071)

    新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā),引發(fā)了全球公共衛(wèi)生危機,疫苗接種被認(rèn)為是疫情防控的有力措施。早在疫情暴發(fā)初期,我國就已從國家層面部署了多條疫苗研發(fā)路線應(yīng)對新冠疫情。陳薇院士團隊率先開展了新冠疫苗的臨床試驗,隨后各國也陸續(xù)開展了新冠疫苗的研發(fā)。截至目前,我國采用5種技術(shù)路線研發(fā)的新冠疫苗包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗。2021年7月,博鰲亞洲論壇發(fā)布的《全球新冠疫苗應(yīng)用圖景報告》顯示,我國有7個疫苗獲批投入使用,22個疫苗進入臨床試驗階段[1]。中國處于新冠疫苗研發(fā)的第一梯隊,為世界各國抗擊新冠疫情做出了巨大貢獻。隨著新冠病毒在全球范圍內(nèi)的大流行,目前已經(jīng)出現(xiàn)了多種變異毒株[2],對已經(jīng)投入使用疫苗的有效性提出了挑戰(zhàn)。本文針對國產(chǎn)新冠疫苗的使用效果進行綜述,并對目前國產(chǎn)疫苗面臨的挑戰(zhàn)提出對策與建議。

    1 國產(chǎn)新冠疫苗使用效果評價

    1.1 保護效力

    國產(chǎn)新冠疫苗在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用,得到了眾多國家的認(rèn)可,在前期臨床試驗與真實世界研究的結(jié)果中均表現(xiàn)出較好的保護效力。智利衛(wèi)生部2021年4月報告了中國科興新冠疫苗在智利的真實世界保護效力數(shù)據(jù),大規(guī)模隊列研究結(jié)果顯示科興疫苗整體有效率為65.9%,預(yù)防感染所致死亡的有效率為86.3%[3]。國產(chǎn)科興疫苗在60歲以上老年人、18~59歲成年人以及3~17歲兒童和青少年中,試驗結(jié)果也顯示各劑量組中和抗體陽轉(zhuǎn)率達到79%~100%,保護效果良好[4-6]。2021年5月,中國新冠疫苗III期臨床試驗結(jié)果首次發(fā)表,中國生物兩款新冠病毒滅活疫苗兩針接種后14天,能產(chǎn)生高滴度抗體,全人群中和抗體陽轉(zhuǎn)率達99%以上[7]。腺病毒載體疫苗Ad5-nCoV和重組蛋白疫苗ZF2001在18~59歲的成年人中同樣具有良好的免疫原性[8-9]。

    1.2 不良反應(yīng)

    綜合現(xiàn)有證據(jù),國產(chǎn)疫苗安全性良好。國藥集團發(fā)布的新冠病毒滅活疫苗III期臨床試驗數(shù)據(jù)表明中國生物兩款疫苗安全性較好,大多數(shù)不良事件為輕度,具有一過性和自限性[7]。60歲及以上老年人、18~59歲成年人以及3~17歲兒童和青少年接種科興新冠疫苗后大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度,其中最常見的是注射部位疼痛[4-5,10]。我國研究人員在河南省商丘市開展的隨機雙盲試驗,對國藥集團疫苗BBIBP-CorV在3~17歲人群中的安全性進行評估,結(jié)果顯示該疫苗在所有測試劑量水平下都是安全的[11]。另有一項在武漢大學(xué)中南醫(yī)院開展的臨床試驗評估了腺病毒載體疫苗的安全性,結(jié)果顯示18歲及以上成年人第一劑次和第二劑次疫苗接種7天后報告的最常見不良事件為發(fā)熱(48%)、疲勞(31%)、頭痛(35%),首次接種疫苗后56天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[8]。重組蛋白疫苗ZF2001的臨床試驗結(jié)果也顯示國產(chǎn)疫苗整體安全性良好[9]。

    2 國產(chǎn)新冠疫苗面臨的挑戰(zhàn)

    2.1 保護效力持久性有限

    自然免疫或疫苗接種后,新冠病毒抗體會在體內(nèi)存續(xù),但新冠疫苗接種后人體產(chǎn)生的免疫力持續(xù)時間不能確定[12]。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在2020年發(fā)表了一項有關(guān)抗體水平的小規(guī)模研究,加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院研究團隊對34名新冠輕癥患者進行了精確的IgG抗體監(jiān)測,結(jié)果顯示病毒抗體水平會在73天減半,并且由于疫苗血清敏感性降低,疫苗的效力大大減弱[13-14]。一項武漢地區(qū)的大規(guī)模調(diào)查研究了新冠病毒抗體的持久性,結(jié)果同樣顯示IgG抗體滴度隨著時間的推移而下降[15]。通過對接種人群抗體水平的持續(xù)性監(jiān)測也顯示接種疫苗后抗體水平下降較快并處于一個較低的水平。雖然已有證據(jù)表明,接種過國產(chǎn)疫苗的人群發(fā)生突破性感染后,其住院率、重癥率、死亡率相對于未接種人群有較大改善,但在預(yù)防感染方面效力仍然有限,這幾乎是國內(nèi)外現(xiàn)有新冠疫苗面臨的普遍問題[16-18]。

    2.2 變異毒株存在一定的免疫逃逸現(xiàn)象

    新冠病毒在全球范圍內(nèi)已出現(xiàn)了Delta等多種變異毒株,因存在免疫逃逸現(xiàn)象,現(xiàn)有疫苗抵抗變異毒株的效力大大降低。中國食品藥品檢定研究院研究人員在小鼠實驗中觀察到了SARS-CoV-2變種的中和抗性降低,表明疫苗的效力將大幅減弱[19]。此外,許多研究均揭示了SARS-CoV-2變異從疫苗血清中逃逸的機制[20-21]。在對B.1.617.1(Kappa)和B.1.617.2(Delta)病毒的抗體結(jié)合效應(yīng)的研究中,英國牛津大學(xué)團隊同樣發(fā)現(xiàn)了這兩種病毒的中和作用降低,且認(rèn)為盡管現(xiàn)有疫苗可能會導(dǎo)致一些突破性感染,但是仍可對B.1.617新冠變異譜系提供保護[22]。總的來看,由于新冠病毒變異株的不斷出現(xiàn),疫苗抵抗變異毒株的效力減弱,計劃通過全民接種實現(xiàn)群體免疫的設(shè)想或通過對人群大規(guī)模的接種實現(xiàn)對未接種人群的保護,現(xiàn)有疫苗作用存在局限。

    3 對策與建議

    3.1 實施疫苗加強針

    以色列、美國、巴西等國家自2021年7月開始陸續(xù)推出新冠疫苗第三針的接種計劃?;谖覈呙缌己玫陌踩院陀行?,為了保證接種疫苗免疫力的持久性,首先對重點人群開展第三針加強針的接種十分必要。多數(shù)研究均證實了同源疫苗的加強免疫將提高中和活性,這也表明了加強針對抗SARS-CoV-2變種的必要性[23]。2021年10月,智利衛(wèi)生部發(fā)布了全球首個加強免疫的研究結(jié)果,該研究對14萬完成基礎(chǔ)免疫并接種科興克爾來福加強針的人群進行監(jiān)測,結(jié)果顯示加強免疫將有癥狀感染者的保護效果從56%提升至80%,對住院病例的保護效果從84%提升至88%。雖然接種疫苗后血清中特異性抗體隨著時間減少,但體內(nèi)的免疫細(xì)胞仍可以維持長期的免疫力[24]。變異株疫苗從研發(fā)到投入使用周期較長,因此利用同源疫苗加強免疫,仍然為防止疫情再度暴發(fā)的可行性方案,建議在國內(nèi)開展全人群的應(yīng)接盡接策略,最大程度實現(xiàn)人群的保護。

    3.2 研發(fā)多價疫苗或新型疫苗

    加強針方案是否可以持續(xù)維持較高的抗體水平尚不確定,但是隨著病毒的繼續(xù)流行,今后可能持續(xù)出現(xiàn)變異株,因此改良現(xiàn)有疫苗,并適時推出適應(yīng)多種變異株的多價疫苗是可行的策略。此外,可考慮開發(fā)針對冠狀病毒的通用疫苗等新型疫苗,但這類疫苗的研發(fā)周期較長。就新型疫苗的研制來看,我國一直處于研發(fā)的第一梯隊,繼前期的滅活疫苗、腺病毒疫苗及基因重組工程疫苗上市后,我國的研究團隊正在努力研發(fā)新型疫苗。如陳春英、劉野課題組在2021年4月報道了一種淋巴結(jié)自導(dǎo)航的新型錳納米佐劑新冠病毒重組亞單位疫苗,基于該策略構(gòu)筑的新型納米疫苗安全性、免疫刺激能力均有顯著提升[25]。另有研究人員以倉鼠為實驗對象,開發(fā)了一種蛋白質(zhì)亞單位疫苗,此疫苗可以保護動物免受SARSCoV-2的攻擊,是候選新冠病毒疫苗之一[26]。中國三葉草生物制藥研究人員基于改良SARSCoV-2蛋白生產(chǎn)的兩劑疫苗,提供可靠的病毒變異株的保護效力,結(jié)果顯示三葉草新冠候選疫苗對Delta變異株的保護效力為79%,對Gamma變異株的保護效力為92%,對Mu變異株的保護效力為59%,這將為人類同時應(yīng)對多種變異毒株提供支持[27]。

    3.3 監(jiān)測疫苗的長期安全性

    在加快研發(fā)針對變異毒株疫苗的同時,科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拈L期疫苗安全性監(jiān)測必不可少。雖然國產(chǎn)疫苗目前安全性良好,但長期安全性仍有待積累足夠的證據(jù)加以驗證?,F(xiàn)有的以被動監(jiān)測為基礎(chǔ)收集新冠疫苗安全性數(shù)據(jù)的策略,并不足以全面說明國產(chǎn)疫苗的長期安全性。因此,應(yīng)在全國布局開展疫苗安全性的主動監(jiān)測工作,收集大樣本人群的安全性數(shù)據(jù),為科學(xué)合理地論證國產(chǎn)疫苗的安全性提供科學(xué)證據(jù)。同時,對于特殊人群接種疫苗的安全性需更加關(guān)注,如兒童對疫苗的敏感性較高,比成人更容易出現(xiàn)免疫過度反應(yīng)[28]。我國的疫苗研發(fā)與接種應(yīng)充分考慮兒童、慢性病患者、HIV感染者等特殊人群的免疫原性和所處生命周期的長期證據(jù),平衡在這類人群中新冠肺炎和不良反應(yīng)發(fā)生的收益與風(fēng)險。

    4 結(jié)語

    國產(chǎn)新冠疫苗的有效性和安全性在臨床試驗和真實世界研究中均得到了證實,隨著新冠病毒持續(xù)的大范圍流行,病毒變異給現(xiàn)有疫苗的免疫持久性帶來挑戰(zhàn),且變異毒株對國產(chǎn)疫苗存在一定的免疫逃逸現(xiàn)象,但是疫苗接種依然是阻止疫情大規(guī)模傳播的有效手段。針對不斷變異的病毒,在充分開展基礎(chǔ)研究和利用同源疫苗加強免疫的同時,未來仍需更加高效地研發(fā)生產(chǎn)抗體持久性強、安全性高的新冠疫苗。

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