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    小檗胺在藥用植物中的分布與藥理活性△

    2022-11-27 03:27:02陳元李思琪陳紫葳郭文欣李旻輝肖培根
    中國(guó)現(xiàn)代中藥 2022年10期
    關(guān)鍵詞:藥用植物小檗誘導(dǎo)

    陳元,李思琪,陳紫葳,郭文欣,李旻輝,*,肖培根

    1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;

    2.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020;

    3.包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040;

    4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所,北京 100193

    小檗胺(berbamine)是從小檗科(Berberidaceae)等植物中提取的一種天然化合物,為雙芐基異喹啉類生物堿[1-2]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,小檗胺常用于治療各種原因引起的白細(xì)胞減少癥,還具有抗心律失常、抗心肌缺血、擴(kuò)充血管、降低心率、抗血栓、升高白細(xì)胞數(shù)量、保護(hù)眼部等藥理作用[3-4]。近年來(lái),越來(lái)越多的具有藥用功效的小分子化合物都提取自藥用植物[5-7],不良反應(yīng)普遍較少[8]。隨著小檗胺在藥用方面的需求增加,詳細(xì)了解其所分布的藥用植物類群、及時(shí)總結(jié)其藥理作用十分必要。本文概述了小檗胺的生物合成途徑、含小檗胺相關(guān)藥用植物類群的分布與傳統(tǒng)療效、小檗胺藥理作用,并對(duì)小檗屬植物親緣學(xué)研究進(jìn)行初步探索,以期為小檗胺的研究利用提供新的思路,為含小檗胺植物類群的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

    1 小檗胺在藥用植物類群中的分布與傳統(tǒng)療效

    含小檗胺藥用植物的科、屬、種、藥用部位、分布情況及傳統(tǒng)療效信息見(jiàn)表1[9-45]。小檗胺主要存在于小檗科小檗屬藥用植物中。罌粟科、防己科、毛茛科部分植物中同樣存在含小檗胺成分的藥用植物。含小檗胺成分的傳統(tǒng)藥物療效主要包括清熱燥濕、瀉火解毒,部分還可以活血、行氣、止痛,相關(guān)藥材在《新修本草》[46]、《新修晶珠本草》[47]、《植物名實(shí)圖考》[48]、《中華本草》[49]、《內(nèi)蒙古植物志》[29]中均有記載,最早可以追溯到唐代,使用歷史悠久,在未來(lái)臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)中具有巨大潛力。

    表1 含小檗胺藥用植物類群地理分布及傳統(tǒng)療效

    2 含小檗胺的藥用植物類群地理分布

    從文獻(xiàn)中共收集到含小檗胺的藥用植物4科5屬16 種,發(fā)現(xiàn)含小檗胺的藥用植物在我國(guó)主要分布于陜西?。?1種)、四川?。?0種)、甘肅?。?種)與青海?。? 種),其他大部分地區(qū)分布有3~5 種。就全國(guó)分布來(lái)看,大多集中于中部、北部地區(qū),總體呈現(xiàn)從中心向兩邊逐漸減少的趨勢(shì)。

    氣候的變化會(huì)對(duì)藥用植物的分布產(chǎn)生影響,包括棲息地或面積。王健等[50]對(duì)氣候變化下黃連的生長(zhǎng)適宜性區(qū)劃的研究結(jié)果表明,相較于當(dāng)代,未來(lái)黃連適生區(qū)總面積將存在不同程度的減少。其中,低度適生區(qū)總面積均有不同程度的減少,中度適生區(qū)總面積均有不同程度的增加,高度適生區(qū)總面積呈現(xiàn)明顯的波動(dòng)趨勢(shì)。柳鑫等[51]研究發(fā)現(xiàn),氣候會(huì)影響黃連藥材的分布,其中海拔、9月降水量及2月降水量等7個(gè)生態(tài)因子為主要影響因素,并且2月降水量、9 月降水量與黃連中總生物堿含量呈正相關(guān),而等溫性、8 月降水量、海拔、坡度與黃連中總生物堿含量呈負(fù)相關(guān)。在一定范圍內(nèi),降水量與海拔的升高有利于黃連中總生物堿的積累。此外,生長(zhǎng)環(huán)境與地域的差異會(huì)對(duì)藥材所含化學(xué)成分含量產(chǎn)生影響[52-54]。楊偉麗等[11]對(duì)甘肅不同產(chǎn)地三顆針不同部位生物堿含量測(cè)定的研究中發(fā)現(xiàn),三顆針中小檗胺的含量與藥用植物基原、部位及產(chǎn)地均有關(guān)系,鮮黃小檗根皮中小檗胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)以合作、渝中為高(4.0%~4.3%),置疑小檗根皮、莖皮中小檗胺含量以漳縣為高,堆花小檗以武都產(chǎn)者最高,短柄小檗以靖遠(yuǎn)產(chǎn)者為高,不同地區(qū)樣品小檗胺含量之間差異的產(chǎn)生原因還需要進(jìn)一步研究。

    目前,野生藥用植物資源將面臨匱乏等一系列問(wèn)題,因此應(yīng)當(dāng)重視藥用植物的種植。藥用植物的生長(zhǎng)環(huán)境會(huì)對(duì)植物內(nèi)部化學(xué)成分含量產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響藥材質(zhì)量。目前,含小檗胺藥用植物的生長(zhǎng)環(huán)境與小檗胺含量相關(guān)性的研究尚未見(jiàn)報(bào)道,今后可以針對(duì)此方面進(jìn)行深入研究,為含小檗胺藥用植物的種植提供指導(dǎo),為小檗胺的提取提供更優(yōu)質(zhì)的藥用植物資源。

    3 小檗胺的藥理作用

    3.1 心血管系統(tǒng)

    近年來(lái),小檗胺對(duì)心血管疾病的作用研究取得了較多進(jìn)展[55],在抗心律失常、抗心肌缺血、擴(kuò)血管、降低心功能和心率、抗血栓等方面已有研究報(bào)道[56]。

    3.1.1 抗心律失常 小檗胺主要通過(guò)抑制鈣、鉀、鈉離子通道,抑制負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo),提高心肌舒張期興奮閾值,延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期而起到抗心律失常的作用[57],這提示小檗胺很可能是一種有效的新型Ⅲ類抗心律失常藥物。許超千等[58]比較了小檗胺對(duì)烏頭堿型心律失常、冠脈結(jié)扎型心律失常、電刺激誘發(fā)心律失常的作用,證實(shí)小檗胺主要對(duì)缺血性心律失常效果較好。楊寶峰等[59]研究表明,小檗胺(3 μmol·L-1)對(duì)心臟的收縮及舒張功能均有抑制作用;在1 μmol·L-1時(shí)小檗胺對(duì)工作心臟絕大多數(shù)心功能指標(biāo)無(wú)顯著作用,但此濃度能明顯對(duì)抗腎上腺素誘發(fā)的心律失常,這提示小檗胺發(fā)揮抗心律失常時(shí)對(duì)正常心功能影響較小。趙鶴鳴等[60]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺片對(duì)精神藥物所致的心電圖ST 段、T波異常有治療作用,從而達(dá)到扭轉(zhuǎn)精神藥物所致心電圖異常的效果。

    3.1.2 抗心肌缺血 王明宇等[61]證實(shí),小檗胺胃內(nèi)灌注可以明顯改善垂體后葉素誘發(fā)大鼠心肌缺血后的ST段變化,并可明顯降低大鼠心率,說(shuō)明小檗胺對(duì)心肌缺血有保護(hù)作用。

    3.1.3 擴(kuò)血管 Li等[62]研究了小檗胺對(duì)5-羥色胺引起的離體豬大腦基底動(dòng)脈收縮的抑制作用,結(jié)果表明小檗胺有擴(kuò)張大動(dòng)脈的作用。

    3.1.4 抗血管和血栓形成 Zheng等[63]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬保護(hù)心臟。小檗胺對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)血管生成的抑制作用。Kim等[64]研究表明,小檗胺通過(guò)下調(diào)VEGF/VEGF 受體2(VEGFR2)/Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱγ(CaMKⅡγ)和BDNF/原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)/CaMKⅡγ信號(hào)通路起到抗血管生成作用。此外,小檗胺抑制U87MG GBM 細(xì)胞中腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)及其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)VEGF 的表達(dá)。小檗胺可以對(duì)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的家兔血小板最大聚集率有明顯的抑制作用,并對(duì)大鼠血栓形成模型有抗血栓作用[65]。

    3.1.5 抗心肌梗死 Saranya等[66]通過(guò)線粒體抗氧化狀態(tài)檢測(cè)、線粒體標(biāo)記酶檢測(cè)和線粒體電鏡分析檢測(cè)小檗胺對(duì)異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠的作用,發(fā)現(xiàn)小檗胺可顯著預(yù)防ISO 誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,抑制線粒體氧化應(yīng)激升高,具有顯著的心臟保護(hù)作用。

    3.2 抗腫瘤

    小檗胺是傳統(tǒng)的升白藥物,常用于治療惡性腫瘤,可以提高造血干細(xì)胞的數(shù)量,從而刺激骨髓細(xì)胞增殖[67],提高患者對(duì)伊馬替尼的反應(yīng),并促進(jìn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常[68]。古瑩[69]研究結(jié)果顯示,體外小檗胺可以有效抑制對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的增殖,但對(duì)正常造血細(xì)胞增殖沒(méi)有明顯抑制作用,表明小檗胺很可能對(duì)干細(xì)胞具有特異性殺傷作用。黃志煜等[70]研究表明,小檗胺抗細(xì)胞增殖作用是通過(guò)誘導(dǎo)Jurkat 細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的,這種作用具有明顯的時(shí)效關(guān)系,并使細(xì)胞增殖阻滯于S 期。黃宇等[71]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺能選擇性下調(diào)FMS 樣酪氨酸激酶3 突變蛋白及其下游信號(hào)分子磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5(STAT5),誘導(dǎo)FMS樣酪氨酸激酶3突變急性髓系白血病MV4-11細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)抑制。

    此外,小檗胺同樣被證明對(duì)其他多種類型癌癥具有抑制作用。小檗胺會(huì)誘導(dǎo)人T 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226 凋亡,有一定的抗腫瘤作用[4]。小檗胺可通過(guò)調(diào)控蛋白激酶B(Akt)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路而抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力[23]。趙勇[17]研究小檗胺對(duì)前列腺癌細(xì)胞LNCaP 和PC-3 的作用,結(jié)果表明,小檗胺可抑制LNCaP和PC-3細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。韓承林[72]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺在體外可以抑制膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在S 期,發(fā)揮抗腫瘤活性。Meng等[73]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明小檗胺能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其死亡。Kim等[64]研究結(jié)果表明,小檗胺作為一種新的抗血管生成藥物可用于治療惡性腦腫瘤。Mou等[74]研究表明,小檗胺可能被證明是一種有效的先導(dǎo)分子,可通過(guò)半合成的方法開(kāi)發(fā)更有效的抗癌藥物。

    3.3 抗白內(nèi)障和青光眼

    小檗胺具有親脂性,其鹽類易溶于水,容易透過(guò)角膜[75]。何浩等[75]研究表明,不同濃度小檗胺滴眼劑均可預(yù)防白內(nèi)障和/或延緩白內(nèi)障的發(fā)展速度,且效果呈劑量依賴性。此外,何浩等[76]發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障出現(xiàn)早期,小檗胺可推遲晶狀體空泡出現(xiàn)時(shí)間,具有對(duì)抗誘發(fā)鏈脲佐菌素引起的大鼠糖尿病性實(shí)驗(yàn)性白內(nèi)障模型晚期晶狀體混濁出現(xiàn)的功能。

    小檗胺是一種鈣調(diào)素拮抗劑[77],能明顯抑制多種細(xì)胞的Ca2+通道活性,對(duì)Ca2+的拮抗作用類似維拉帕米[78]。曾鳳等[13]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺對(duì)視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用,可能通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流而保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞,并呈濃度依賴性。小檗胺作為青光眼視神經(jīng)保護(hù)藥物之一已應(yīng)用于臨床。

    3.4 免疫調(diào)節(jié)

    近年研究發(fā)現(xiàn),小檗胺可阻斷CD28 共刺激信號(hào)通路,抑制T淋巴細(xì)胞活化[79-80]。劉新等[81]選擇了自然殺傷細(xì)胞(NK)活性和白細(xì)胞介素-1(IL-1)產(chǎn)生能力等指標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,結(jié)果顯示小檗胺對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用,可增強(qiáng)正常BALB/c 小鼠NK 活性,并通過(guò)誘導(dǎo)自身產(chǎn)生IL-1 免疫應(yīng)答因子,進(jìn)而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。羅崇念等[82]通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究表明,小檗胺對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用。但目前有關(guān)其免疫功能機(jī)制的研究甚少,有待更深入的探究。

    3.5 抗糖尿病腎病

    糖尿病腎病是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一,已成為終末期腎病的主要病因。石磊等[35]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺顯著減弱脂多糖對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟功能、凋亡率及相關(guān)蛋白表達(dá)、血清炎性細(xì)胞因子及炎癥通路蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,能有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應(yīng),其機(jī)制與抑制NF-κB 炎癥信號(hào)通路活化關(guān)系密切,可為慢性炎癥性疾病的治療提供參考。

    3.6 抗心肌纖維化

    Xu等[83]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺破壞了人胚胎眼Tenon's 囊成纖維細(xì)胞(HFTF)的正常形態(tài),并以劑量依賴性的方式抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移,說(shuō)明小檗胺可能作為小梁切除術(shù)后的抗纖維化藥物。馬文帥等[84]研究表明,給予小檗胺處理后,可顯著降低小鼠的心肌纖維化進(jìn)展,表明小檗胺具有顯著的抗小鼠心肌肥厚的效應(yīng),能夠有效改善小鼠心臟功能惡化并抑制心肌肥厚的發(fā)展。然而,小檗胺發(fā)揮上述保護(hù)作用的潛在信號(hào)通路還沒(méi)有完全闡明,因此需要更深入的機(jī)制研究,從而為心肌肥厚的防治提供更好的策略。

    3.7 其他作用

    Sharma等[85]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺可減輕高脂肪飲食(HFD)大鼠體質(zhì)量和肝臟指數(shù)的增加,顯著減輕硫代巴比妥酸反應(yīng)物水平升高的氧化損傷,抑制三酰甘油和膽固醇的合成。其中對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的保護(hù)是通過(guò)調(diào)節(jié)沉默調(diào)節(jié)蛋白1/肝激酶B1/AMP 活化蛋白激酶(SIRT1/LKB1/AMPK)途徑實(shí)現(xiàn)的。Liu等[86]研究了小檗胺對(duì)乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的影響及其潛在機(jī)制,結(jié)果顯示,小檗胺對(duì)酒精性肝?。ˋLD)存在保護(hù)作用,可能是通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、STAT3 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路失活相關(guān)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。句海松等[87]通過(guò)比色法測(cè)定丙二醛(MDA)研究小檗胺抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)11~100 μmol·L-1和0.2~0.6 mmol·L-1小檗胺溶液分別對(duì)堿性二甲基亞砜和黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超氧陰離子自由基有明顯的清除作用。付強(qiáng)等[88]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺對(duì)牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)體外復(fù)制有明顯抑制效果。Hudson等[89]研究發(fā)現(xiàn),小檗胺可以預(yù)防氨基糖苷類藥物引起的聽(tīng)力損失,其類似物可用于進(jìn)一步探究氨基糖苷誘導(dǎo)聽(tīng)力損失的病理機(jī)制,并且可以作為開(kāi)發(fā)耳科保護(hù)藥物的先導(dǎo)化合物。王翼[90]發(fā)現(xiàn)小檗胺有良好的新型冠狀病毒包膜蛋白2-E 通道抑制活性,能夠抑制病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。

    4 結(jié)語(yǔ)

    小檗胺主要分布于小檗科小檗屬植物中。在中國(guó),小檗屬約有250種植物[91],其中大部分藥用植物含有小檗胺[92]。在形態(tài)學(xué)特征方面,小檗屬植物具有枝無(wú)毛或被絨毛;通常具刺;單葉互生,著生于側(cè)生的短枝上,通常具葉柄,葉片與葉柄連接處常有關(guān)節(jié);花黃色,單生、簇生或排列成總狀花序的特征[28,93]。傳統(tǒng)療效方面,小檗屬植物大多具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效,其中包括作為中藥三顆針的基原植物少齒小檗、置疑小檗、鮮黃小檗、堆花小檗、短柄小檗、細(xì)葉小檗、黑果小檗、匙葉小檗等,以及作為中藥黃蘆木或者蒙古族藥陶木-希日-毛都的基原植物黃蘆木。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),小檗胺主要通過(guò)阻斷鈣、鉀、鈉離子通道,抑制負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo),提高心肌舒張期興奮閾值,延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期起到抗心律失常的作用;小檗胺同樣可以有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應(yīng),機(jī)制與抑制NF-κB 炎癥信號(hào)通路活化關(guān)系密切;小檗胺還可通過(guò)調(diào)控Akt 和NF-κB 信號(hào)通路從而抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力;并且對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用;小檗胺對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的保護(hù)是通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1/LKB1/AMPK 途徑實(shí)現(xiàn)的。這些因素可能均與小檗胺清熱燥濕、瀉火解毒的傳統(tǒng)功效相互關(guān)聯(lián)。另外,西伯利亞小檗(刺葉小檗)明目的傳統(tǒng)功效可能與小檗胺作為鈣調(diào)素拮抗劑抑制多種細(xì)胞的Ca2+通道活性,從而達(dá)到眼部保護(hù)的作用相互關(guān)聯(lián)。本文總結(jié)了文獻(xiàn)資料明確記載的11 種小檗科小檗屬含小檗胺藥用植物,通過(guò)對(duì)植物親緣關(guān)系-化學(xué)成分-療效(藥理活性及傳統(tǒng)療效)之間關(guān)聯(lián)性[94]的分析,對(duì)小檗屬親緣學(xué)關(guān)系進(jìn)行初步的探索。此外,研究發(fā)現(xiàn)小檗胺在不同地區(qū)、不同采收時(shí)期的小檗屬植物中及同一植物的不同部位中分布均存在差異,但小檗屬植物中小檗胺含量普遍較高[11,95-96]。據(jù)此,在提取小檗胺時(shí),小檗屬藥用植物間可以進(jìn)行相互替換。小檗屬藥用植物親緣學(xué)關(guān)系得到進(jìn)一步證實(shí)。

    目前野生藥用資源的蘊(yùn)藏量不容樂(lè)觀,因此厘清藥用植物之間的親緣關(guān)系尤為重要,通過(guò)植物之間的親緣學(xué)的研究,達(dá)到擴(kuò)大藥用植物種類、充分利用藥用植物資源的目的,為藥材合理開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。本文所收集到含小檗胺成分的其他科屬植物的種數(shù)較少,因此無(wú)法準(zhǔn)確說(shuō)明科或者屬之間的親緣關(guān)系,今后的研究中應(yīng)豐富對(duì)不同科屬、非大宗藥材等的研究。

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