早期靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射液治療急性缺血性腦卒中效果觀察

路鵬宇，劉毅，胡風(fēng)云

山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030000

急性缺血性腦卒中是神經(jīng)科常見(jiàn)的病癥類型，是我國(guó)居民致殘、致死的重要病因［1-2］。急性缺血性腦卒中患者在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療有助于早期開(kāi)通閉塞血管、改善預(yù)后［3-4］。神經(jīng)保護(hù)藥物也有積極的治療作用，能夠減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)神經(jīng)功能［5］。依達(dá)拉奉右莰醇是一種新型的神經(jīng)保護(hù)制劑，主要包括依達(dá)拉奉和右莰醇兩種成分，除具有減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗炎等作用外，還有助于保護(hù)血腦屏障。目前該藥物已在我國(guó)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已證實(shí)其有助于改善神經(jīng)功能。本研究觀察了早期靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇注射液治療急性缺血性腦卒中的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2021年3月—2022年2月就診于山西省人民醫(yī)院的急性缺血性腦卒中患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病4.5 h內(nèi)診斷為急性缺血性腦卒中［6］；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分10～25分；③符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的靜脈溶栓適應(yīng)證；④未行血管內(nèi)介入治療；⑤患者自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除發(fā)病前有認(rèn)知功能障礙、精神障礙者，伴血液系統(tǒng)相關(guān)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者，妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)者，伴感染相關(guān)疾病者，靜脈溶栓后24 h內(nèi)CT檢查證實(shí)顱內(nèi)出血者。共90例患者進(jìn)入研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45例。觀察組男29例、女16例，年齡（62.98±7.05）歲，發(fā)病至入院時(shí)間（3.29±0.84）h，合并高血壓22例、糖尿病14例、高脂血癥18例、吸煙30例。對(duì)照組男26例、女19例，年齡（63.42±7.76）歲，發(fā)病至入院時(shí)間（3.33±1.04）h，合并高血壓20例、糖尿病16例、高脂血癥17例、吸煙31例。兩組一般資料具有可比性。兩組均常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物等基礎(chǔ)治療。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（省醫(yī)科倫審字第39號(hào)）。

1.2 治療方法兩組均接受早期靜脈溶栓治療，選擇阿替普酶（德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110052）進(jìn)行靜脈溶栓，藥物用量為0.9 mg/kg，總量不超過(guò)90 mg，其中靜脈注射給藥10%，1 min內(nèi)注射完畢，1 h內(nèi)滴注剩余的90%。對(duì)照組在靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上，予依達(dá)拉奉注射液（吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080592）靜脈滴注治療，劑量30 mg，每日2次。觀察組在靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007）靜脈滴注治療，劑量30 mg，每日2次。兩組共治療14 d。

1.3 神經(jīng)功能評(píng)價(jià)方法分別于治療前及治療后3、7、14 d采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能［7］，量表總分42分，分值越高則神經(jīng)功能障礙程度越嚴(yán)重。

1.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）檢測(cè)分別于治療前及治療后14 d采集兩組靜脈血標(biāo)本8 mL，3 000 r/min離心15 min，收集上層血清，采用比色法檢測(cè)一氧化氮（NO），采用ELISA法檢測(cè)內(nèi)皮素1（ET-1）、MMP-2、MMP-9。試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.5 預(yù)后及日常生活能力評(píng)價(jià)方法分別于治療前及治療后90 d采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)價(jià)預(yù)后，采用Barthel指數(shù)評(píng)價(jià)日常生活能力。mRS評(píng)分分值越高表示預(yù)后越差。Barthel指數(shù)越高表示日常生活能力情況越滿意［8］。

1.6 治療安全性評(píng)價(jià)方法隨訪90 d，觀察顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血、90 d內(nèi)死亡、藥物不良反應(yīng)（肝腎功能受損、皮疹及胃腸道反應(yīng)）等不良事件發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較觀察組及對(duì)照組治療后3、7、14 d NIHSS評(píng)分均低于治療前，觀察組治療后3、7、14 d NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組相比，#P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組n 45 45 NIHSS評(píng)分治療前18.80±2.48 18.84±2.58治療后3 d 15.44±1.69*#16.36±2.02*治療后7 d 12.36±1.76*#13.73±2.90*治療后14 d 9.53±1.25*#11.20±1.62*

2.2 兩組血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平比較觀察組血清ET-1、MMP-2、MMP-9水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較觀察組mRS評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組（P均＜0.05）。觀察組及對(duì)照組治療后mRS評(píng)分低于治療前，觀察組及對(duì)照組治療后Barthel指數(shù)高于治療前（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平及mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清ET-1、NO、MMP-2、MMP-9水平及mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對(duì)照組相比，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 45 45 ET-1（ng/L）125.02±16.49 76.94±13.87#128.75±15.33 96.72±14.80 NO（μmol/L）32.89±5.43 55.73±3.81#32.72±5.10 46.03±4.16 MMP-2（μg/μL）158.77±25.41 94.20±13.55#158.46±31.25 115.33±12.69 MMP-9（μg/μL）264.72±44.81 119.35±17.45#263.76±29.40 156.46±18.56 mRS評(píng)分（分）3.56±0.76 1.82±0.53*#3.64±0.71 2.33±0.48 Barthel指數(shù)44.58±6.18 64.89±4.27*#44.76±5.66 57.67±4.05

2.4 兩組治療安全性比較觀察組治療期間發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%（2/45）；對(duì)照組治療期間發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)2例、皮疹1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（3/45）。隨訪90 d兩組均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血、死亡，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

中國(guó)居民的卒中終生疾病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)際平均水平。隨著新型溶栓藥物研發(fā)、介入技術(shù)、影像學(xué)檢查手段的進(jìn)步，早期行血管再通治療已成為急性缺血性腦卒中的主流治療方式［9-10］。神經(jīng)保護(hù)劑也是治療急性缺血性腦卒中常用的藥物，但此類藥物只對(duì)缺血后損傷機(jī)制級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的某環(huán)節(jié)起作用，且療效不肯定。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇注射液能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷和抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮治療作用，減輕急性缺血性腦卒中引起的腦神經(jīng)損傷，是神經(jīng)保護(hù)劑領(lǐng)域的一種創(chuàng)新型藥物。

依達(dá)拉奉是強(qiáng)效的自由基清除劑，容易透過(guò)血腦屏障，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕氧自由基的損害，是目前臨床治療急性缺血性腦卒中的常用藥物［11］。依達(dá)拉奉右莰醇注射液主要成分包括依達(dá)拉奉和右莰醇，其不僅具有依達(dá)拉奉的氧自由基清除作用，且兼具右莰醇的抗炎功效，神經(jīng)保護(hù)作用明顯。相關(guān)研究顯示，靜脈溶栓治療后聯(lián)合使用依達(dá)拉奉右莰醇治療急性腦梗死合并糖尿病的患者，能更有效地抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腦部血流恢復(fù)，效果滿意［12］。還有研究顯示，與依達(dá)拉奉相比，依達(dá)拉奉右莰醇緩解急性前循環(huán)腦梗死患者神經(jīng)損傷和抗氧化應(yīng)激的效果更明顯［13］。大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，缺血/再灌注引發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)死亡，TNF-α、IL-1β、iNOS、COX-2等炎癥介質(zhì)破壞了血腦屏障，而右莰醇可抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，依達(dá)拉奉和右莰醇聯(lián)合能夠增強(qiáng)抗炎作用，并且具有顯著的長(zhǎng)期作用［14］。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組治療后NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分降低，Barthel指數(shù)升高，提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合早期靜脈溶栓治療能夠改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能。依達(dá)拉奉可抑制多種氧化酶活性，促使前列環(huán)素合成，消除腦組織內(nèi)的羥基自由基團(tuán)等細(xì)胞毒性基團(tuán)，從而減輕過(guò)量氧自由基引起的腦損傷［15］，減輕腦動(dòng)脈痙攣，改善腦部血循環(huán)，從而減輕缺血性腦損傷后繼發(fā)性腦水腫。右莰醇能夠緩解炎癥刺激導(dǎo)致的腦組織損傷，降低腦血管通透性。有研究指出，右莰醇對(duì)γ-氨基丁酸型受體也有激活作用，可保護(hù)血腦屏障，促進(jìn)神經(jīng)功能障礙恢復(fù)［16］。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，右莰醇可以糾正缺血導(dǎo)致的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能障礙，促進(jìn)永久性腦卒中大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，產(chǎn)生長(zhǎng)期的有益作用，首次證明了右莰醇在缺血性腦卒中急性期和延遲期的神經(jīng)功能保護(hù)作用［17］。依達(dá)拉奉右莰醇綜合了兩種成分，具有清除自由基、抗炎、保護(hù)血腦屏障等多重作用，更廣泛地覆蓋了缺血后神經(jīng)損傷的機(jī)制，相較于單成分依達(dá)拉奉，依達(dá)拉奉右莰醇的神經(jīng)保護(hù)作用更顯著，能更有效地抑制神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。

急性缺血性腦卒中的血管開(kāi)通過(guò)程中，會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量釋放炎癥因子和氧自由基，進(jìn)而刺激腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)吸附白細(xì)胞導(dǎo)致顱內(nèi)毛細(xì)血管阻塞，損傷腦組織，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)［18］。NO可調(diào)整血管的舒張性，保護(hù)血管免受循環(huán)中各種有害因素的損傷。ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管活性多肽，具有較強(qiáng)的縮血管作用，ET-1高水平可作為內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ET-1水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，進(jìn)而通過(guò)改善腦血管的舒縮功能，增加腦缺血區(qū)血流量，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能的恢復(fù)［19］。依達(dá)拉奉右莰醇能夠有效降低血管通透性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密聯(lián)合，減輕缺血區(qū)腦水腫程度，促進(jìn)缺血區(qū)微循環(huán)重建，從而恢復(fù)腦部正常的血流灌注。

MMP是一類高活性、鋅依賴的蛋白水解酶，MMP-9、MMP-2與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［20］。MMP-2、MMP-9表達(dá)在腦卒中患者缺血再灌注損傷過(guò)程中明顯增加，可影響星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞功能，加重神經(jīng)細(xì)胞損傷，而抑制其表達(dá)有助于減輕腦損傷［12］。MMP-9具有降解蛋白作用，MMP-9高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致血流受阻，還可激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障破壞、腦細(xì)胞損傷；MMP-2具有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促使動(dòng)脈斑塊形成，進(jìn)一步加重腦血管狹窄及腦組織缺血。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清MMP-2、MMP-9水平低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉右莰醇可降低MMP-2、MMP-9水平，通過(guò)多種機(jī)制減輕腦缺血再灌注損傷，保護(hù)神經(jīng)功能。

本研究還對(duì)兩組用藥安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，觀察組治療期間發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)2例，對(duì)照組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)2例、皮疹1例，隨訪90 d兩組均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血、死亡，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合靜脈溶栓治療安全性好。臨床前Ⅱ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉右莰醇的主要不良反應(yīng)包括瘙癢、皮疹、急性肝損傷和腎損傷，但只有重度肝腎損害可能與高劑量使用依達(dá)拉奉右莰醇有關(guān)，中等劑量使用安全且患者耐受性良好［21］。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇注射液聯(lián)合早期靜脈內(nèi)溶栓治療急性缺血性腦卒中可保護(hù)患者神經(jīng)功能，改善血管內(nèi)皮功能，減輕腦組織炎癥損傷，有利于患者日常生活能力的早期恢復(fù)，改善短期預(yù)后，效果優(yōu)于常規(guī)依達(dá)拉奉注射液，且治療安全性較好，可作為治療急性缺血性腦卒中的有效方案。