基于孕前危險(xiǎn)因素的妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及效能驗(yàn)證

晉鳳珍，劉小利，楊元沛，孫俊杰，李睿越

重慶市婦幼保健院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401147

妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期最常見的代謝并發(fā)癥，不僅可能導(dǎo)致圍產(chǎn)期不良結(jié)局，還可增加孕產(chǎn)婦及其后代罹患2型糖尿病、肥胖、心血管疾病及代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)［1-4］。近年來，隨著人民生活水平提高、肥胖婦女增多、妊娠年齡不斷推遲等，GDM的發(fā)病率持續(xù)上升［5-6］。盡管目前GDM具有完善的治療方案，但即使治療前有短期高血糖暴露史，也會(huì)增加GDM孕婦及其后代發(fā)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)［7］。研究顯示，孕期進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物干預(yù)，未能有效降低GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8-9］，其可能的原因包括干預(yù)時(shí)間短、孕期無法實(shí)現(xiàn)重大生活方式改變以及主要關(guān)注超重和肥胖婦女而缺乏風(fēng)險(xiǎn)分層管理等［10-11］。基于孕期干預(yù)預(yù)防GDM效果不佳的現(xiàn)狀，WHO積極倡導(dǎo)開發(fā)以孕前保健為基礎(chǔ)的GDM一級(jí)預(yù)防策略。本研究以孕前保健為基礎(chǔ)，擬構(gòu)建一個(gè)高效、便捷、無創(chuàng)的基于孕前危險(xiǎn)因素的GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，探討GDM孕前干預(yù)的可能性，并為GDM一級(jí)預(yù)防策略的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020年1月—2021年8月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院行孕前保健檢查并成功受孕的1 762例孕婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45歲；②單胎妊娠；③孕前空腹血糖（FPG）＜7.0 mmoI/L；④孕6～12周在醫(yī)院建檔；⑤規(guī)范產(chǎn)檢并行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）；⑥分娩孕周≥28周且有分娩記錄；⑦溝通順利，能自主回答或填寫問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②糖尿病合并妊娠；③孕前FPG結(jié)果缺失或≥7.0 mmoI/L；④妊娠期間服用過干擾脂代謝的藥物；⑤合并肝、腎疾病或其他內(nèi)科疾??；⑥資料不全或信息缺失。本研究為回顧性研究，經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)75 g OGTT結(jié)果，空腹、服用糖水后1 h、服用糖水后2 h任一時(shí)間點(diǎn)血糖達(dá)到或超過標(biāo)準(zhǔn)（分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L）即可診斷為GDM。根據(jù)是否發(fā)生GDM，將研究對(duì)象分為GDM組792例和糖耐量正常組970例。

1.2 孕前資料收集方法檢索中英文數(shù)據(jù)庫，找出GDM危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)，以文獻(xiàn)中報(bào)道的孕前GDM危險(xiǎn)因素臨界值為依據(jù)，結(jié)合實(shí)際情況，設(shè)計(jì)孕前GDM高危因素調(diào)查問卷。問卷內(nèi)容：①一般情況，即文化程度、家庭年收入、聯(lián)系電話等；②孕前飲食習(xí)慣和生活方式，包括飲食、睡眠、每日運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、吸煙史、飲酒史等；③既往病史，如糖尿病家族史、高血壓病史、高血脂病史、多囊卵巢綜合征（PCOS）病史等。通過面對(duì)面問卷調(diào)查收集孕婦本次妊娠前的一般情況、飲食習(xí)慣和生活方式等一般資料。收集孕婦本次妊娠前的年齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、身高、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血壓、FPG、月經(jīng)情況、既往病史，妊娠24～28周75 g OGTT血糖值及妊娠結(jié)局等臨床資料。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），＜18.5 kg/m2為體質(zhì)量偏輕，18.5～＜24 kg/m2為正常，≥24 kg/m2為體質(zhì)量偏重。調(diào)查問卷由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的人員進(jìn)行。發(fā)放問卷前，向研究對(duì)象詳細(xì)解釋調(diào)查問卷的目的與意義，介紹問卷內(nèi)容及填寫要求。遵循知情自愿的原則，由調(diào)查對(duì)象自行填寫問卷，一般在10 min內(nèi)填寫完畢。剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的問卷，對(duì)有效問卷進(jìn)行編號(hào)，遵循雙人雙錄入原則，剔除不匹配或錄入有誤的信息，以保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性。共發(fā)放問卷1 894份，排除信息缺失的問卷132份，最終收回有效問卷1 762份，有效回收率93.0%。

1.3 GDM孕前危險(xiǎn)因素分析

1.3.1 單因素分析比較兩組孕婦年齡、孕次、孕前空腹血糖、孕前血壓、孕前1年體質(zhì)量增加量、BMI、孕前飲食及生活習(xí)慣方式等。采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

1.3.2 多因素分析將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，進(jìn)行共線性診斷，剔除存在嚴(yán)重共線性（VIF＞10）的指標(biāo)，再以研究對(duì)象是否發(fā)生GDM作為應(yīng)變量（是=1，否=0），其他因素作為自變量（分類時(shí)以0代表陰性、1代表陽性，多分類則加入2、3等）進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。

1.4 GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及效能驗(yàn)證以Logistic回歸分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建孕前GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），分析模型對(duì)GDM的預(yù)測(cè)效能，并采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)該模型的擬合能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GDM孕前危險(xiǎn)因素GDM組和糖耐量正常組在孕前年齡、舒張壓、空腹血糖、BMI、孕前1年增重、月經(jīng)初潮年齡、是否月經(jīng)紊亂、文化程度、家庭年收入、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、每日主食攝入量、飲食是否規(guī)律、是否喜食甜食、每日運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、每日靜坐時(shí)間、睡眠質(zhì)量、是否飲酒、有無育兒性別歧視壓力、是否合并PCOS、是否打鼾、是否有糖尿病家族史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。詳見OSID碼圖1。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，進(jìn)行共線性診斷（見表1），剔除存在嚴(yán)重共線性（VIF＞10）的指標(biāo)，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析（變量賦值見表2），結(jié)果顯示，年齡≥35歲（OR=2.886，95%CI1.841～4.523）、孕前舒張壓≥80 mmHg（OR=2.163，95%CI1.592～2.938）、孕 前FPG≥5.1 mmol/L（OR=2.778，95%CI2.024～3.813）、孕 前BMI≥24 kg/m2（OR=1.763，95%CI1.231～2.525）、孕前1年增重≥10 kg（OR=2.454，95%CI1.370～4.396）、家庭年收入≥30萬元（OR=2.166，95%CI1.224～3.833）、孕 次≥3次（OR=2.384，95%CI1.635～3.476）、孕前每日主食攝入量≥300 g（OR=2.383，95%CI1.622～3.502）、孕前喜食甜食（OR=6.217，95%CI4.670～8.278）、糖尿病家族史（OR=1.939，95%CI1.471～2.555）是孕前影響GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孕前BMI＜18.5 kg/m2（OR=0.563，95%CI0.417～0.760）、文化程度 研 究 生 或 以 上（OR=0.487，95%CI0.297～0.796）、孕前每日運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間≥1 h（OR=0.637，95%CI0.418～0.970）、孕前高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（OR=0.390，95%CI0.283～0.537）、孕前睡眠質(zhì)量良好（OR=0.299，95%CI0.194～0.462）是保護(hù)性因素（P均＜0.05）。詳見OSID碼圖2。

表1 GDM孕前危險(xiǎn)因素共線性診斷

表2 GDM孕前危險(xiǎn)因素分析的變量賦值

2.2 基于孕前危險(xiǎn)因素的GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及效能驗(yàn)證根據(jù)變量回歸系數(shù)建立回歸方程，log［P（1-P）］=-0.083+1.060X1+0.771X2+1.022X3-0.574X4+0.567X5+0.898X6-0.720X7+0.773X8+0.869X9+0.868X10+1.827X11-0.452X12-0.942X13-1.206X14+0.662X15。X1：年 齡≥35歲；X2：孕前舒張壓≥80 mmHg；X3：孕 前FPG≥5.1 mmol/L；X4：孕 前BMI＜18.5 kg/m2；X5：孕前BMI≥24 kg/m2；X6：孕前1年增重≥10 kg；X7：文化程度研究生或以上；X8：家庭年收入≥30萬元；X9：孕次≥3次；X10：孕前每日主食攝入量≥300 g；X11：孕前喜食甜食；X12：孕前每日運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間≥1 h；X13：孕前高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；X14：孕前睡眠質(zhì)量好；X15：糖尿病家族史。經(jīng)Logistic變換后，可得GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型方程：PGDM＝1/｛1+exP［-（-0.083+1.060X1+0.771X2+1.022X3-0.574X4+0.567X5+0.898X6-0.720X7+0.773X8+0.869X9+0.868X10+1.827X11-0.452X12-0.942X13-1.206X14+0.662X15）］｝。利 用ROC曲線檢驗(yàn)該模型預(yù)測(cè)GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效能，AUC為0.854（95%CI0.836～0.872），靈敏度為0.708，特異度為0.856，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2＝5.682，P＝0.683。見圖1。

圖1 基于孕前危險(xiǎn)因素GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能ROC曲線

3 討論

近年來，隨著生活水平提高、妊娠年齡不斷推遲、超重和肥胖婦女明顯增加、三胎政策開放及GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，我國(guó)GDM的發(fā)病率逐年上升［12］。由于多數(shù)GDM患者在妊娠24～28周進(jìn)行75 g OGTT時(shí)才能確診，此時(shí)距預(yù)產(chǎn)期不到4個(gè)月，干預(yù)時(shí)間較短，效果有限。2018年我國(guó)發(fā)布《孕前和孕期保健指南》［13］明確要求首次產(chǎn)檢時(shí)間在妊娠6～13周，且空腹血糖為必查項(xiàng)目，但孕期及時(shí)進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物干預(yù)，未能有效降低GDM發(fā)病率［8-9］。研究證實(shí)，治療前短期的高血糖暴露史，也會(huì)增加GDM婦女及其后代發(fā)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)［7］。鑒于GDM對(duì)孕產(chǎn)婦、胎兒及嬰兒健康造成沉重負(fù)擔(dān)，迫切需要探索有助于GDM一級(jí)預(yù)防的健康策略，從根本上降低GDM對(duì)母嬰健康的危害。探討并分析GDM的孕前發(fā)病因素，尋求更有效的干預(yù)時(shí)機(jī)及措施尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥35歲、舒張壓≥80 mmHg、FPG≥5.1 mmol/L、BMI≥24 kg/m2、孕 前1年 增 重≥10 kg、家庭年收入≥30萬元、孕次≥3次、每日主食攝入量≥300 g、喜食甜食及糖尿病家族史是影響GDM發(fā)生的孕前獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與正常人群相比，超重或肥胖人群的脂肪細(xì)胞密度更高，單位體積內(nèi)的胰島素受體較少，胰島素敏感性相對(duì)較低，容易發(fā)生胰島素抵抗，而妊娠期胰島β細(xì)胞代償不足，導(dǎo)致脂肪進(jìn)一步堆積，胰島素抵抗程度加重，從而使GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［14-15］。研究指出，孕前超重孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是糖代謝正常孕婦的2.44倍，孕前肥胖孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是糖代謝正常孕婦的4.98倍［16］。本研究結(jié)果顯示，孕前BMI≥24 kg/m2的婦女妊娠中期發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是糖耐量正常婦女的1.763倍，表明孕前超重是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，孕前飲食習(xí)慣及生活方式也是GDM發(fā)生的影響因素。因此，對(duì)于孕前超重或肥胖的育齡期婦女，如果在孕前及時(shí)采取恰當(dāng)、有效的干預(yù)措施，有望降低其罹患GDM的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究指出，高齡、BMI、孕次≥3次、合并PCOS、糖尿病家族史等因素是孕前影響GDM發(fā)生的高危因素［17-21］，但仍缺乏能夠在孕前準(zhǔn)確識(shí)別GDM風(fēng)險(xiǎn)且經(jīng)過臨床驗(yàn)證的有效篩查工具。國(guó)外雖有少數(shù)孕前及孕早期GDM預(yù)測(cè)模型的相關(guān)研究［18，22］，但這些預(yù)測(cè)模型主要依賴于GDM既往史作為最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，且由于存在種族、飲食習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、移民情況等諸多因素的差異，并不適用于中國(guó)人群。因此，建立一種適用于中國(guó)人群的、基于孕前危險(xiǎn)因素的GDM有效篩查工具，將有助于孕前識(shí)別GDM高風(fēng)險(xiǎn)人群，為GDM孕前干預(yù)提供可能性。

Logistic回歸與決策樹是目前最常用的兩種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，而GDM的發(fā)生受諸多因素共同影響，因此Logistic回歸模型更具優(yōu)勢(shì)。在本研究中，我們?cè)诙嘁蛩豅ogistic回歸的基礎(chǔ)上，得到模型方程。利用ROC曲線檢驗(yàn)該模型預(yù)測(cè)GDM的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AUC為0.854（95%CI0.836～0.872）、靈敏度為0.708、特異度為0.856，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=5.682、P=0.683，說明該模型靈敏度和特異度高，擬合效度好，預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

GDM是一種常見的產(chǎn)科并發(fā)癥，臨床上大多數(shù)GDM孕婦無任何癥狀和體征，因此，盡早進(jìn)行GDM篩查，及時(shí)采取綜合干預(yù)措施，對(duì)于有效預(yù)防和控制GDM發(fā)生非常重要。本研究在參考國(guó)內(nèi)外GDM孕前高危因素相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)我院實(shí)際情況構(gòu)建的GDM孕前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型適合中國(guó)人群，是目前國(guó)內(nèi)首個(gè)基于孕前危險(xiǎn)因素的、針對(duì)未孕婦女的GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該模型簡(jiǎn)單易行，且靈敏度和特異度高，有較好的評(píng)估效能，有助于孕前篩查GDM高危人群，為GDM孕前干預(yù)提供可能性，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究為單中心研究，納入的臨床樣本量有限，加之地域或個(gè)體差異的影響，該模型在其他地區(qū)是否適用仍不明確，且累積分值較低的個(gè)體仍有發(fā)生GDM的可能。另外，本研究為回顧性研究，可能發(fā)生記憶偏倚和選擇偏倚，也在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。下一步我們將在本研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行更大規(guī)模、多地區(qū)、多中心、廣泛目標(biāo)人群的前瞻性研究，以便得到適用性更好的孕前GDM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而為GDM一級(jí)預(yù)防策略的制訂和實(shí)施提供更有效的循證依據(jù)。