1型神經(jīng)纖維瘤病導(dǎo)致顱內(nèi)動靜脈畸形并動脈瘤例報告及文獻復(fù)習(xí)

宋 良， 付勝奇， 趙 萌， 杜家琇， 張淑玲

1型神經(jīng)纖維瘤病 (neurofibromatosis type 1,NF1)是一種復(fù)雜的常染色體顯性遺傳疾病，與NF1腫瘤抑制基因的種系突變相關(guān)[1]。NF1 屬于一類稱為RASopathies的先天性異常綜合征，這是一組由Ras/絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路突變引起的罕見遺傳病[2]。 通常，NF1患者會出現(xiàn)皮膚病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)的異常[3]。腦血管病是 NF1 的一種罕見表現(xiàn)，常常表現(xiàn)為狹窄/閉塞性疾病、顱內(nèi)動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)、動靜脈畸形(brain arteriovenous malformation,BAVM)、或煙霧綜合征等[4]。目前，由NF1引起的顱內(nèi)動靜脈畸形同時合并動脈瘤的報告較少見，現(xiàn)將我院收治的1例NF1導(dǎo)致的顱內(nèi)動靜脈畸形合并動脈瘤報道如下，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，34歲，主因“突發(fā)頭痛、惡心、嘔吐135 min”于2021年9月13日收入我院。患者于2021年9月13日上午8點(入院135 min前)在家看電腦時突發(fā)頭痛，呈爆破樣頭痛，位于后枕部，呈持續(xù)性，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色胃內(nèi)容物，無發(fā)熱、無四肢無力、四肢抽搐等，遂至我院就診。既往患“神經(jīng)纖維瘤病”16 y，間斷頭痛10 y。否認“高血壓、2型糖尿病”史。家族史：外祖母患有“神經(jīng)纖維瘤病”，外祖母和外祖父為近親結(jié)婚，母親24歲患“神經(jīng)纖維瘤病”(見圖1)。

入院查體：Bp：140/90 mmHg。疼痛評分5分。神志清，精神差，高級智能正常，雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射靈敏，雙側(cè)眼球向各方向運動充分。四肢肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射對稱，雙側(cè)巴氏征陰性。肢體痛溫覺對稱存在。頸強直，頸下2橫指，克氏征、布氏征陽性。心肺聽診未見異常。軀干及四肢散在分布橢圓形或圓形褐色至淡褐色咖啡斑，境界清楚，其間有雀斑樣色素沉著，右小腿脛前1枚約3×4 cm大小的褐色斑片(見圖2A～D)。Hunt-Hess評分：2級。Fisher分級：3級。輔助檢查：HCY：64.7 μmol/L，葉酸：1.36 ng/ml。甲功：T3：4.22 pmol/L,T4：11.87 pmol/L,TSH：8.03 mIU/L。余常規(guī)、生化、風(fēng)濕免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、傳染病8項均未見異常。頭部CT示(見圖2E)：雙側(cè)腦室腦池系統(tǒng)、大腦鐮、小腦幕見線狀、斑片狀高密度影，蛛網(wǎng)膜下腔出血。頭頸聯(lián)合CTA示(見圖2F)：右側(cè)大腦前動脈A2段見囊樣凸起，大小約3 mm×4 mm，余A2段管腔未見明顯顯影，A3段以遠管腔顯影較淺淡，管腔不均勻狹窄，考慮右側(cè)大腦前動脈A2段動脈瘤合并腦血管痙攣?；颊哂?021年9月13日15：15行全腦DSA示(見圖2G)：右側(cè)大腦前動脈管徑偏細，前交通動脈分支血管延遲期可見動脈瘤顯影，大小約3.5 mm×2.8 mm×3.0 mm，動脈瘤瘤徑較窄，載瘤動脈細小，局部血管迂曲、分支增多，考慮動靜脈畸形合并動脈瘤。術(shù)中因血管迂曲明顯，載瘤動脈細小，無法行動脈瘤栓塞術(shù)，術(shù)后逐漸出現(xiàn)意識模糊，復(fù)查頭部CT示(見圖2H)：蛛網(wǎng)膜下腔出血顯著增加。于2021年9月13日21：30行“顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”，術(shù)中可見前交通動脈周圍呈簇狀畸形血管團(見圖2 I)，分離其近端畸形團塊，暴露動脈瘤體，見動脈瘤體周圍多發(fā)炎性粘連，動脈瘤呈多發(fā)子瘤，取FT712T動脈瘤夾沿瘤頸處夾閉動脈瘤，留取部分瘤壁送病理活檢。病理活檢示：(顱內(nèi)動脈瘤壁)血栓周圍局部被覆纖維組織囊壁，未見明確被覆上皮(見圖2K～L)。

術(shù)后診斷：(1)蛛網(wǎng)膜下腔出血，前交通動脈瘤夾閉術(shù)后；(2)1型神經(jīng)纖維瘤病導(dǎo)致前交通動脈瘤合并動靜脈畸形?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、感染指標(biāo)升高、電解質(zhì)紊亂(高鈉、低鉀血癥)、癲癇發(fā)作等表現(xiàn)，術(shù)后給予腰大池引流、防治腦血管痙攣、抗感染、脫水降顱壓、抗癲癇、維持電解質(zhì)平衡等對癥治療。于2021年9月28日15點患者突然出現(xiàn)骨窗壓力增高，呼吸急促，血氧飽和度下降，給予氣管插管呼吸機輔助呼吸。2021年9月29日患者出現(xiàn)意識昏迷、呼吸衰竭，腦脊液蛋白736.61 mg/dl，有核細胞總數(shù)31.258×109/L增高，腦脊液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染，考慮患者存在顱內(nèi)感染、肺部感染，給予美羅培南+頭孢他啶阿維巴坦+多黏菌素聯(lián)合抗感染治療。2021年10月5日家屬放棄治療，去除呼吸機，宣告死亡。

2 討 論

神經(jīng)纖維瘤病是一種起源于神經(jīng)嵴細胞分化異常而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病，常累及神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)臟、皮膚的一種先天性發(fā)育不良性疾病，主要包括NF1、NF2、及神經(jīng)鞘瘤3種分型[5]。NF1是一種多器官常染色體顯性遺傳病，主要影響皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)皮膚疾病[3]。1988年由NIF提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有7項中的2項或2項以上者可診斷為NF1：(1)≥6處咖啡牛奶斑；(2)≥1處叢狀的神經(jīng)纖維瘤或≥2處任何部位的神經(jīng)纖維瘤；(3)≥2個虹膜色素錯構(gòu)瘤(Lisch結(jié)節(jié))；(4)腋窩和腹股溝區(qū)雀斑；(5)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實質(zhì)膠質(zhì)瘤；(6)一級親屬(父母、 子女和兄弟姐妹)患NF1；(7)≥1處特征性骨缺陷(如蝶骨大翼發(fā)育不全、假關(guān)節(jié)、長骨骨質(zhì)缺損或骨皮質(zhì)變薄)。結(jié)合此診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合其中的(1)、(2)、(4)、(6)項標(biāo)準(zhǔn)，考慮此患者診斷NF1明確。

腦血管疾病是NF 1的一種罕見臨床表現(xiàn)[6]。NF1相關(guān)的腦血管病變可能會增加青年患者的死亡率[7]。NF1引起血管病變的主要病理機制可能是由于血管壁異常細胞過度增生導(dǎo)致的纖維增生、平滑肌消失，進而發(fā)生細胞的纖維變性和平滑肌結(jié)節(jié)的增生。Norton等[8]指出血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞中均含有神經(jīng)纖維瘤蛋白，其是初級血管平滑肌細胞Ras-誘導(dǎo)信號通路的一個新的負調(diào)控因子，Ras是一種GTP酶，負責(zé)MAPK通路上調(diào)，從而通過調(diào)節(jié)MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶促進細胞增殖、分化和遷移[9]，進而對Ras信號通路的抑制作用減弱，使Ras蛋白活性增強，導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白編碼基因的二次突變，最終導(dǎo)致NF1及血管病變的發(fā)生[10]。多項回顧性影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)NF1可導(dǎo)致各種顱內(nèi)血管畸形，包括血管擴張、腦動靜脈畸形、動脈瘤、發(fā)育不全、血管狹窄和煙霧病等[11]。

本例患者因蛛網(wǎng)膜下腔出血就診，行DSA明確顱內(nèi)前交通動脈瘤合并動靜脈畸形，開顱手術(shù)提示前交通動脈周圍呈簇狀畸形血管團，動脈瘤體周圍多發(fā)炎性粘連，給予動脈瘤夾閉術(shù)治療。結(jié)合患者既往頭痛10 y病史，術(shù)中動脈瘤體周圍多發(fā)炎性粘連，不能排除患者顱內(nèi)動脈瘤存在慢性間斷滲血的可能，考慮該患者同時合并存在腦動靜脈畸形、動脈瘤均與其原發(fā)病NF1密切相關(guān)。文獻報道，BAVM 和IA并存的患者在5 y內(nèi)每年的出血率高達7%，而單獨的BAVM患者的每年出血率僅為1.7%[12]。Redekop等[13]基于血流動力學(xué)、病理解剖及影像學(xué)將BAVM合并IA分為3型：(1) Ⅰ型為無關(guān)型，IA與BAVM無關(guān)；(2)Ⅰ型血流相關(guān)型動脈瘤：Ⅱa型IA位于 BAVM 供血動脈近端，多為囊狀動脈瘤；Ⅱb型IA位于BAVM供血動脈遠端，與 BAVM的血流相關(guān)，為末梢型血流相關(guān)型動脈瘤;(3)Ⅲ型：團內(nèi)型，IA位于畸形血管團內(nèi)。關(guān)于BAVM合并IA的發(fā)病機制包括以下3種理論：(1)Boyd-Wilson[14]共存理論：BAVM與IA同時發(fā)生是偶發(fā)的;(2)Arieti和Gray[15]先天理論：先天性、遺傳性的血管病變;(3)McKissock和Paterson[16]血流動力學(xué)理論：由于BAVM的高血流量改變局部血管，使得供血動脈管壁在異常剪切力作用下導(dǎo)致動脈瘤形成。Cunha等[17]發(fā)現(xiàn)IA和BAVM位置存在顯著相關(guān)性。且大多數(shù)BAVM合并IA的患者動脈瘤的破裂會導(dǎo)致出血風(fēng)險顯著增加。因此，相關(guān)IA被認為是BAVM破裂出血的可能來源[18]。Kim 等[19]指出合并遠端血流相關(guān)動脈瘤破裂出血的風(fēng)險顯著高于合并近端血流相關(guān)動脈瘤。本病例患者行DSA及開顱術(shù)均可見前交通動靜脈畸形合并動脈瘤，考慮此患者符合Ⅱb型或Ⅲ型團內(nèi)型。

綜上所述，腦血管病是NF1的一種罕見表現(xiàn)，常常表現(xiàn)為狹窄/閉塞性疾病、動脈瘤或動靜脈畸形。本例患者因NF1導(dǎo)致顱內(nèi)動靜脈畸形同時合并動脈瘤比較罕見，通過對上述病例的學(xué)習(xí)需加深我們對NF1伴發(fā)血管性疾病的認識，臨床醫(yī)生應(yīng)意識到NF1可能會增加腦卒中的風(fēng)險。