骨骼肌鈍挫傷的干預修復機制研究進展

王浩，林建平，王詩忠

(1.福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院康復醫(yī)學科，福州 350005； 2.福建醫(yī)科大學健康學院，福州 350122)

骨骼肌鈍挫傷(skeletal muscle contusion，SMC)是指肌肉在遭受外作用力或內應力的急性牽拉或慢性負荷作用下，造成骨骼肌宏觀或微觀結構改變，最終導致其功能受限的一類運動損傷性疾病[1]，損傷部位常見于四肢和臀部[2]。臨床表現(xiàn)為肌肉紅腫、疼痛、關節(jié)活動受限、協(xié)調和運動功能障礙等，可導致平衡和步行功能受限、生活自理能力下降等不良后果[3]。據(jù)流行病學調查發(fā)現(xiàn)，SMC是骨骼肌損傷中較為常見的一類損傷，發(fā)病率高達60%，男女比例約為2∶1，常見于專業(yè)運動人群的運動訓練和競技比賽[4]。SMC作為一種臨床表現(xiàn)復雜且易遺留后遺癥的高復發(fā)性疾病，若不能得到有效的臨床干預，不僅可能會加劇原有損傷，導致二次損傷，甚至在肌肉愈合后還會遺留大量瘢痕[5]，造成不可逆性傷害，對患者的身心健康和生活質量產(chǎn)生長期不利影響。

目前對于SMC的治療，臨床仍以改善臨床癥狀和減輕肢體疼痛為主，主要包括消炎鎮(zhèn)痛、增強肌力、改善關節(jié)活動度等[6]。對于其損傷干預修復機制，主要集中于緩解挫傷組織的炎癥反應、改善血液循環(huán)和促進新肌再生等[7]，但何種干預方式更有效，目前國內外學者尚未統(tǒng)一?，F(xiàn)就SMC的干預修復機制研究進展予以綜述，以期為SMC臨床干預方案的制訂提供新思路。

1 SMC的病理損傷機制

SMC是骨骼肌損傷中較為常見的類型，其修復過程包括3個階段：破壞、修復和重塑[8]。其中第一階段為破壞階段，臨床癥狀主要表現(xiàn)為疼痛和肌肉腫脹，病理特點為受損組織和壞死肌纖維引發(fā)的炎癥反應，毛細血管破壞造成的循環(huán)系統(tǒng)受阻，趨化因子(單核/巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸粒細胞和中性粒細胞等)和炎癥因子(白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等)水平的持續(xù)升高[9]。該階段也是SMC最主要的病理階段，過程一般持續(xù)1～3 d。

第二階段為修復階段，其病理特點主要為壞死碎片被巨噬細胞吞噬，機體上調各類肌肉生長信號因子，并引導肌肉干細胞進行定向遷移分化。在此過程中，分化后的成肌細胞可形成多核肌纖維增生并融合[10]，同時肌衛(wèi)星細胞的增殖和多種肌再生正向調控因子[如成肌調節(jié)因子、成肌蛋白、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)、機械生長因子、肝細胞生長因子]生成，兩者均可有效促進SMC的肌肉再生。修復階段一般發(fā)生在傷后5～10 d，持續(xù)時間約為1周。

第三階段為重塑階段，這一過程主要通過成纖維細胞增生來加速肌纖維的再生、收縮和成熟，促進肌肉功能的恢復。但當肌肉損傷范圍過大和程度過深時，成纖維細胞的過度增生可能會遺留瘢痕和肌肉組織粘連等后遺癥，甚至造成肌肉的永久性功能喪失[1]。因此如何最大限度地恢復肌肉原有收縮張力，盡可能減少瘢痕等后遺癥的發(fā)生，是該階段關注的重點，該過程一般發(fā)生于肌肉損傷后2～3周。

2 SMC的干預機制研究

目前對于SMC的干預機制，已有較多學者在物理治療、傳統(tǒng)康復治療、中藥療法和生物醫(yī)藥療法方面進行了探索，結果證明這些干預措施在抑制炎癥反應并促進損傷后修復方面有效，現(xiàn)總結如下。

2.1物理治療 物理治療是一種使用聲、光、磁、熱等物理因子，通過能量傳遞發(fā)揮獨特生物學效應的治療技術[11]。目前應用于SMC的物理治療技術主要有激光療法、聲波療法、高頻電磁波療法及高壓氧療法等，其途徑廣泛且效果較好。

2.1.1激光療法 激光療法是一種依靠光熱效應調控肌肉損傷部位炎癥因子表達的治療手段[12]，其中低強度激光應用最為廣泛。Mesquita-Ferrari等[13]發(fā)現(xiàn)，低強度激光早期可通過下調SMC大鼠腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和TNF-β的表達，降低損傷部位炎癥反應。中后期可促進肌衛(wèi)星細胞增殖，減少瘢痕的形成[14]，正向促進骨骼肌再生修復。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，相較傳統(tǒng)非甾體抗炎藥(如雙氯芬酸鈉)，光生物調節(jié)療法對SMC的抗炎效果更好，可有效減少挫傷引起的一系列肌肉損傷形態(tài)和功能異常變化[15-16]。推薦能量劑量為3 J (30 s)，能量密度為107.1 J/cm2。

2.1.2聲波療法 聲波療法是一種運用聲波治療疾病的方法，主要效應為調節(jié)損傷肌肉生長因子的表達[17]。目前，較常用的聲波療法有脈沖超聲治療和沖擊波治療。有研究表明，脈沖超聲治療可通過上調SMC大鼠血管內皮生長因子的表達促進血液循環(huán)[18]，促進肌衛(wèi)星細胞的增殖和分化[19]，加速損傷肌肉的修復。另有研究發(fā)現(xiàn)，冷凍療法和脈沖超聲治療聯(lián)合應用，可通過降低氧化應激水平來加速損傷肌肉修復進程[20]。同樣，沖擊波治療對SMC修復也有正向調控作用，其通過調控IGF-1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，促進肌衛(wèi)星細胞的增殖和分化[21]。

2.1.3高頻電磁波療法和高壓氧治療 高頻電磁波療法是一種高強度物理治療，主要效應為抑制炎癥反應。Song等[22]在對SMC大鼠受傷大腿施加頻率為4.4 MHz、電流強度為260 mA的高頻電流干預后發(fā)現(xiàn)，高頻電磁波可通過下調炎癥因子(白細胞介素-1β)的表達，減輕肌肉腫脹。高壓氧治療是指在高壓(超過常壓)的環(huán)境下，呼吸純氧或高濃度氧以治療缺氧性疾病和相關疾患的方法。Oyaizu等[23]發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療不僅可降低SMC大鼠急性期的炎癥反應，還可促進其相關肌衛(wèi)星細胞的增殖和分化，誘導肌纖維和肌肉力量的再生，但具體作用機制仍需進一步探討。

2.2傳統(tǒng)康復治療 傳統(tǒng)康復治療是基于中醫(yī)理論指導下的有效疾病治療策略，目前應用較為廣泛的主要包括針刺治療和推拿治療。

2.2.1針刺治療 在臨床針刺治療SMC的過程中，常取足三里、阿是穴和委中穴等重要人體腧穴。有研究發(fā)現(xiàn)，電針足三里穴可通過降低γ干擾素及提高白細胞介素-4、白細胞介素-13和α干擾素等細胞因子的水平，促進SMC纖維化過程中巨噬細胞的極化，加速挫傷骨骼肌的再生[24]。針刺阿是穴能加快SMC后炎癥反應的早期出現(xiàn)和及時消退，從而加速壞死組織的清除[25]。

除改善炎癥反應外，電針足三里和阿是穴還可通過改善SMC組織局部微循環(huán)，提高抗氧化能力[26]；下調細胞周期蛋白依賴性激酶5和信使RNA的表達[27]及上調肌細胞生成素的表達[28]，加快成肌細胞的分化和促進肌管的成熟，促進肌肉功能的恢復；降低Ⅰ型膠原蛋白水平的表達，抑制SMC的過度纖維化，預防瘢痕的形成[29]。此外，同時電針健側足三里穴和患側阿是穴可有效調控SMC大鼠肝細胞生長因子的表達，促進肌衛(wèi)星細胞的激活和增殖[30]；正向調控肌肉特異性受體酪氨酸激酶和淀粉樣前體蛋白的表達[31]，促進骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的重建。而電針委中穴可有效降低TNF-α和提高IGF-1的表達水平，改善炎癥反應和促進肌肉細胞的增殖，促進挫傷組織的修復[32]。

2.2.2推拿治療 推拿治療是一種以中醫(yī)經(jīng)絡、穴位理論為基礎，借助點、按、揉、提、捏等手法開展治療的技術，其以效果顯著且無毒副作用等優(yōu)勢廣泛應用于臨床治療[33-34]。有研究表明，按揉SMC大鼠受損腓腸肌可以提高吞噬細胞自噬活性、降低氧化應激水平和炎癥反應[35]。而這一過程可能與上調膜修復相關蛋白[36]、神經(jīng)型一氧化氮合酶和肝細胞生長因子信使RNA的表達有關[37]。研究證實，按揉患側陽陵泉可有效改善股四頭肌局部血液循環(huán)及全身血流狀態(tài)，加速SMC急性期的修復過程[38]。此外，張芷齊等[39]還證實按揉SMC大鼠患側腓腸肌可明顯降低其愈合過程中肌纖維化程度。該過程可能通過機械作用力有效減少瘢痕形成因子的表達，抑制肌纖維細胞的過度增生，但具體作用機制尚未明確。

2.3中藥療法 目前，關于SMC的中藥療法主要是采用一些消炎止痛、活血生肌類中藥材(黃芪、丹參等)來進行治療干預。張頓等[40]證明，黃芩梔子膏可通過加快SMC大鼠挫傷組織炎癥反應進程來達到促進修復的目的。王茂林等[41]證實，黃芪丹參注射液對挫傷組織的藥物機制為通過提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低氧化應激水平，從而起到消炎止痛的治療效果。此外，王鋼和趙勇[42]發(fā)現(xiàn)消腫止痛軟膏可提高挫傷組織成肌調節(jié)因子的表達。而成肌調節(jié)因子可以促進肌細胞的融合和再生，加速肌肉的修復。

2.4生物醫(yī)學療法 生物醫(yī)學療法是一種運用醫(yī)工結合原理，從細胞、蛋白、基因等層面發(fā)揮治療作用的新型治療技術[43]。目前，臨床常用的生物醫(yī)學療法包括細胞移植技術、生物因子療法、生物試劑療法和生物組織工程技術療法等。

2.4.1細胞移植技術 細胞移植技術是指通過將全能性干細胞或功能性細胞注射到受體體內，進而進行特異性功能改造的技術[44-46]。其主要通過改善血液循環(huán)、引導生肌因子的表達及促進肌肉功能恢復等途徑對SMC發(fā)揮治療作用。有研究發(fā)現(xiàn)，向SMC大鼠受損腓腸肌注射骨髓間充質干細胞，可有效增加血管生成，促進肌纖維再生，改善肌肉收縮強度，減少瘢痕組織形成，有助于骨骼肌愈合[47]。而骨髓間充質干細胞聯(lián)合氯沙坦可加速這一恢復進程[48]，但此療法在應用過程中可能會加速干細胞的衰退，存在一定的局限性。李宏云等[49]發(fā)現(xiàn)，向SMC小鼠受損腓腸肌注射攜帶人IGF-1基因的成肌細胞，可上調內源性IGF-1的表達，有效促進肌肉的再生和修復。注射慢肌衛(wèi)星細胞和快肌衛(wèi)星細胞則可有效改善肌肉的收縮力量，從而增強肌肉的運動功能[50-51]。

2.4.2生物因子療法 生物因子療法是一種利用生物因子定向發(fā)揮特定生物學效應的療法，具有消炎、抗氧化和誘導生長因子合成等功效。常用的生物因子有富血小板血漿、一氧化氮、褪黑素和磷脂等。Tsai等[52]在研究血小板血漿對挫傷小鼠脛骨前肌的治療作用時發(fā)現(xiàn)，富血小板血漿緩釋劑可通過減少炎癥細胞浸潤和細胞凋亡，從而降低損傷肌肉的炎癥反應。而富血小板血漿和抗纖維劑(氯沙坦)的聯(lián)合使用可促使肌肉再生，改善血液微循環(huán)系統(tǒng)受阻，阻斷纖維化通路轉化生長因子-β1的表達，減緩纖維化過程，加速愈合進程[53]。另有研究表明，適量的一氧化氮可通過誘導血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的合成來促進SMC組織血液循環(huán)系統(tǒng)的重建[54]。褪黑素能通過調控抗炎和抗氧化作用來加速挫傷骨骼肌的修復進程[55]。磷脂能明顯提高SMC大鼠腓腸肌中的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛水平，清除氧自由基，減輕脂質過氧化反應，提升恢復效果[56]。

2.4.3生物試劑療法 生物試劑療法是一種借助天然提取或化學合成物促進組織修復再生的新技術[57]。主要包括葡萄糖醇溶療法、黃芪皂苷注射療法等。Tsai等[58]發(fā)現(xiàn)，葡萄糖醇溶療法可通過抑制SMC模型小鼠的挫傷腓腸肌巨噬細胞反應，來促進肌衛(wèi)星細胞再生。Pan等[59]研究證明，梔子果渣中的梔子苷相關提取物可以從基因和蛋白層面來降低急性SMC模型小鼠受損腓腸肌纖維化調節(jié)因子Smad4的表達水平，從而抑制纖維化過程。此外，黃芪皂苷、丹參酮ⅡA、三七總皂苷、核心蛋白多糖和單?；视椭久敢种苿㎎ZL184均被證實可降低挫傷組織炎癥反應，并通過阻斷纖維化信號通路等途徑來延緩纖維化過程[60-63]。

另外，一些天然提取物在促進挫傷組織修復方面也起到很好的治療作用。郭詩哲等[64]發(fā)現(xiàn)，通過向腹腔注射纖維通路信號因子Smad3抑制劑柚皮素，可有效抑制Smad3的表達并降低其磷酸化水平，削弱轉化生長因子-β/Smad纖維化通路，從而改善受損組織過度纖維化，減少瘢痕生成，提高愈合質量。另有研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒中的蜂毒肽可抑制挫傷組織炎癥反應，上調肌肉再生因子，促進受損肌肉的愈合[65]。而白藜蘆醇對挫傷組織的修復則通過上調堿性成纖維細胞生長因子、IGF-1的表達來實現(xiàn)[66-67]。

2.4.4生物組織工程技術療法 生物組織工程技術療法是一種利用新型生物材料對受損組織從形態(tài)、結構和功能上進行替代的技術[68]。其常用的材料有納米藥物載體和新型納米材料等[69]。Kim等[70]發(fā)現(xiàn)，聚(香草醇-草酸乙酯)納米粒子可有效清除挫傷肌肉產(chǎn)生的過氧化氫，減輕炎癥反應。葛新發(fā)等[71]發(fā)現(xiàn)，將由堿性成纖維細胞生長因子包裹的磁性四氧化三鐵納米材料皮下注射到SMC大鼠肌肉損傷部位，可有效改善SMC急性期大鼠創(chuàng)面微循環(huán)，增強損傷肌肉收縮應力和恢復應力，加速損傷恢復。

3 小 結

長期以來，SMC的損傷修復一直是康復工作者研究的熱點。盡管目前SMC的損傷干預機制尚未有確切定論，但相關研究仍在進行。近年來，隨著生物醫(yī)學技術的進步和新型物理因子治療技術的出現(xiàn)，康復醫(yī)學工作者對SMC的治療選擇更加多樣化。然而，SMC的治療仍屬于新興熱點領域，各種治療研究雖對其有效機制進行了探索，但各種治療方法的基礎研究仍較少，未來應繼續(xù)深入研究相關治療機制，以為臨床康復一體化治療方案的制訂奠定理論基礎，同時也為更好地防治競技體育中該類疾病的出現(xiàn)和發(fā)生提供更全面的治療選擇，還可為該領域治療術式在臨床的推廣應用提供科學依據(jù)。