急性ST段抬高型心肌梗死患者微血管功能障礙的研究進(jìn)展

宋艷華 來(lái)春林 楊五小

(山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030012)

冠狀動(dòng)脈樹(shù)由心外膜大動(dòng)脈和微循環(huán)(直徑<500 μm)組成，前者作為容量血管發(fā)揮作用，后者作為阻力血管，負(fù)責(zé)冠狀動(dòng)脈血流的代謝調(diào)節(jié)。因此，即使心外膜動(dòng)脈通暢，但冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(microvascular dysfunction，MVD)仍可影響心肌灌注。冠狀動(dòng)脈MVD越來(lái)越被認(rèn)為在心肌缺血的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，且MVD的存在預(yù)示著不良的預(yù)后[1]。

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)成功再灌注后，28 d的絕對(duì)死亡率風(fēng)險(xiǎn)仍為12%～18%，5年的絕對(duì)死亡率風(fēng)險(xiǎn)甚至為53%～58%[2]。因?yàn)楸M管成功恢復(fù)了心外膜大動(dòng)脈的通暢，但部分患者由于MVD，其血管通暢并不對(duì)應(yīng)于實(shí)際的最佳心肌再灌注。廣泛的MVD導(dǎo)致次優(yōu)再灌注，這預(yù)示著更大的梗死面積和不良重塑風(fēng)險(xiǎn)[3]。識(shí)別、減少和潛在逆轉(zhuǎn)STEMI中的MVD是一項(xiàng)尚未滿(mǎn)足的臨床需求。在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)時(shí)，評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管的狀態(tài)是至關(guān)重要的，因?yàn)樗苡锌赡苁菇邮茴~外治療的患者受益。

1 預(yù)測(cè)STEMI后MVD的新方法

MVD是STEMI患者再灌注治療后的一種重要病理改變，總是與不良預(yù)后相關(guān)[4-5]。然而，精確和簡(jiǎn)化的MVD評(píng)估是困難的，尤其是在STEMI急性期[6]。利用壓力線(xiàn)和溫度線(xiàn)計(jì)算的微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)在STEMI新療法的分類(lèi)中具有潛在的療效[7]，但其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍非常有限，可能原因包括額外的操作時(shí)間及復(fù)雜性、增加的操作成本以及STEMI患者梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct related artery，IRA)中壓力線(xiàn)操作的潛在挑戰(zhàn)[8]。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，嘗試了其他預(yù)測(cè)MVD的方法。

1.1 對(duì)比流量定量血流分?jǐn)?shù)與固定流量定量血流分?jǐn)?shù)差值以及轉(zhuǎn)換充血流速預(yù)測(cè)PCI后的MVD

定量血流分?jǐn)?shù)(quantitative flow ratio，QFR)是一種基于三維定量冠狀動(dòng)脈造影(three dimensional-quantitative coronary angiography，3D-QCA)和對(duì)比幀計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的新方法[9]。計(jì)算QFR，可使用兩種不同的流量模型獲得：固定流量QFR(fixed-flow QFR，fQFR)和對(duì)比流量QFR(contrast-flow QFR，cQFR)，分別由經(jīng)驗(yàn)充血流速(hyperemic flow velocity，HFV)和冠狀動(dòng)脈造影獲得的HFV得出[10-11]。由于fQFR是基于3D-QCA獲得的解剖信息，因此不能反映微循環(huán)功能的影響。cQFR包含解剖信息和心外膜冠狀動(dòng)脈血流分級(jí)計(jì)數(shù)，與血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)有更好的相關(guān)性[6]。Sheng等[6]的研究表明：(1)血流速度間接反映了病變動(dòng)脈供血心肌區(qū)的冠狀動(dòng)脈微血管灌注水平，模型HFV可作為預(yù)測(cè)MVD的指標(biāo)。(2)存在MVD時(shí)，cQFR>fQFR。(3)cQFR與fQFR差值(即cQFR-fQFR值)可作為預(yù)測(cè)MVD的潛在指標(biāo)。當(dāng)cQFR-fQFR的截止值為0.07，HFV的截止值為0.1 m/s時(shí)，cQFR-fQFR值和HFV對(duì)預(yù)測(cè)MVD具有較高的特異性(分別為90.7%和92.6%)。cQFR-fQFR值以及HFV可用于預(yù)測(cè)PCI后的MVD[6]。當(dāng)高cQFR-fQFR值(>0.07)或低HFV(<0.1 m/s)時(shí)，PCI術(shù)后可能出現(xiàn)MVD，這可能意味著需及時(shí)的治療[6]。

1.2 血管造影衍生IMR評(píng)估STEMI患者的MVD

通過(guò)測(cè)量STEMI患者IRA中的QFR，可推導(dǎo)和驗(yàn)證一種新的指數(shù)，即血管造影衍生IMR(angiography-derived IMR，IMRangio)。IMRangio為IMR的無(wú)壓力線(xiàn)替代物，是一種很有前途的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)評(píng)估工具[8]。它是通過(guò)計(jì)算IMR的公式推導(dǎo)出來(lái)的。IMR=Pd(充血)×tTmean(充血)，其中Pd(充血)是充血時(shí)的遠(yuǎn)端壓力，tTmean(充血)是充血時(shí)的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。當(dāng)乘以再除以充血時(shí)主動(dòng)脈壓即Pa(充血)時(shí)，公式為：IMR=Pa(充血)×[Pd(充血)/Pa(充血)]×tTmean(充血)，由于QFR是Pd(充血)/Pa(充血)比率的替代物，QFR可用于替代公式中的Pd(充血)/Pa(充血)。另外，tTmean(充血)可表示為充血期間造影劑從引導(dǎo)導(dǎo)管到遠(yuǎn)端(對(duì)應(yīng)于壓力線(xiàn)遠(yuǎn)端標(biāo)記物的位置)移動(dòng)的幀數(shù)(Nframes)與采集率(fps)之間的比率。即公式變?yōu)镮MRangio=Pa(充血)×QFR×Nframes(充血)/fps，對(duì)于QFR測(cè)量，fps設(shè)置為15幀/s[8]。

在STEMI患者的IRA和非IRA中，IMRangio與IMR均顯著相關(guān)，IRA中的IMRangio和IMR均顯著高于非IRA患者[8]。初次PCI前后測(cè)量IMRangio和IMR時(shí)，其相關(guān)性保持不變，且PCI結(jié)束時(shí)測(cè)量的IMRangio在有顯著微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的患者中更高，可預(yù)測(cè)顯著MVO的發(fā)生[8]。IMRangio預(yù)測(cè)異常IMR(≥40 U)的最佳閾值是40 U，當(dāng)IMR<75 U時(shí)，IMRangio和IMR在數(shù)值上無(wú)差異，當(dāng)IMR≥75 U時(shí)，IMRangio可高于或低于IMR，提示在嚴(yán)重(非常高的IMR)MVD的情況下，兩個(gè)變量的絕對(duì)數(shù)值相關(guān)性較小，且在嚴(yán)重MVD的情況下，IMR和IMRangio測(cè)量值均在“不利”范圍內(nèi)(>40 U)[8]。IMR和IMRangio值之間的差異會(huì)隨著微血管損傷(microvascular injury，MVI)的嚴(yán)重程度而擴(kuò)大，但這兩種測(cè)量方法之間仍具有臨床意義的一致性[8]。它可能在STEMI急診情況下提供更簡(jiǎn)單、常規(guī)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)評(píng)估[8]。

2 MVD對(duì)QFR診斷性能的影響

在評(píng)估基于FFR功能性狹窄的嚴(yán)重程度時(shí)，QFR的最佳標(biāo)準(zhǔn)值為≤0.80。QFR用于確定基于FFR的功能性狹窄嚴(yán)重程度的敏感性和特異性分別為89%和87%，它們之間的相關(guān)性和一致性很高[12]。MVD的存在是QFR和FFR之間差異的主要驅(qū)動(dòng)因素。在FFR和QFR不一致的病例中，54%存在微循環(huán)障礙。這種不一致的主要影響是QFR的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值降低：68%的假陽(yáng)性QFR結(jié)果具有較高的IMR值，而這發(fā)生在33%的假陰性QFR病例中。換句話(huà)說(shuō)，如果QFR用于決定冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，MVD的存在將導(dǎo)致6.7%的病例進(jìn)行不必要的血運(yùn)重建(即當(dāng)FFR>0.80時(shí)進(jìn)行)，MVD降低了QFR的診斷性能[12]。然而，即使存在MVD，根據(jù)FFR判斷，QFR在確定功能性狹窄嚴(yán)重程度方面仍?xún)?yōu)于血管造影評(píng)估[12]。另外，高IMR值和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是QFR和FFR之間不一致的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。這些研究結(jié)果為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)與基于血管造影診斷性能的相關(guān)性提供了新的見(jiàn)解[12]。

3 藥物對(duì)微血管功能的影響

3.1 阿替普酶對(duì)急性STEMI患者微血管功能的影響

Maznyczka等[13]的研究表明：在缺血時(shí)間<2 h的急性STEMI患者中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶可改善微血管舒張功能，在缺血時(shí)間≥4 h的患者中，阿替普酶與更多的MVO相關(guān)[13]。這可解釋為那些短暫缺血且微循環(huán)完整的患者，可通過(guò)治療來(lái)改變，而缺血時(shí)間較長(zhǎng)的患者可能有不可逆的MVI，阿替普酶可能對(duì)心肌再灌注產(chǎn)生不利影響。其機(jī)制可能涉及阿替普酶在長(zhǎng)時(shí)間缺血的情況下促進(jìn)心肌出血，其特征是毛細(xì)血管降解[14]和心肌細(xì)胞壞死[13]。血液外滲到梗死核心間質(zhì)導(dǎo)致毛細(xì)血管的外部受壓，微血管阻力也相應(yīng)增加。這會(huì)導(dǎo)致更多的MVO，并加劇心肌出血的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)支持了限制短缺血時(shí)間(如<4 h)的基本原理[13]。另外，缺血時(shí)間和阿替普酶與IMR之間缺乏相互作用，其原因可能是：與微血管舒張功能相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶更難改變IMR所測(cè)量的最大充血時(shí)的微血管阻力[13]。

3.2 替羅非班對(duì)急性STEMI患者延遲PCI治療期間微循環(huán)障礙的影響

急診PCI可改善心肌梗死患者的預(yù)后，但有相當(dāng)一部分患者會(huì)錯(cuò)過(guò)急診PCI的最佳窗口期，轉(zhuǎn)而接受延遲PCI。微血栓是最有可能在急性心肌梗死患者延遲PCI期間損害微循環(huán)的物質(zhì)。急性STEMI患者延遲PCI后IMR值明顯高于延遲PCI前，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班可顯著預(yù)防急性STEMI延遲PCI時(shí)IMR值的異常升高[15]，因此在延遲PCI前預(yù)防性冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班以減少M(fèi)VD是合理的[15]。然而，IMR是一個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)，因此在延遲PCI前使用替羅非班對(duì)微循環(huán)的有益作用是否會(huì)長(zhǎng)期存在尚不清楚，且延遲PCI前預(yù)防性服用替羅非班是否會(huì)降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也不清楚。這兩個(gè)問(wèn)題都需后續(xù)長(zhǎng)期跟進(jìn)。

3.3 替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷對(duì)急性STEMI患者M(jìn)VI的影響

腺苷通過(guò)鈉非依賴(lài)性平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體2/3家族和鈉依賴(lài)性濃縮核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1/2家族被細(xì)胞快速吸收[16]。腺苷是一種微血管擴(kuò)張劑，其介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈微血管舒張和反應(yīng)性充血是通過(guò)復(fù)雜機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，主要涉及內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的A2A受體(一種腺苷受體亞型)激活，但也涉及其他不同腺苷受體的相互作用[17]。

替卡格雷通過(guò)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制腺苷的攝取，有效延長(zhǎng)腺苷的半衰期，從而增加細(xì)胞外腺苷的水平。另外，替卡格雷可增強(qiáng)腺苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血流，并改善外周微血管功能，而在普拉格雷或氯吡格雷中無(wú)法觀(guān)察到這一點(diǎn)[18]。因此，替卡格雷介導(dǎo)的血漿腺苷水平升高可能會(huì)減少STEMI患者血管重建后再灌注損傷引起的冠狀動(dòng)脈MVI[19]。在一項(xiàng)氯吡格雷與替卡格雷對(duì)STEMI患者冠狀動(dòng)脈MVD的對(duì)比試驗(yàn)中，在預(yù)防急性MVD方面，STEMI患者的替卡格雷負(fù)荷比氯吡格雷負(fù)荷更有效[20]。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能為：與氯吡格雷不同，替卡格雷不需代謝活化，能產(chǎn)生更快、更穩(wěn)定的血小板抑制作用[21-22]。然而，在隨訪(fǎng)期間替卡格雷對(duì)MVD的影響尚未明確。Park等[23]的研究顯示，與氯吡格雷相比，在ACS支架植入患者中，6個(gè)月的替卡格雷治療可顯著改善微血管功能。與之不同的是，van Leeuwen等[24]的研究顯示，經(jīng)IMR評(píng)估，替卡格雷未降低MVI，在維持治療期間，替卡格雷也未增加血漿腺苷水平。且在血運(yùn)重建后1個(gè)月，替卡格雷和普拉格雷兩個(gè)治療組的梗死面積和左心室功能并無(wú)差異。另外，在隨機(jī)接受普拉格雷治療的患者中，輕微出血和心肌內(nèi)出血的發(fā)生率略高。這是首個(gè)比較替卡格雷和普拉格雷維持治療對(duì)STEMI患者成功PCI后冠狀動(dòng)脈MVI影響。

4 MVD對(duì)預(yù)后的影響

MVD對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響的病理生理機(jī)制可能是多因素的。MVD限制了負(fù)責(zé)梗死后重塑的內(nèi)源性啟動(dòng)子的傳遞和轉(zhuǎn)運(yùn)，以及吞噬最佳梗死愈合所需細(xì)胞碎片的巨噬細(xì)胞[25-26]。因此，MVD可能損害左心室重塑，易誘發(fā)心力衰竭和致死性室性心律失常[27-29]。另外，在急性STEMI后的幾個(gè)月內(nèi)，MVO與心室壁變薄增加和壁增厚改善較少相關(guān)，但與心肌壞死程度和梗死透壁程度無(wú)關(guān)[29]。

MVD的缺失已被證明是左心室恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，反映在左室射血分?jǐn)?shù)隨時(shí)間的改善[27-28]。IMR升高與MVD[30-31]、心肌出血[30]、梗死面積恢復(fù)不良[32]，以及不良的左心室重塑和功能相關(guān)[33]。在急性STEMI中，PCI術(shù)后IMR≤31 U預(yù)測(cè)左心室功能恢復(fù)，而IMR>31 U預(yù)測(cè)心力衰竭的全因死亡或再住院[31]。初次PCI后IMR>40 U與全因死亡、心力衰竭再入院和主要不良心血管事件相關(guān)[31-33]。de Waha等[3]報(bào)告，在1 688例STEMI患者初次PCI后接受心血管磁共振成像的集合隊(duì)列中，MVO與1年時(shí)較高的死亡率和心力衰竭相關(guān)。在初次PCI后7 d內(nèi)測(cè)量的MVD與全因死亡率和1年內(nèi)心力衰竭住院密切相關(guān)，MVD范圍每增加1%，1年全因死亡率相對(duì)增加14%，1年心力衰竭住院率增加8%。然而，目前的研究只能證明關(guān)聯(lián)，而不能證明因果關(guān)系。因此，MVD可為STEMI患者提供相關(guān)的預(yù)后信息，并可作為未來(lái)臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)[3]。

5 結(jié)論和前景

MVD在有心血管危險(xiǎn)因素的患者中普遍存在，廣泛的MVD導(dǎo)致次優(yōu)再灌注，這預(yù)示著更大的梗死面積和更高的不良重塑風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別、減少和潛在逆轉(zhuǎn)STEMI中的MVD是相當(dāng)重要的。迄今為止，藥物治療一直是大多數(shù)研究的重點(diǎn)，不過(guò)，在替卡格雷被確定為針對(duì)CMD的潛在維持療法之前，還需更多的數(shù)據(jù)支持。關(guān)于非藥物治療，壓力控制間歇性冠狀竇閉塞是一種新的治療方法，在非隨機(jī)研究中顯示出了希望，這是一個(gè)未來(lái)需進(jìn)一步評(píng)估的領(lǐng)域。此外，使用生理參數(shù)來(lái)確定高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列可能會(huì)有助于MVD治療方案的發(fā)展。鑒于目前急性STEMI患者M(jìn)VD的研究進(jìn)展，不僅為MVD的評(píng)估和治療提供新的見(jiàn)解，而且可預(yù)見(jiàn)，在不久的將來(lái)，針對(duì)這一重要疾病的最佳治療將變得更加明確。然而，目前有關(guān)MVD的新興治療手段尚未得到有力的循證證據(jù)支持，仍需進(jìn)一步探索和研究。