腫瘤心臟病康復(fù)

關(guān)晴 余陸嬌 張子新

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110001；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001)

腫瘤和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的兩大類疾病[1]。隨著腫瘤治療的發(fā)展，腫瘤患者生存率明顯增加，腫瘤也逐漸成為一種慢性病，然而，許多腫瘤患者在腫瘤治療期間及結(jié)束后發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2-3]。

從1968年首次報(bào)道蒽環(huán)類藥物引起心律失常和心力衰竭后，抗腫瘤治療引起心血管毒性的報(bào)道層出不窮，常見的有大劑量胸部放療、蒽環(huán)類藥物(如阿霉素)、抗代謝類藥物(如氟尿嘧啶和卡培他濱)和分子靶向藥(如曲妥珠單抗)等[3]。腫瘤治療相關(guān)心血管毒性包括心功能不全、冠狀動(dòng)脈性心臟病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓以及其他CVD[4]。腫瘤治療期間心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及監(jiān)測(cè)、心血管并發(fā)癥治療及長(zhǎng)期管理，催生了一門新興交叉學(xué)科的出現(xiàn)——腫瘤心臟病學(xué)。心臟康復(fù)(cardiac rehabilitation，CR)作為CVD治療的基礎(chǔ)，也逐漸在腫瘤心臟病學(xué)中嶄露頭角。

1 腫瘤心臟病康復(fù)的定義

CR是一項(xiàng)包括健康教育、藥物優(yōu)化、健康飲食、運(yùn)動(dòng)處方和心理調(diào)節(jié)等多方面的綜合康復(fù)計(jì)劃和長(zhǎng)期管理項(xiàng)目[5]。CR目前已成為國(guó)際上CVD的標(biāo)準(zhǔn)治療，被各個(gè)國(guó)家指南作為Ⅰ類推薦廣泛應(yīng)用于CVD的治療和長(zhǎng)期管理。然而，腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的治療目前缺少大型的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)，作為標(biāo)準(zhǔn)治療的CR，在腫瘤心臟病領(lǐng)域應(yīng)用的研究更是少之又少。

腫瘤康復(fù)目前已出現(xiàn)在了國(guó)內(nèi)和國(guó)際的部分腫瘤診治指南中，但主要涉及身體功能的物理康復(fù)，包括淋巴水腫、疼痛、性功能、睡眠障礙和健康生活方式等[6-7]。對(duì)于CVD高危患者進(jìn)行CR，可預(yù)防腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥產(chǎn)生，將CR與腫瘤康復(fù)結(jié)合勢(shì)必可改善腫瘤患者的預(yù)后。2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布了CR在腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的共識(shí)性文件，首次引入了“腫瘤心臟病康復(fù)(cardio-oncology rehabilitation，CORE)”的概念，CORE作為CR的一部分，主要針對(duì)高危心血管風(fēng)險(xiǎn)患者接受腫瘤治療和腫瘤幸存者后續(xù)心血管風(fēng)險(xiǎn)管理[8]，正式得到廣泛的認(rèn)可。

2 腫瘤患者CR有效性的證據(jù)

心肺適能是全球公認(rèn)的心血管功能評(píng)估指標(biāo)，主要用最大攝氧量來評(píng)價(jià)。腫瘤患者不僅遭受來自腫瘤本身的打擊，還有手術(shù)、化療和放療等帶來的機(jī)體功能的下降。短期抗腫瘤治療也能導(dǎo)致心肺適能迅速下降，研究[3，8]發(fā)現(xiàn)各種抗腫瘤治療能使患者心肺適能降低5%～26%，且可持續(xù)到治療結(jié)束后數(shù)月，有些也不一定能完全恢復(fù)。運(yùn)動(dòng)鍛煉是提高心肺適能的最有效方法，也是CR的最重要組成內(nèi)容，對(duì)于非腫瘤患者，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能有效提高心肺適能，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，減輕相關(guān)癥狀，提高機(jī)體功能[5]。

多項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的長(zhǎng)期隨訪研究和meta分析顯示，增加體力活動(dòng)可增加最大攝氧量，明顯減少心血管事件和CVD死亡率[9-12]。Scott等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)納入15 450例腫瘤患者隨訪10年的大規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，高體力活動(dòng)水平能降低腫瘤患者全因死亡率、腫瘤復(fù)發(fā)率和其他預(yù)后指標(biāo)。因此，腫瘤診治的指南均推薦腫瘤患者增加體力活動(dòng)、減少久坐。

盡管已有很多觀察性或回顧性研究證實(shí)增加體力活動(dòng)能降低腫瘤患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，改善腫瘤患者預(yù)后，但運(yùn)動(dòng)處方對(duì)于腫瘤患者預(yù)后的研究不多。已有不少將心肺適能和危險(xiǎn)因素作為替代心血管事件的研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，這些研究為運(yùn)動(dòng)處方對(duì)于腫瘤患者的可行性和有效性提供了依據(jù)。自1989年起，一系列RCT研究[14-19]均發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)處方可有效提高接受抗腫瘤治療患者的最大攝氧量，改善血管內(nèi)皮功能，降低Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，改善胰島素抵抗等。其中，不僅包括實(shí)體腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌等，也有血液腫瘤，如淋巴瘤等，均可從監(jiān)督運(yùn)動(dòng)鍛煉及居家運(yùn)動(dòng)中獲益。針對(duì)高危CVD風(fēng)險(xiǎn)或合并CVD的腫瘤患者的RCT研究[20]也都顯示了運(yùn)動(dòng)康復(fù)的有效性。然而，也有部分研究未得出運(yùn)動(dòng)鍛煉有效性的結(jié)果，運(yùn)動(dòng)處方并未明顯改善患者的最大攝氧量[21-22]，結(jié)果差異可能源于方法學(xué)不同或某些抗腫瘤治療的長(zhǎng)期持續(xù)的作用。另外，并不是所有腫瘤患者對(duì)于運(yùn)動(dòng)鍛煉的耐受度都很高[23-24]。

總之，大多數(shù)研究的結(jié)果都支持運(yùn)動(dòng)鍛煉可提高抗腫瘤治療后的心肺適能，運(yùn)動(dòng)鍛煉可降低腫瘤患者心血管風(fēng)險(xiǎn)已逐漸成為一項(xiàng)被廣泛接受的共識(shí)，而且鍛煉對(duì)于大多數(shù)腫瘤患者來說是安全并且可耐受的。目前的研究終點(diǎn)集中在最大攝氧量即心肺適能這一間接反應(yīng)心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，而且大多數(shù)RCT研究規(guī)模較小，隨訪時(shí)間也較短，因此還缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持運(yùn)動(dòng)鍛煉能改善腫瘤患者的心血管指標(biāo)和降低死亡率。

3 腫瘤患者CR的推薦

已知腫瘤和CVD有著共同的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素均會(huì)增加腫瘤患者心血管的風(fēng)險(xiǎn)，心血管危險(xiǎn)因素也是腫瘤相關(guān)心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[25]。對(duì)比無腫瘤病史的人群，腫瘤患者有2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素的，CVD風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率明顯增高[26]。CR不僅是運(yùn)動(dòng)處方，還包括對(duì)CVD危險(xiǎn)因素的管理和控制，對(duì)腫瘤治療相關(guān)的CVD有重要的作用。

目前僅有2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《成人癌癥幸存者心功能障礙的預(yù)防和監(jiān)測(cè)臨床實(shí)踐指南》和2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的《腫瘤心臟病康復(fù)對(duì)腫瘤患者及幸存者心血管結(jié)局的管理指南》兩部共識(shí)性文件。這些指南為全球腫瘤患者心血管損害的預(yù)防和監(jiān)測(cè)提供了臨床實(shí)踐指導(dǎo)和參考依據(jù)，包括如何識(shí)別高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者，以及CR在腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥防治中的應(yīng)用[8，27]。根據(jù)上述兩部共識(shí)，將CORE的具體實(shí)施內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述。

3.1 識(shí)別

有心血管危險(xiǎn)因素的高?；颊吆徒邮苡忻鞔_心血管毒性抗腫瘤治療的患者，如大劑量化療或放療等，能明顯從CORE中獲益，這類患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診到CR。CORE不限制具體的開始時(shí)間節(jié)點(diǎn)，可在腫瘤治療前、中、后的任意時(shí)期，只要患者有高危心血管風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤醫(yī)生、心血管醫(yī)生或家庭醫(yī)生都可立即轉(zhuǎn)診給CORE團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。

例如：(1)使用大劑量蒽環(huán)類藥物(多柔比星≥250 mg/m2)、大劑量(≥30 Gy)胸部放療，或低劑量放療加低劑量蒽環(huán)類聯(lián)用；(2)低劑量蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗，合并有2個(gè)或2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素，年齡>60歲，或有CVD；(3)應(yīng)用低劑量蒽環(huán)類藥物后續(xù)用曲妥珠單抗[27]。

3.2 評(píng)估及綜合管理

對(duì)需進(jìn)行CORE的患者進(jìn)行綜合評(píng)估，進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查，根據(jù)CORE的內(nèi)容(表1)包括一般情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、體重、血壓、血脂、血糖、心理和生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life score，QoL)，然后給予綜合干預(yù)意見及制定運(yùn)動(dòng)處方。

3.2.1 患者一般情況評(píng)估

CR工作人員應(yīng)收集目前及既往抗腫瘤治療方案，了解潛在的不良反應(yīng)和心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)。由于腫瘤疾病本身或治療相關(guān)的衰弱，骨骼肌肉、淋巴水腫、神經(jīng)系統(tǒng)或認(rèn)知問題，骨密度降低等，使得運(yùn)動(dòng)鍛煉受限，應(yīng)評(píng)估身體整體功能狀態(tài)，選擇合適的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，骨骼肌肉損傷的需咨詢物理治療師進(jìn)行針對(duì)性康復(fù)，并根據(jù)康復(fù)情況及時(shí)調(diào)整運(yùn)動(dòng)方案。檢查血常規(guī)，對(duì)于貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者，根據(jù)病情需限制活動(dòng)；完成心肺功能評(píng)估，盡可能進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，若病情不允許可選擇6分鐘步行試驗(yàn)。

3.2.2 營(yíng)養(yǎng)和體重管理

測(cè)量身高、體重、腰圍和體成分，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，篩查體重減輕、肌肉流失和肥胖等影響疾病預(yù)后的因素，參考腫瘤針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)推薦，保證營(yíng)養(yǎng)均衡[8，10]。

3.2.3 危險(xiǎn)因素的管理

積極管理患者的血壓、血糖、血脂和戒煙情況。檢查有無導(dǎo)致血壓升高的抗腫瘤藥物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路抑制劑；根據(jù)指南設(shè)定降壓目標(biāo)，對(duì)高血壓患者定期評(píng)估降壓方案和用藥依從性。參考最新血脂指南設(shè)定血脂目標(biāo)，如果使用他汀類藥物治療，也需注意現(xiàn)用藥物與他汀類藥物是否存在藥物相互作用。

3.2.4 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練指導(dǎo)

根據(jù)患者整體評(píng)估情況，參考美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)針對(duì)腫瘤心臟病患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的指南，制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方(包括有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練、熱身和冷身，以及柔韌性訓(xùn)練、強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)量)。由于不同腫瘤治療的類型和治療持續(xù)時(shí)間均不相同，CORE的訓(xùn)練類型和時(shí)間也各不相同，開始運(yùn)動(dòng)康復(fù)的最佳時(shí)間由治療和癥狀決定。運(yùn)動(dòng)過程中記錄鍛煉相關(guān)的癥狀和體征，尤其是呼吸困難、下肢疼痛和乏力等。盡管在腫瘤治療期間和治療結(jié)束后，鍛煉對(duì)于患者來說總體是安全的，但均一化的運(yùn)動(dòng)處方并不適合所有腫瘤患者，訓(xùn)練項(xiàng)目應(yīng)該根據(jù)所患腫瘤類型和患者情況進(jìn)行個(gè)體化制定。

3.3 安全性評(píng)估

腫瘤患者中的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練無明確的禁忌證定義，對(duì)于重癥患者可從增加體力活動(dòng)為開始，盡量在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下進(jìn)行鍛煉。一般認(rèn)為，絕對(duì)禁忌證包括中重度心絞痛、暈厥、紫紺和嚴(yán)重低氧血癥等。相對(duì)禁忌證包括貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、靜息時(shí)心動(dòng)過速和心血管相關(guān)癥狀(包括胸痛、乏力和氣短)[28]。腫瘤治療過程中，若無絕對(duì)禁忌證，也應(yīng)限制腫瘤患者的鍛煉項(xiàng)目，可根據(jù)患者一般狀態(tài)和綜合評(píng)估結(jié)果，由醫(yī)生和治療師選擇合適的鍛煉項(xiàng)目。

4 小結(jié)和展望

從2012年中國(guó)《冠心病康復(fù)與二級(jí)預(yù)防專家共識(shí)》發(fā)布以來，指南歷經(jīng)多個(gè)版本，CR也在中國(guó)逐漸發(fā)展，但指南主要針對(duì)CVD患者，并未特殊針對(duì)腫瘤患者的部分。盡管腫瘤患者的綜合治療現(xiàn)在也越來越受到重視，也都開展了腫瘤多學(xué)科診療模式。而且中國(guó)乳腺癌的診治指南里也分別有運(yùn)動(dòng)康復(fù)和心臟毒性監(jiān)測(cè)的指導(dǎo)意見[8]，但CORE在國(guó)內(nèi)目前還是空白。CORE團(tuán)隊(duì)作為集患者評(píng)估、危險(xiǎn)因素管理、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、營(yíng)養(yǎng)支持和患者教育等治療的綜合康復(fù)團(tuán)隊(duì)，已備受期待。

隨著對(duì)腫瘤相關(guān)的心血管毒性的認(rèn)識(shí)逐漸加深，尤其是腫瘤治療相關(guān)的心血管不良反應(yīng)已成為了心臟科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生的共同難題。CR作為CVD二級(jí)預(yù)防的重要組成部分，其在腫瘤心臟病學(xué)的應(yīng)用才剛開始起步。在保證患者安全性和耐受性的前提下，如何根據(jù)患者狀態(tài)和腫瘤類型為患者制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方案將是對(duì)CORE團(tuán)隊(duì)的挑戰(zhàn)。