射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的中西藥治療研究進(jìn)展

周 玲 李華波

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北恩施 445000

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是由于心臟結(jié)構(gòu)改變或功能障礙導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積和（或）動脈系統(tǒng)灌注不足所引起的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的心臟循環(huán)障礙。HFrEF 以發(fā)病率上升最快、致死率最高（＞50%）、新發(fā)患者最多（約50 萬例/年）、花費最大為特點[1-2]，其較一般的心力衰竭臨床癥狀更突出、病情更易反復(fù)、治療難度更大、心功能更差，其心功能分級常為紐約心臟協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。通過傳統(tǒng)的藥物包括利尿劑、β 受體阻滯劑、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、醛固酮拮抗劑、強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑等聯(lián)合治療[3]，HFrEF 患者仍需反復(fù)長期住院，死亡率高。因此探尋新的治療機(jī)制及方案滿足HFrEF 患者的治療需求、阻止疾病進(jìn)展、降低死亡率和再住院率、改善心功能、提高患者生活質(zhì)量是非常迫切的且具有重大意義的醫(yī)學(xué)研究課題。

1 西藥治療

目前臨床上治療HFrEF 的具有代表性的藥物包括伊伐布雷定、沙庫巴曲纈沙坦、阿利吉侖等，這些藥物在逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、 顯著降低死亡率及再住院率、明顯延緩病情進(jìn)展、治療并發(fā)癥或合并癥、減少不良反應(yīng)、改善心功能及預(yù)后具有很好的作用。

1.1 伊伐布雷定

心動過速是導(dǎo)致HFrEF 發(fā)生的獨立危險因素并貫穿HFrEF 的發(fā)展全過程，當(dāng)HFrEF 患者的心率（heart rate，HR）＞70 次/min 時，再住院率和死亡率明顯升高，因此在治療HFrEF 時使用減慢心率的藥物具有重要意義。HFrEF 患者心肌組織的If 通道上調(diào)，伊伐布雷定是劑量依賴性選擇性竇房結(jié)起搏電流（If 電流）特異抑制劑，其可以通過抑制心肌組織的If 電流降低竇房結(jié)舒張期去極化而減少竇房結(jié)沖動發(fā)放頻率，從而減慢HR，延長舒張期，增加冠脈血流量，改善心肌缺血[4]。伊伐布雷定對血壓、糖代謝及脂代謝、支氣管平滑肌無影響，因此對有慢性合并癥的HFrEF 患者使用伊伐布雷定較使用β 受體阻滯劑獲益更多。此外，伊伐布雷定還可彌補(bǔ)β 受體阻滯劑在治療HFrEF 中的其他不足。伊伐布雷定避免了β 受體阻滯劑所導(dǎo)致的負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)及降低血壓的作用，還能上調(diào)藥物劑量，并且相對于β 受體阻滯劑，在穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)＜35%、HR＞70 次/min 的HFrEF 患者中使用伊伐布雷定，可顯著降低HFrEF 的死亡率及再住院率、明顯改善心功能指標(biāo)，有望成為治療HFrEF 的首選[5]。但應(yīng)注意伊伐布雷定可能會過度降低HR，從而通過限制心率的上升而損害運動耐受性和生活質(zhì)量運動時的心輸出量[6]。并且有隨機(jī)安慰劑對照試驗研究結(jié)果表明不支持在射血分?jǐn)?shù)保留（heartfailurewithpreserved ejection fraction，HFpEF）的患者中使用伊伐布雷定[7]。因此，在HFrEF 患者中使用伊伐布雷定效果較好，而在HFpEF 的患者中應(yīng)慎用，并在應(yīng)用過程中嚴(yán)格監(jiān)測患者HR，以防損傷心輸出量。

1.2 沙庫巴曲纈沙坦

隨著醫(yī)學(xué)科研發(fā)展，相關(guān)內(nèi)肽酶抑制劑已成為治療HFrEF 的研究領(lǐng)域，沙庫巴曲纈沙坦為相關(guān)內(nèi)肽酶抑制劑的典型代表藥[8]。沙庫巴曲纈沙坦既是腦啡肽酶抑制劑又是血管緊張素受體抑制劑，此藥可產(chǎn)生沙庫巴曲的代謝產(chǎn)物阻斷腦啡肽酶及其內(nèi)含的纈沙坦阻斷血管緊張素（angiotesin，Ang）Ⅱ1 型受體，分別提高利鈉肽水平對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生的不良心血管作用，及促進(jìn)排鈉、排水、擴(kuò)血管，抑制HFrEF 心室重構(gòu)的進(jìn)展[9-10]。由于上述獨特作用，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低HFrEF 的全因死亡率、 再住院率及血管水腫的風(fēng)險、顯著延緩心室重構(gòu)，同時保持相似的安全性[11]。在一項回顧性隊列研究的結(jié)果也同樣證實了服用沙庫巴曲纈沙坦的實驗組獲得上述療效，且未表現(xiàn)出明顯副作用[12]。沙庫巴曲纈沙坦在堪薩斯心肌病問卷總評分中全因死亡率減少更明顯，但兩組間并發(fā)癥或合并癥發(fā)生率無顯著差異[13]。在評估沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF 的成本效益的一項分析研究表明，沙庫巴曲纈沙坦策略較依那普利策略住院次數(shù)減少約6.0%/年，終身住院費用減少8.0%[14]。沙庫巴曲纈沙坦在降低HFrEF 患者全因死亡率和再住院率、延緩心室重構(gòu)及改善心功能及預(yù)后方面具有顯著作用，且?guī)缀鯚o明顯副作用，更重要的是還能明顯減輕HFrEF 患者的就醫(yī)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此沙庫巴曲纈沙坦有望成為HFrEF治療的“基石”。

1.3 阿利吉侖

高血壓是導(dǎo)致HFrEF 的常見病因，且HFrEF 患者也常常合并高血壓。阿利吉侖是高選擇性腎素直接抑制劑，可使血漿腎素活性明顯減低，腎素及AngⅠ、Ⅱ生成轉(zhuǎn)化持續(xù)而明顯地減少，進(jìn)而減少醛固酮生成，從而抗高血壓，是劑量依賴性強(qiáng)效高選擇性長效新一代抗高血壓藥物。通過系統(tǒng)地對多項數(shù)據(jù)庫包括評估阿利吉侖治療HFrEF 效果的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trail，RCT）進(jìn)行研究搜索，薈萃分析包括1973 例患者的RCT，得出與對照干預(yù)措施比較，補(bǔ)充阿利吉侖雖然對腦鈉肽前體（brain natriuretic peptide，BNP）和不良嚴(yán)重反應(yīng)事件無顯著影響，但阿利吉侖不影響緩激肽及前列腺素的代謝，因此出現(xiàn)咳嗽、水腫的風(fēng)險較低，還可顯著降低氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平和血漿腎素活性并使血漿腎素濃度升高，從而保護(hù)心腎等重要臟器[15]。研究表明，在HFrEF和糖尿病患者中將阿利吉侖與依那普利兩者聯(lián)合治療導(dǎo)致癥狀性低血壓等更多不良事件，但單一使用阿利吉侖的患者治療依從性更好、安全性更高，且該藥作用于腎素依耐性，因此加大劑量不會導(dǎo)致血壓驟降[16]。以上研究提示，與其他降壓藥比較，阿利吉侖在治療HFrEF 患者的高血壓中具有心腎保護(hù)、 降壓效應(yīng)柔和、不良反應(yīng)小、無腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)負(fù)反饋效應(yīng)等優(yōu)勢，且當(dāng)HFrEF 伴有糖尿病時推薦使用阿利吉侖單藥治療。還有研究顯示，阿利吉侖在降低血壓、血壓反應(yīng)率和血壓控制率等方面優(yōu)于安慰劑，阿利吉侖可產(chǎn)生顯著降壓效果，因此對于由高血壓導(dǎo)致的HFrEF 加用阿利吉侖治療可以取得很好的療效[17]。

2 中成藥治療

中醫(yī)根據(jù)HFrEF 的臨床特點將其歸屬于“喘證”“心悸”“怔忡”“心痹”“心水”“水腫”“痰飲”“虛勞”等范疇。HFrEF 是虛實夾雜、本虛標(biāo)實之癥，本為心臟陽氣虛衰，標(biāo)為血脈瘀滯、水飲內(nèi)停、痰濁不化。當(dāng)前中醫(yī)治療HFrEF 主要以益氣溫陽、健脾利水、活血化瘀為主[18]。周立華[19]提出HFrEF 的致病因素主要為“痰瘀氣互結(jié)”，因此治療上分為理氣和理血，并提出針對HFrEF 治療的方法，主要包括健脾溫腎、疏肝泄肺、利水消腫、化痰活血、養(yǎng)心化飲等。但應(yīng)注意利水時為防止出現(xiàn)陰傷需固護(hù)陰液。治療HFrEF 的中藥中因復(fù)方中藥制劑精煉，劑內(nèi)各成分既相互協(xié)同又各具獨特作用，且經(jīng)濟(jì)便攜、療效更強(qiáng)，因此臨床上又以復(fù)方中藥制劑多見。目前應(yīng)用于治療HFrEF 的具有代表性的復(fù)方中藥制劑包括麝香保心丸、芪藶強(qiáng)心膠囊等。

2.1 麝香保心丸

麝香保心丸君藥為人工麝香，臣藥為人參、蘇合香、肉桂，輔藥為人工牛黃、冰片、蟾酥等。人工麝香不僅可以開竅止痛、活血化瘀、增加去甲腎上腺素敏感性，還能強(qiáng)心、擴(kuò)血管；人參具有益氣行滯、降低由于心功能不全而增多的氧自由基的功效，并且還具有降低血脂、正性肌力作用[20]；牛黃可以開竅醒神，冰片可以開竅止痛，蘇合香能夠芳香溫痛，肉桂能夠溫陽通脈，蟾酥可以強(qiáng)心通脈。以上藥物的諸藥聯(lián)合應(yīng)用對HFrEF 的治療具有顯著作用，能夠起到增加心肌收縮力、心排出量和心肌耐氧能力、減少心肌結(jié)構(gòu)破壞、脂質(zhì)浸潤、抑制炎癥、降低HR 和室壁張力以及保護(hù)血管內(nèi)皮、改善左室收縮射血功能[21]?；谝陨献饔茫晗惚Ｐ耐枰环矫婵梢钥刂艸FrEF，延緩病情進(jìn)展；另一方面可以降低死亡率及再住院率，顯著改善心功能及預(yù)后，對HFrEF 的治療具有很好的效果。

2.2 芪藶強(qiáng)心膠囊

芪藶強(qiáng)心膠囊以益氣溫陽為根本，活血通絡(luò)為輔助，并兼有利水消腫的作用。芪藶強(qiáng)心膠囊中君藥為黃芪、附子，黃芪益氣利水，附子溫陽化氣；臣藥包含葶藶子、丹參、人參，葶藶子瀉肺利水，丹參和血活血，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，控制及治療水濕停聚、氣陽虛乏、絡(luò)脈瘀阻等致病機(jī)制；佐藥玉竹養(yǎng)心，陳皮暢氣，澤瀉利水，香加皮強(qiáng)心，紅花活血；使藥為桂枝，可溫陽、辛溫通絡(luò)[22]。HFrEF 的發(fā)生發(fā)展根本原因是心室重構(gòu)。HFrEF 病理關(guān)鍵機(jī)制是心肌纖維化，HFrEF 患者體內(nèi)存在的細(xì)胞凋亡機(jī)制可造成心肌缺血缺氧、破壞心肌細(xì)胞的酶及線粒體，進(jìn)而影響心肌能量代謝，加重心肌纖維化及心肌重構(gòu)。因此HFrEF 的治療中，芪藶強(qiáng)心膠囊中各中藥成分相互作用，發(fā)揮顯著的治療效果，其療效機(jī)制主要有兩個方面：其一，有表明芪藶強(qiáng)心膠囊具有減輕心臟容量負(fù)荷、利尿消腫、擴(kuò)血管、改善心功能、抑制心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)等作用[23]；其二，芪藶強(qiáng)心膠囊擁有心肌保護(hù)、調(diào)節(jié)免疫、改善血流動力學(xué)、增強(qiáng)心肌收縮力、抑制心肌細(xì)胞死亡、改善心肌能量代謝等作用。為進(jìn)一步研究證實芪藶強(qiáng)心膠囊對HFrEF 的療效機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可以通過上述作用機(jī)制降低HFrEF 患者NT-proBNP、AngⅡ等心功能生化指標(biāo)的水平，并改善心臟彩超心功能指標(biāo)的水平[24-25]，進(jìn)而緩解HFrEF 患者癥狀、改善HFrEF 患者心功能、延緩HFrEF 的發(fā)生發(fā)展、降低死亡率和再住院率、提高HFrEF 患者運動耐量、改善HFrEF 的生存質(zhì)量及預(yù)后[26]，在HFrEF 治療中作為一類推薦藥物[1]。

3 小結(jié)與展望

HFrEF 是各種心血管疾病終末階段，患病率、再住院率及死亡率高，預(yù)后不佳。隨著對HFrEF 發(fā)病機(jī)制的不斷研究，越來越多的藥物投入到臨床中，但由于部分研究樣本量不足，研究設(shè)計方法欠合理，統(tǒng)計學(xué)處理缺少合理性，因此還需進(jìn)一步研究證實這些治療方法的適用范圍和安全性。由于醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，中西結(jié)合治療、器械治療、基因治療、新靶點治療、 康復(fù)治療及遠(yuǎn)程醫(yī)療等有望成為HFrEF 治療新方向。相信隨著對HFrEF 發(fā)生機(jī)制研究的不斷深化、對HFrEF 治療方法的不斷革新，未來將會進(jìn)一步提高HFrEF 患者的治療效果、 縮短HFrEF 患者住院時間、 減少HFrEF 患者并發(fā)癥或合并癥的出現(xiàn)以及進(jìn)一步改善HFrEF 患者心功能及預(yù)后。