功能性消化不良的臨床研究進(jìn)展

李小薇，毛浩萍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[1]將功能性消化不良定義為：在過(guò)去的6個(gè)月內(nèi)，持續(xù)性或反復(fù)消化不良超過(guò)3個(gè)月；內(nèi)窺鏡檢查未顯示任何器質(zhì)性異常；沒(méi)有跡象表明消化不良可以通過(guò)排便緩解且與大便不規(guī)則無(wú)關(guān)。其中消化不良指的是患者局限于上腹部(肚臍和劍突之間)及其兩側(cè)的一系列癥狀，包括上腹部疼痛和灼熱、餐后腹脹、早期飽腹感、上腹部腫脹、惡心和嘔吐[2]。FD是普通人群的常見(jiàn)病，據(jù)報(bào)道，F(xiàn)D的全球發(fā)病率為7%～45%[3]。目前FD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，環(huán)境因素(食物和幽門螺桿菌感染)、生物因素(十二指腸炎癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多和細(xì)胞因子)、生理因素(胃酸、胃排空和胃適應(yīng)性舒張)和心理因素(內(nèi)臟超敏反應(yīng)、腦疼痛調(diào)節(jié)回路和焦慮抑郁)在內(nèi)的多個(gè)因素參與了FD的病理生理[4]。研究表明，除胃腸道癥狀和心理癥狀外，F(xiàn)D患者還會(huì)伴有睡眠障礙[5]、工作效率低下[6]等問(wèn)題。FD雖不是致死疾病，但其嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且反復(fù)發(fā)作就診給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，2009年FD導(dǎo)致美國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，造成近184億美元的損失[7]。

1 西醫(yī)學(xué)治療

西醫(yī)在治療FD方面有一般治療和藥物治療兩種，一般治療主要是向患者闡明疾病的本質(zhì)，囑咐日常規(guī)律飲食，放松心態(tài)，解決社會(huì)心理領(lǐng)域沖突，必要時(shí)選擇心理治療等[2]。但這些措施的有效性尚未在多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)，且大多數(shù)患者都是在癥狀明顯并需要盡快解決時(shí)來(lái)醫(yī)院就診，沒(méi)有任何藥物干預(yù)的觀察性治療是行不通的。因此臨床上藥物治療是醫(yī)生的主要干預(yù)手段，主要分為以下4種：質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)治療、根除幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,HP)治療、胃腸促動(dòng)力劑治療和抗抑郁藥治療。

1.1 質(zhì)子泵抑制劑治療

目前抑酸療法是國(guó)際上FD治療的主流療法，而質(zhì)子泵抑制劑是繼H2受體阻斷劑后最強(qiáng)的一類抑制胃酸分泌類藥，主要用來(lái)抑制胃酸產(chǎn)生、保護(hù)胃黏膜。臨床上常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。一項(xiàng)雙盲多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[8]，給予以上腹部疼痛為主要癥狀的潰瘍樣FD患者泮托拉唑20 mg/d，4周后55%的泮托拉唑接受者和45%的安慰劑接受者主要癥狀得到緩解，且泮托拉唑組在改善燒心、反酸方面相對(duì)更有效。Talley等[9]同樣發(fā)現(xiàn)FD患者經(jīng)過(guò)4周治療后，奧美拉唑組療效僅略優(yōu)于安慰劑組(奧美拉唑組的癥狀完全緩解率為36%～38%，安慰機(jī)組為28%)。FD患者經(jīng)雷貝拉唑治療8周，采用消化不良癥狀問(wèn)卷和癥狀日記評(píng)定療效，發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑20 mg組的癥狀完全緩解率明顯高于安慰劑組(45.3% vs. 28.2%，P=0.016)，但10 mg和40 mg組不能顯著緩解FD癥狀[10]。研究表明，F(xiàn)D患者具有十二指腸黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多的特征，而PPI療法具有抗嗜酸粒細(xì)胞作用，認(rèn)為這可能是PPI治療FD的機(jī)制之一[11]。PPI目前在某些國(guó)家尚未批準(zhǔn)用于FD的治療，其潛在副作用不適合長(zhǎng)期治療，且多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)中治療組治愈率僅略高于安慰劑組，療效不高。

1.2 胃腸促動(dòng)力劑治療

除抑酸治療外，促動(dòng)力療法也是FD的主要治療手段，在亞洲地區(qū)屬一線常規(guī)療法。報(bào)告稱，胃排空延遲在FD患者中的發(fā)生率為20%～50%，F(xiàn)D患者的胃排空速度是健康受試者的1.5倍[4]。Yang等[12]用納入的25篇RCT對(duì)不同促動(dòng)力劑進(jìn)行療效分析發(fā)現(xiàn)，甲氧氯普胺、曲美布汀、莫沙必利和多潘立酮治療FD的療效優(yōu)于伊托必利和阿克替胺。Kountouras等[13]使用馬來(lái)酸曲美布汀治療FD患者4周，發(fā)現(xiàn)曲美布汀大大促進(jìn)了患者的胃排空，且消化不良癥狀顯著緩解，同樣用莫沙必利治療FD患者4周也是有效且安全的[14]。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)我國(guó)部分FD患者出現(xiàn)明顯的夜間消化不良癥狀，可能與夜間十二指腸胃膽汁反流過(guò)多有關(guān)，而用多潘立酮治療可以緩解這些癥狀。

1.3 根除幽門螺旋桿菌治療

幽門螺旋桿菌的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了人們的對(duì)FD發(fā)病機(jī)制的思考，猜測(cè)FD可能是由胃部持續(xù)感染引起的，據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)D患者中感染HP人群是正常對(duì)照組的2.3倍，且大約一半的FD患者中HP陽(yáng)性。一項(xiàng)薈萃分析顯示[16]，根除幽門螺旋桿菌療法在緩解癥狀方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可減少FD向消化性潰瘍疾病的發(fā)展。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)主要癥狀將FD分為兩個(gè)亞型：上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome,EPS)-以上腹痛或灼熱為主；餐后窘迫綜合征(postprandial distress syndrome,PDS)-以飽腹感和早飽為主[1]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，無(wú)論采用三聯(lián)療法還是序貫療法，根除HP均可使FD患者受益，尤其是對(duì)EPS患者的療效高于PDS患者。王珂等[18]給予試驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法(奧美拉唑、克拉霉素分散片、阿莫西林膠囊和枸櫞酸鉍鉀膠囊)進(jìn)行抗HP治療，對(duì)照組僅予奧美拉唑，兩組均服用促胃動(dòng)力藥，治療10日后隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組癥狀改善有效率(61.8%)顯著高于對(duì)照組(27.7%)，認(rèn)為四聯(lián)療法可有效減輕FD患者臨床不適癥狀。研究認(rèn)為[19]，根除HP療法的效果因地域而異，在HP高度流行的地區(qū)，如亞洲，F(xiàn)D患者根除幽門螺旋桿菌后癥狀緩解的機(jī)會(huì)可增加到3.6～13倍。但部分患者根除幽門螺桿菌后FD癥狀持續(xù)發(fā)作或易復(fù)發(fā)，且該療法需考慮抗生素治療帶來(lái)的潛在副作用。

1.4 抗抑郁藥治療

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D可能是一種生物-心理-社會(huì)障礙，F(xiàn)D患者的精神疾病發(fā)病率顯著高于健康對(duì)照組和器質(zhì)性胃腸道疾病患者?？挂钟羲幱糜谥委烣D有三個(gè)原因[20]：首先可以減輕焦慮、抑郁等心理癥狀，而焦慮、抑郁都可加劇FD的癥狀；其次，越來(lái)越多的研究認(rèn)為FD患者具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，而抗抑郁藥有中樞止痛作用，同時(shí)恢復(fù)睡眠；第三，這類藥對(duì)上消化道有局部藥理作用，特別是促進(jìn)胃的調(diào)節(jié)功能。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[21]，根據(jù)不同心理癥狀給予抗抑郁藥物治療FD患者，其疾病好轉(zhuǎn)率和完全緩解率分別為93.8%和54.6%，故提出小劑量抗抑郁藥(特別是西酞普蘭和氟西汀)是治療難治性FD既有效又耐受性良好的選擇。Jiang等[22]使用米氮平治療FD患者，不僅能緩解消化不良和抑郁癥狀，還能增加患者體重，認(rèn)為其作用機(jī)制可能是通過(guò)大腦-腸道或胃腸激素水平來(lái)調(diào)節(jié)。一項(xiàng)薈萃分析[23]顯示阿米替林聯(lián)合PPI或促胃動(dòng)力藥治療FD的總有效率顯著高于對(duì)照組，提出對(duì)伴有精神癥狀或難治型的FD患者選擇阿米替林作為二線治療藥物。

2 中醫(yī)學(xué)治療

2.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)FD的認(rèn)識(shí)

中草藥是許多國(guó)家醫(yī)療保健系統(tǒng)的重要組成部分，世界衛(wèi)生組織也概述了促進(jìn)中藥使用的戰(zhàn)略方針。中草藥是目前國(guó)內(nèi)外治療功能性消化不良的大趨勢(shì)，在中國(guó)是治療FD的常規(guī)療法。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)書籍文獻(xiàn)中，并未涉及“功能性消化不良”這一病名，但其上腹部疼痛、餐后腹脹、早飽等主癥，契合了中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”“脹滿”的范疇?！拔鸽渫础笔滓?jiàn)于《靈樞·邪氣臟腑病形》：“胃病者，腹脹，胃脘當(dāng)心而痛”[24]?！捌M”首見(jiàn)于張仲景《傷寒論》：“滿而不痛者，此為痞”[25]。《素問(wèn)·至真要大論篇》曰：“心胃生寒，胸膈不利，心痛痞滿”[26]。FD專家共識(shí)中提出[27]，F(xiàn)D的病因多為飲食不節(jié)、勞倦過(guò)度、感受外邪、情志失調(diào)和先天不足等，且中醫(yī)證型的準(zhǔn)確診斷是給予恰當(dāng)?shù)膫€(gè)性化中醫(yī)方劑的關(guān)鍵，因此共識(shí)將FD證型分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證和寒熱錯(cuò)雜證。FD的病位在脾胃，與肝密切相關(guān)。正常狀態(tài)下，脾主升清，脾升則健，水谷精微得以輸布；胃主降濁，胃降則和，食糜糟粕得以下傳。脾胃互為表里，維持著中焦的平衡穩(wěn)定，是機(jī)體消化系統(tǒng)正常運(yùn)行的關(guān)鍵。一旦病理狀態(tài)出現(xiàn)，如肝失疏泄、胃氣阻滯，或飲食積滯、脾失健運(yùn)，或情志失調(diào)、氣機(jī)逆亂，中焦穩(wěn)態(tài)失衡，氣機(jī)不暢，壅滯胃脘，則見(jiàn)痞滿；甚至不通則痛，出現(xiàn)胃痛。

2.2 肝胃不和證

清代葉天士提出：“肝為起病之源，胃為傳病之所”?，F(xiàn)代人生活壓力大、節(jié)奏快，憂思易怒常導(dǎo)致肝的疏泄失職，進(jìn)而胃氣阻滯，肝胃不和不通則痛[28]。因此肝胃不和型FD患者以脘脅脹悶疼痛、噯腐吞酸為主癥，治以疏肝理氣、和胃降逆[27]。和胃湯記載于《醫(yī)宗金鑒》，方有理氣和胃、解郁化滯之功，李曉玥等[29]使用和胃湯加減治療FD，與安慰機(jī)組相比治療組可有效緩解FD患者的主要癥狀和相關(guān)癥狀，同時(shí)促進(jìn)胃排空和腦腸肽分泌。王智[30]運(yùn)用柴胡、枳殼、萊菔子、白術(shù)、黨參等藥組成自擬理氣安胃湯治療FD，有效率明顯高于多潘立酮組(91.7% vs. 75.0%，P<0.05)，其療效肯定并可促進(jìn)患者胃腸激素分泌。人體內(nèi)約90%的5-羥色胺位于腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中，且腸道運(yùn)動(dòng)是通過(guò)5-羥色胺受體調(diào)節(jié)的[4]。馬克強(qiáng)等[31]運(yùn)用柴枳平肝湯治療FD肝胃不和患者，EPS和PDS的緩解有效率分別為92.8%、92.6%，顯著高于對(duì)照組的72.4%、69.2%，且柴枳平肝湯還可升高患者血清的5-羥色胺、降低生長(zhǎng)抑素水平，推測(cè)其作用機(jī)制可能與此有關(guān)。姜巍等[32]通過(guò)觀察和胃理氣方作用于FD肝郁模型大鼠，發(fā)現(xiàn)肝郁可導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙，而和胃理氣方可改善大鼠抑郁癥狀、促進(jìn)大鼠胃排空和小腸推進(jìn)，且小腸組織中c-kit、SCF的陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞光密度值、蛋白水平和mRNA水平均升高，認(rèn)為其分子作用機(jī)制與SCF/c-kit信號(hào)通路相關(guān)。

2.3 脾胃虛弱證

脾胃虛弱型FD患者以胃脘隱痛或痞滿、乏力、納差和泄瀉為主癥，治療當(dāng)健脾益氣、和胃化濕。香砂六君子湯首見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》，具有健脾益氣、化痰行氣之功，是治療FD的經(jīng)典方劑，蔡利軍等[33]給予脾胃虛弱型FD患者香砂六君子湯加減，其臨床治愈率為33.3%，總有效率為96.2%，而對(duì)照組臨床治愈率為16.1%，總有效率為83.9%，中藥組療效較好。黃芪建中湯源自張仲景的《金匱要略》，方有黃芪、桂枝、白芍、生姜等，重在溫胃養(yǎng)脾，臨床上常與枳實(shí)消痞丸聯(lián)合使用治療脾胃虛弱型FD，兩方聯(lián)用可調(diào)節(jié)患者胃腸道功能，改善FD癥狀，提高生活質(zhì)量[34-35]。劉寶山等[36]根據(jù)《金匱要略》附方“外臺(tái)茯苓飲”自擬夏樸茯苓飲治療FD患者1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組在緩解脘腹痞滿、惡心欲吐、食欲不振、大便稀溏等癥狀方面較西藥治療組有明顯改善，且療效維持時(shí)間更長(zhǎng)。朱明等[37]將120例FD患者隨機(jī)分為香砂枳術(shù)顆粒治療組和多潘立酮對(duì)照組，治療2周后根據(jù)癥狀指標(biāo)評(píng)分得出治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療組乙酰膽堿酯酶、胃動(dòng)素顯著高于對(duì)照組，分析其機(jī)制可能與促進(jìn)胃腸道激素分泌、增強(qiáng)胃動(dòng)力有關(guān)。

2.4 脾虛氣滯證

脾虛氣滯型FD患者以餐后飽脹、上腹部脹滿、噯氣納呆為主癥，治療當(dāng)健脾理氣、和胃消脹[27]。香砂六君子湯見(jiàn)于《古今名醫(yī)方論》，由太子參、白術(shù)、茯苓、砂仁、木香等組成，配伍健中有消，行中有補(bǔ)，健脾益氣之效甚佳。馮溢君[38]應(yīng)用香砂六君子湯加味治療脾虛氣滯型FD，可明顯改善臨床癥狀，用藥有效安全。李建平等[39]將納入的110例FD患者隨機(jī)分為健脾調(diào)中消痞方治療組和西藥對(duì)照組，治療1個(gè)月后中藥組在改善胃脘隱痛、脹滿、噯氣呃逆等癥狀方面療效顯著，且復(fù)發(fā)率低。李帷等[40]采用黨參、黃芪、陳皮、木香、砂仁、柴胡等組成理氣健脾方治療FD患者，在評(píng)價(jià)消化不良癥狀的同時(shí)也將心理健康、社會(huì)功能等納入療效標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)理氣健脾方安全性好且不易復(fù)發(fā)，更利于身心健康。鐘子劭等[41]研究了健脾理氣法的治療機(jī)制，發(fā)現(xiàn)脾虛氣滯型FD患者與健康對(duì)照組相比其近端胃排空率、半排空時(shí)間上存在明顯差異，而給予健脾理氣中藥后可挽救這種差異，同時(shí)癥狀得到緩解，認(rèn)為該中藥干預(yù)機(jī)制可能與近端胃排空功能相關(guān)。

2.5 針灸治療

針灸作為傳統(tǒng)療法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療功能性消化不良。研究表明，針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸電活動(dòng)、胃腸激素水平等改善胃腸動(dòng)力，且電針能通過(guò)膽堿能機(jī)制調(diào)節(jié)胃慢波、加速胃排空[42]。一項(xiàng)薈萃分析[43]比較了針刺、溫針、艾灸、電針、穴位貼敷和穴位埋線治療功能性消化不良的療效，發(fā)現(xiàn)單純手法針刺是最有效的針灸治療方法，建議對(duì)促動(dòng)力劑反應(yīng)不敏感、對(duì)促動(dòng)力劑有不良反應(yīng)或不耐受的FD患者應(yīng)用針刺作為替代治療方法。周麗等[44]將100例FD患者隨機(jī)分為電針(取穴中脘、足三里、太沖)組和西藥組，治療后電針組顯效率為68.09%，西藥組為46.67%，且電針組患者血清胃泌素下降程度和胃動(dòng)素上升程度均高于西藥組，認(rèn)為電針治療FD有明顯療效，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道激素來(lái)增強(qiáng)胃腸功能。高珊杉等[45]運(yùn)用偶刺法針刺配合電針治療EPS患者，可明顯緩解患者主要癥狀，改善其生活質(zhì)量。李慧等[46]運(yùn)用撳針聯(lián)合莫沙必利治療FD伴輕中度抑郁患者，根據(jù)對(duì)比治療前后利茲消化不良調(diào)查表和漢密爾頓抑郁量表得出撳針可減輕患者消化不良和抑郁癥狀，且安全性好。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

無(wú)論是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中西醫(yī)結(jié)合是越來(lái)越多臨床醫(yī)生的首選治療手段。周斌等[47]采用中醫(yī)經(jīng)典方劑四磨湯結(jié)合多潘立酮片治療肝胃不和型FD患者，可在有效緩解癥狀的同時(shí)改善FD相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)。王秀敏[48]同樣將多潘立酮片給予115例FD患者，治療組聯(lián)合蒲元和胃膠囊，比較療效的同時(shí)還觀察了抑郁焦慮癥狀和胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素，發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率高于對(duì)照組(98.28% vs. 84.21%)，且治療組可明顯改善臨床癥狀、胃腸相關(guān)功能指標(biāo)及焦慮抑郁情緒。吳鞠通《溫病條辨》中有一方三仁湯，善于清熱利濕、宣暢氣機(jī)，徐溶慧等[49]運(yùn)用三仁湯聯(lián)合莫沙必利治療FD，在改善患者胃痛、胃脹、噯氣、納差等癥狀方面較對(duì)照組更有效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，療效顯著且安全性好。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是治療情志失調(diào)的經(jīng)典方劑，程華堯等[50]用逍遙散聯(lián)合莫沙必利治療肝郁脾虛型FD，患者胃腸激素水平、炎癥因子水平均較對(duì)照組有明顯改善，認(rèn)為逍遙散結(jié)合莫沙必利能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)胃腸激素水平的恢復(fù)，不良反應(yīng)少。張文廣等[51]應(yīng)用香砂平胃顆粒聯(lián)合伊托必利治療FD，在觀察臨床癥狀的同時(shí)檢測(cè)胃電圖和胃腸激素水平，認(rèn)為該治療方法能提高患者胃動(dòng)力功能，值得推廣。除促動(dòng)力劑外，中藥聯(lián)合四聯(lián)療法也有顯著療效，在抑菌的同時(shí)提高胃腸動(dòng)力，改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[52-53]。

4 結(jié)語(yǔ)

FD是一種常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病，有多種治療方法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)增加胃動(dòng)力、抑制胃酸、抗抑郁和抗幽門螺桿菌治療FD，但由于FD癥狀的異質(zhì)性，目前沒(méi)有單一的西藥能夠完全控制癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，F(xiàn)D病位主要在中焦，是肝胃不和、脾胃虛弱、飲食積滯等引起的氣機(jī)不暢、胃失和降，中醫(yī)學(xué)辨證施治，在脾虛氣滯、肝胃不和、脾胃虛弱等證型方面療效顯著。越來(lái)越多的臨床研究證明，中西醫(yī)結(jié)合治療能更有效地緩解患者FD癥狀，效果優(yōu)于單純使用西藥的對(duì)照組。FD是癥狀為主的疾病，無(wú)器質(zhì)性病變，中醫(yī)藥是整體治療，在干預(yù)功能性消化不良方面的作用是多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的[54]，不是針對(duì)某個(gè)病理變化進(jìn)行調(diào)節(jié)或抑制菌群感染，因此中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合更加適合FD的臨床治療，療效更具綜合性。