血清腫瘤標(biāo)志物檢查與影像學(xué)診斷在原發(fā)性輸卵管癌中的應(yīng)用價(jià)值研究進(jìn)展

彭仁國(guó)，訾聃

(貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽(yáng) 550004)

原發(fā)性輸卵管腫瘤是一種臨床較為少見(jiàn)的生殖道腫瘤，其中原發(fā)性輸卵管癌(primary fallopian tube cancer，PFTC)的發(fā)生比例最高[1-2]。PFTC多發(fā)于絕經(jīng)期婦女，其惡性程度較高，預(yù)后較差且病死率極高[3-4]。PFTC的發(fā)病年齡為40～65周歲，其早期無(wú)明顯癥狀，主要表現(xiàn)為腹部包塊、腹痛及陰道出血等癥狀，上述3種癥狀組成的“三聯(lián)征”現(xiàn)已被臨床醫(yī)師認(rèn)為是PFTC的特征性表現(xiàn)[3，5]。有關(guān)資料顯示，60%的PFTC患者可出現(xiàn)腹部或盆腔包塊，15%的患者可出現(xiàn)腹水，5%的患者可出現(xiàn)輸卵管積水，然而上述“三聯(lián)征”同時(shí)出現(xiàn)的概率僅為6%～15%[6-7]。目前仍缺乏特異性較高的PFTC臨床診斷方法，其與卵巢癌的輸卵管轉(zhuǎn)移較難辨別，易造成疾病的誤診及延誤治療[2]。雖然臨床病理診斷作為腫瘤科疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”在PFTC診斷中的運(yùn)用逐漸趨于成熟[8]，但對(duì)該病的診斷仍存在一定的局限性。影像學(xué)檢查是目前較為成熟的診斷方式，然而在PFTC的早期診斷中缺乏特異性。因此，臨床缺乏一種診斷特異度高、早期靈敏度高的診療方法?，F(xiàn)就PFTC的血清腫瘤標(biāo)志物與影像學(xué)檢查技術(shù)予以綜述，以為增加PFTC的檢出率與降低誤診率提供合理依據(jù)。

1 PFTC的血清腫瘤標(biāo)志物

有資料顯示，PFTC術(shù)前確診率僅為3%～15%，且易診斷為卵巢上皮癌，誤診率高達(dá)90%以上[9]。因此，PFTC 的早期診斷在疾病的治療及預(yù)后中具有關(guān)鍵意義[10]。血清腫瘤標(biāo)志物是反映疾病早期發(fā)展的重要生物學(xué)指標(biāo)，在許多腫瘤科疾病中應(yīng)用價(jià)值較高。臨床上，PFTC的血清腫瘤標(biāo)志物主要為糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)。近年來(lái)，隨著研究的深入，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)及其與CA125的聯(lián)合檢測(cè)顯示了較以往更高的靈敏度和特異度。此外，關(guān)于基因水平的血清腫瘤標(biāo)志物在婦科腫瘤中的報(bào)道逐年增加，不僅有利于腫瘤的早期診斷，反映腫瘤的早期發(fā)生發(fā)展，同時(shí)在后期的跟蹤檢查及復(fù)發(fā)中具有重要意義。

1.1CA125 CA125是從卵巢上皮癌患者體內(nèi)檢出的一種糖蛋白，化療和手術(shù)有效的患者CA125水平迅速下降。研究顯示，80%的卵巢癌患者血清CA125水平升高，但該血清標(biāo)志物不僅是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，PFTC、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、乳腺癌甚至肺癌患者的CA125水平也會(huì)升高[11]。CA125雖是卵巢癌的特異性血清標(biāo)志物，但由于其可廣泛表達(dá)于輸卵管部位，因此在PFTC中也具有較高的代表性。有文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅰ、Ⅱ期PFTC患者血清CA125>35 U/ml的發(fā)生率高達(dá)64.7%，Ⅲ、Ⅳ期PFTC患者高達(dá)94.7%[12]。Jeerakornpassawat和Suprasert[13]研究發(fā)現(xiàn)，CA125表達(dá)水平與PFTC患者病情變化呈正相關(guān)，當(dāng)血清CA125表達(dá)水平達(dá)到正常值的2倍時(shí)，提示患者具有較高的腫瘤惡化風(fēng)險(xiǎn)，在該病的晚期檢出率及復(fù)發(fā)率中具有重要的價(jià)值，臨床醫(yī)師可依據(jù)該指標(biāo)評(píng)估患者病情及化療效果。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CA125可作為診斷PFTC的重要血清標(biāo)志物。另有資料顯示，CA125表達(dá)水平異常升高的發(fā)生時(shí)相顯著早于臨床表現(xiàn)及影像學(xué)診斷[15]。因此，CA125表達(dá)水平在判斷臨床PFTC復(fù)發(fā)中具有重要的參考價(jià)值。

1.2HE4 HE4是一種新型的婦科腫瘤標(biāo)志物，可用于卵巢癌患者早期診斷以及反映復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。有研究發(fā)現(xiàn)，與良性原發(fā)性輸卵管腫瘤患者相比，PFTC患者外周血CA125和HE4表達(dá)水平明顯升高，且HE4具有更高的特異度，靈敏度僅為35.7%，而CA125檢測(cè)的靈敏度僅為64.3%[16]。另有研究報(bào)道，初次減瘤術(shù)前患者HE4取值為262 pmol/L，檢測(cè)特異度高達(dá)89.5%，靈敏度為86.1%[17]。臨床醫(yī)師常將CA125與HE4進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，可為臨床診斷卵巢癌以及PFTC患者提供更準(zhǔn)確的檢查結(jié)果，同時(shí)還可對(duì)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行篩選并分級(jí)，及早發(fā)現(xiàn)疾病是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并改善腫瘤的管理[18]。

1.3Ras基因與人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN) Ras基因是一種常見(jiàn)的原癌基因，1980年首次于大鼠肉瘤中發(fā)現(xiàn)，主要由H-Ras、K-Ras、N-Ras家族成員組成，轉(zhuǎn)導(dǎo)了Ras基因大鼠的纖維細(xì)胞可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而確立了Ras基因在腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)歸中的重要地位[19]。研究發(fā)現(xiàn)，Ras基因在肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌中均發(fā)生了異常的突變激活[20-21]。Ras基因主要以基因擴(kuò)增以及點(diǎn)突變的方式存在，突變位點(diǎn)主要發(fā)生在第11～13以及18、59、61等位點(diǎn)，與RAS蛋白結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合發(fā)生突變，進(jìn)而抑制RAS蛋白內(nèi)在的GTP酶活性，持續(xù)性激活RAS2 GTP狀態(tài)，引起宿主細(xì)胞持續(xù)惡化。有資料顯示，腫瘤細(xì)胞發(fā)生Ras基因突變的概率為25%，其中結(jié)腸癌為40%，胰腺癌甚至高達(dá)85%[22]。然而隨著研究的深入，Ras基因突變?cè)趮D科腫瘤中的報(bào)道逐漸增加，但由于區(qū)域性差異，不同研究中的檢出率差異較大。如高志斌等[23]對(duì)卵巢癌的Ras基因突變進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，漿液區(qū)突變的檢出率為17.8%；同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，Ras基因突變的發(fā)生病例多為低分化的漿液性卵巢癌患者，提示在卵巢癌患者早期診斷中，Ras基因的突變可作為一個(gè)重要的標(biāo)志物。作為與卵巢癌臨床癥狀及診斷高度相似的疾病，在原發(fā)性輸卵管腫瘤中同樣存在Ras基因突變的報(bào)道。一項(xiàng)對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者血清循環(huán)K-Ras DNA檢測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，在伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中K-Ras基因表達(dá)量顯著高于未轉(zhuǎn)移患者，提示K-Ras基因可能在腫瘤的復(fù)發(fā)過(guò)程起重要作用[24]。因此，K-Ras DNA作為一項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物，不僅便于臨床采集樣本進(jìn)行檢測(cè)，而且在臨床診斷應(yīng)用中具有一定的可行性。

PTEN是人類(lèi)腫瘤中最常發(fā)生突變與缺失的抑癌基因之一，除肺癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌外，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、輸卵管癌等腫瘤患者體內(nèi)均出現(xiàn)了PTEN的突變或缺失，突變的總體發(fā)生率高達(dá)50%，具有重要的臨床意義[25]。有研究顯示，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與PTEN的異常表達(dá)密切相關(guān)，其中早期子宮內(nèi)膜癌PTEN的異常表達(dá)發(fā)生率為35%～55%[26]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，61%的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者體內(nèi)存在PTEN的完全失表達(dá)和低表達(dá)，因此，PTEN的低表達(dá)可作為子宮內(nèi)膜癌患者早期診斷及預(yù)后評(píng)估的重要血清標(biāo)志物[27]。而在其他婦科腫瘤(如宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌)中，PTEN的突變多與上皮內(nèi)瘤變有關(guān)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，從正常的宮頸上皮到鱗狀細(xì)胞癌患者，PTEN表達(dá)的缺失逐步增加[29]。因此認(rèn)為，PTEN是預(yù)測(cè)婦科腫瘤的一項(xiàng)重要血清標(biāo)志物，該基因的缺失是婦科腫瘤的早期事件。

2 PFTC的影像學(xué)診斷技術(shù)

PFTC的影像學(xué)檢查為臨床較常見(jiàn)的中晚期診斷方式，主要包括婦科彩色多普勒超聲、CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。其中，婦科彩色多普勒超聲及CT在中晚期PFTC患者中具有較高的診斷率，在卵巢癌與PFTC的鑒別診斷中具有較高的臨床價(jià)值。MRI具有較高的分辨率，在微小病變中具有較高的檢出率。由于腫瘤組織的不斷擴(kuò)張，中晚期PFTC患者輸卵管擴(kuò)張積水，引起腹水、宮腔積液、陰道流液等癥狀，若腫瘤組織侵犯鄰近血管而引發(fā)陰道流血或劇烈腹痛癥狀，容易在影像學(xué)等檢查中發(fā)現(xiàn)。然而，影像學(xué)診斷PFTC的靈敏度和特異度相對(duì)較低，現(xiàn)已成為限制早期PFTC甚至其他婦科腫瘤檢出率的重要原因。

2.1彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲是臨床常用的輔助檢查手段，該技術(shù)對(duì)疾病的鑒別、診斷具有重要意義。對(duì)于PFTC患者，盆腔彩色多普勒超聲檢查常提示子宮附件區(qū)出現(xiàn)混合性或?qū)嵸|(zhì)性腫塊，主要由于輸卵管腔內(nèi)生長(zhǎng)的癌性腫塊阻塞輸卵管形成[30]。臨床上，對(duì)于無(wú)性生活史的患者多在憋尿(膀胱充盈)狀態(tài)下行輸卵管彩色多普勒超聲檢查，對(duì)于有性生活史的患者臨床多采用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲進(jìn)行鑒別診斷[31]。有資料顯示，彩色多普勒超聲檢查的陽(yáng)性檢出率可高達(dá)91.67%，但在實(shí)際檢查過(guò)程中，無(wú)法鑒別輸卵管、卵巢以及異位妊娠[32]。對(duì)于晚期PFTC患者，由于腫瘤周邊腫塊較大，在彩色多普勒超聲下與卵巢腫瘤圖像相似，容易造成誤診，可能的原因主要為[33-34]：①子宮附件區(qū)域顯示實(shí)質(zhì)性包塊，則腫塊以低回聲或不均勻回聲為主，邊界較為清晰，血流指數(shù)較低，同時(shí)雙側(cè)卵巢顯示正常的回聲；②子宮附件區(qū)域顯示囊性腫塊，呈“臘腸形”，包塊內(nèi)可見(jiàn)條狀或?qū)嵭苑指簦冶谟旋X輪狀分頁(yè)腫塊或結(jié)節(jié)性囊性腫塊；③子宮附件區(qū)域顯示囊性與實(shí)性混合性回聲，卵巢包繞其中，很難鑒別卵巢與輸卵管界限。因此若子宮附件區(qū)有“臘腸形”混合性或?qū)嵸|(zhì)性異?；芈暎瑫r(shí)血供呈現(xiàn)惡性特點(diǎn)時(shí)，臨床多提示為PFTC。但很難探測(cè)到病灶較小的輸卵管實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)。

2.2CT PFTC患者CT檢查多表現(xiàn)為實(shí)性或囊性腫塊，突出特征為“臘腸形”“梭形”或“蛇形”[18]。與彩色多普勒超聲相比，CT除了可以精準(zhǔn)定位并及早地探查到盆腔內(nèi)較小的病灶外，還可區(qū)分輸卵管腫塊與子宮、卵巢以及胃腸道等處的腫瘤，具有較高的清晰度和準(zhǔn)確度[35]。俞琳玲等[36]對(duì)10例PFTC患者進(jìn)行輸卵管造影檢查發(fā)現(xiàn)，PFTC患者附件區(qū)可探測(cè)到實(shí)性或囊性腫塊，形似“臘腸形”或“蛇形”。也有研究發(fā)現(xiàn)，PFTC患者附件區(qū)可見(jiàn)條實(shí)性腫塊，可呈“臘腸形”，但臨床少見(jiàn)，并不典型[37]。當(dāng)腫塊較大呈囊實(shí)混合性的包塊時(shí)，PFTC患者在CT下常呈現(xiàn)輸卵管積水征象，較為典型，容易鑒別；若腫塊較小，CT下多顯示單純實(shí)質(zhì)性腫塊；對(duì)于晚期PFTC患者，腫瘤可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，侵犯子宮、卵巢以及其他盆腔臟器，CT下顯示形態(tài)不規(guī)則，常可能伴隨盆腔外大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，腫瘤形態(tài)與周?chē)M織邊界不清，此種情況下被誤診為卵巢癌的可能性較大[38]。PFTC患者除上述CT影響特征外，通過(guò)增強(qiáng)CT還可了解包塊的良惡性與血供情況，同時(shí)臨床醫(yī)師可根據(jù)CT下淋巴結(jié)腫大情況初步評(píng)估腫塊的大致分期[39]。另有研究顯示，PFTC患者病灶多位于輸卵管傘端，由于晚期侵及卵巢且盆腔粘連較為嚴(yán)重，無(wú)法將病灶定位于輸卵管上，臨床醫(yī)師在評(píng)估上述影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度警惕輸卵管惡性腫瘤的發(fā)生，如癥狀不典型，應(yīng)結(jié)合患者盆腔內(nèi)血供情況以及內(nèi)部解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行鑒別[40]。

2.3MRI PFTC患者M(jìn)RI多表現(xiàn)為“臘腸形”“梭形”的小病灶，MRI下常顯示T1WI低信號(hào)，且T2WI以及彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)顯示高信號(hào)，MRI增強(qiáng)掃描時(shí)常顯示影像的輕度至中度強(qiáng)化。有資料顯示，MRI在顯示PFTC患者伴輸卵管積水等方面明顯優(yōu)于CT[41]。伴輸卵管積水PFTC患者的MRI診斷特點(diǎn)[42-43]主要為：①對(duì)于單純T1WI低信號(hào)以及DWI顯示高信號(hào)，可初步診斷PFTC患者伴有單純輸卵管積水；②若T2WI顯示不均勻高信號(hào)同時(shí)伴有附壁的乳頭狀結(jié)節(jié)，則提示輸卵管積水并伴有出血特征。同時(shí)，DWI對(duì)實(shí)性腫瘤敏感性較高，有利于及早發(fā)現(xiàn)微小惡性病灶或轉(zhuǎn)移病灶。雖然MRI在臨床診斷中具有一定價(jià)值，可對(duì)病灶性質(zhì)、范圍等進(jìn)行初步判斷，但MRI診斷的特異性不高，較CT無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。此外，由于PFTC易受到胃腸道等因素干擾，且MRI診療費(fèi)用較為昂貴，較難在臨床廣泛運(yùn)用。

3 小 結(jié)

作為臨床少見(jiàn)的婦科腫瘤，PFTC的臨床特征以及組織學(xué)特點(diǎn)均與卵巢癌較為相似，臨床診斷多是在術(shù)中或病理診斷后確定。PFTC的早期轉(zhuǎn)移率高于卵巢癌，然而PFTC早期診斷更容易，生存率更高，預(yù)后較卵巢癌更好。血清腫瘤標(biāo)志物在PFTC早期診斷中具有重要意義，但是仍存在診斷特異性問(wèn)題。盆腔彩色多普勒超聲、CT、MRI等影像學(xué)診斷技術(shù)在PFTC中可實(shí)現(xiàn)對(duì)具體病灶精準(zhǔn)定位、對(duì)病灶特點(diǎn)準(zhǔn)確分析等，但在微小型病灶的診斷中陽(yáng)性率較低、晚期PFTC誤診率較高。因此，臨床仍需進(jìn)一步尋找具有更高診斷特異度和靈敏度的技術(shù)。