細(xì)胞因子在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

顏菲，劉一平，張榕

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng) 110001)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的病理特征主要為多種原因引起肺血管床的結(jié)構(gòu)和功能受損，伴隨肺血管重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓異常升高，是導(dǎo)致結(jié)締組織病預(yù)后不佳及死亡的主要因素之一。目前認(rèn)為，多種因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、原位血栓和血管壁炎癥是PH形成的主要原因[1]。有研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞及其分泌的多種細(xì)胞因子參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響其增殖與功能，促使血管舒張和收縮因子的失衡[2-3]，特別是在結(jié)締組織相關(guān)PH(connective tissue-related PH,CTD-PH)的發(fā)生發(fā)展中尤為重要。因此，從細(xì)胞因子在PH發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的角度，探討免疫機(jī)制在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，以及肺血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖引起PH或CTD-PH發(fā)生及右心室重構(gòu)中的作用，可為更好地理解PH的發(fā)病機(jī)制及尋找特異而精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)提供新思路?，F(xiàn)就PH形成相關(guān)的細(xì)胞因子及其在PH發(fā)病中的免疫分子機(jī)制予以綜述，進(jìn)一步揭示PH的發(fā)病機(jī)制，為PH的診療和預(yù)防開(kāi)辟新途徑。

1 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)是多種免疫細(xì)胞因免疫反應(yīng)激活而分泌的細(xì)胞因子，是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的開(kāi)關(guān)，對(duì)免疫應(yīng)答有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，包括IL-1～I(xiàn)L-38[4]。此外，IL在激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、增殖與分化及炎癥反應(yīng)中也起重要作用。

1.1IL-1β IL-1β是肺循環(huán)中重要的前哨炎癥細(xì)胞因子。IL-1β參與調(diào)節(jié)肺血管功能、血管壁重構(gòu)，并與其他炎癥介質(zhì)相互作用影響肺血管增殖。Udjus等[5]提出，胱天蛋白酶1/IL-18/IL-1β/IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3通路是調(diào)控肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的重要機(jī)制，為低氧所致的PH治療提供新的分子靶點(diǎn)。此外，在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的PH大鼠模型中，過(guò)表達(dá)長(zhǎng)鏈非編碼RNA氨甲酰磷酸合成酶1-內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本1可能通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α轉(zhuǎn)錄活性和核因子κB信號(hào)通路，抑制肺組織IL-1信使RNA的表達(dá)(抑制的是肺組織內(nèi)部IL-1的信使RNA的表達(dá))，從而抑制PH的進(jìn)展[6]。一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、ⅠB/Ⅱ期先導(dǎo)研究表明，阿那白滯素阻斷IL-1治療PH和右心室衰竭是可行和安全的[7]。以上結(jié)果表明，針對(duì)IL-1β/IL-1受體1通路的阿那白滯素可能有望用于治療人PH。

1.2IL-6 IL-6是一種炎癥細(xì)胞因子，與多種自身免疫疾病有關(guān)。IL-6通過(guò)經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活Janus激酶與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路[8]，在啟動(dòng)促炎和促血管生成基因轉(zhuǎn)錄的同時(shí)，限制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展[9]。同時(shí)IL-6可由肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。Simpson等[10]研究發(fā)現(xiàn)，不同病因PH患者的血清IL-6水平均升高，以門(mén)靜脈高壓和CTD-PH患者IL-6水平升高最為明顯，并與PH患者生存時(shí)間等臨床特性密切相關(guān)。另外，血清C反應(yīng)蛋白、IL-6和Toll樣受體4對(duì)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)發(fā)生PH具有早期診斷價(jià)值，可用于指導(dǎo)臨床治療方案的及時(shí)調(diào)整[11]。而一項(xiàng)靜脈注射托珠單抗(IL-6受體拮抗劑)用于第1類(lèi)PH患者的臨床研究表明，托珠單抗可以改善患者的靜息肺血管阻力、6 min步行距離、世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分和N端腦鈉肽前體，從而證明了其在治療CTD-PH中的安全性和有效性[12]。所以，IL-6受體拮抗劑今后有可能會(huì)成為治療PH的新方法。

1.3IL-17 IL-17主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞過(guò)表達(dá)和釋放促炎性細(xì)胞因子，也可作用于肺內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞促使其活化及增殖。IL-17通過(guò)與IL-17受體A和IL-17受體C亞基組成的異構(gòu)體結(jié)合，激活核因子κB、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、c-Jun氨基端激酶和p38/促分裂原活化的蛋白激酶通路而發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下IL-17通過(guò)介導(dǎo)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖促使血管重構(gòu)，IL-17也可能通過(guò)上調(diào)β聯(lián)蛋白的表達(dá)參與PH的發(fā)生[13]。此外，膠原蛋白Ⅴ和IL-6/IL-17激活與血管外膜重構(gòu)有關(guān)[14]，這有可能是PH的發(fā)病機(jī)制之一。在COPD相關(guān)PH中，患者痰中IL-17水平與PH嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其可能成為評(píng)估COPD相關(guān)PH病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一[15]。而針對(duì)輔助性T細(xì)胞(T helper cell,Th)17的靶向治療有望成為PH治療的新方向。

1.4其他 IL-33主要在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，在肺和肺血管重構(gòu)疾病中，通過(guò)與其膜受體特異性受體腫瘤發(fā)生抑制蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)和IL-1受體輔助蛋白結(jié)合發(fā)揮作用，并參與多種自身炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展。Liu等[16]研究表明，人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可結(jié)構(gòu)性表達(dá)IL-33及其受體ST2，缺氧可上調(diào)其表達(dá)并激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α/ST2軸，促進(jìn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、黏附和血管生成。此外，有研究表明IL-33在COPD的氣道和全身炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，血清ST2可能參與COPD相關(guān)PH形成的炎癥反應(yīng)機(jī)制[17]。另外，在哮喘相關(guān)PH模型中，miR-206、IL-4、IL-13和γ干擾素水平的升高可能與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。綜上，多種IL類(lèi)細(xì)胞因子及其相關(guān)信號(hào)通路與PH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2 趨化因子

趨化因子是一類(lèi)低分子量、結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)，其通過(guò)與7個(gè)跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而介導(dǎo)其趨化因子活性。趨化因子及其受體形成同二聚體和異源二聚體的能力以及趨化因子和趨化因子受體相互作用的可能性使該蛋白家族具有巨大的信號(hào)可塑性和復(fù)雜性。趨化因子分為4個(gè)主要的亞家族：CC、CXC、XC和CX3C，以下主要介紹CC、CX3C及CXC類(lèi)。

2.1CC類(lèi) CC趨化因子配體[chemokine (C-C motif) ligand，CCL]2是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的主要細(xì)胞因子之一，對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化和遷移過(guò)程有重要作用。有研究證明，下調(diào)CC趨化因子受體[chemokine (C-C motif) receptor，CCR]2可明顯減少炎性單核細(xì)胞向腹腔的募集，從而減輕小鼠的炎癥反應(yīng)，阻斷CCL2/CCR2可顯著降低Th2類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，增加Th1類(lèi)細(xì)胞因子的表達(dá)[19]。CCL5是由正常T細(xì)胞分泌的具有趨化活性的細(xì)胞因子，由活化的血小板β顆粒釋放，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T細(xì)胞黏附、遷移。在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中，CCL5主要激活CCR1和CCR5。敲除小鼠的CCL5基因會(huì)減弱缺氧誘導(dǎo)的PH發(fā)展，敲除人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的CCL5基因可提高肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活率和血管生成能力[20]。同樣有研究表明，PH患者肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cell,PASMC)和血管周?chē)奘杉?xì)胞中的CCR2和CCR5表達(dá)上調(diào)，且PASMC向M2型巨噬細(xì)胞遷移增多，阻斷CCR2和CCR5可減少遷移，證明CCR2和CCR5是PH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中啟動(dòng)和促使PASMC遷移和增殖所必需。CCR2和CCR5的雙靶向治療可能阻斷PH的進(jìn)展[21]。CCR7及其配體CCL19和CCL21是影響PH發(fā)生發(fā)展的潛在因素。有研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PH患者CCL21水平明顯升高，其次是由間質(zhì)性肺疾病繼發(fā)的PH，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PH患者肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的CCL21可以將CCR7陽(yáng)性的單核細(xì)胞募集到血管壁并誘導(dǎo)炎癥[22]，提示CCL21可能是早期毛細(xì)血管前PH相關(guān)的血清標(biāo)志物，與PH發(fā)生具有明顯相關(guān)性。另有研究證明，CCL19和CCL21水平與COPD-PH患者肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)，是COPD相關(guān)PH發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可作為PH的預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。因此，CCL21可能有助于PH診斷時(shí)的危險(xiǎn)分層，從而輔助治療決策。

2.2CX3C類(lèi) CX3C趨化因子配體[chemokine(C-X3-C motif) ligand，CX3CL]1又稱(chēng)分形趨化因子，而CX3C趨化因子受體[chemokine (C-X3-C motif) receptor，CX3CR]1在多種免疫/炎癥細(xì)胞和不同的組織細(xì)胞中表達(dá)。在PH中，CX3CR1在平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等不同類(lèi)型的細(xì)胞中均表達(dá)上調(diào)[24]。內(nèi)皮素-1可誘導(dǎo)高表達(dá)B型內(nèi)皮素受體的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CX3CL1，提示CX3CL1可能是內(nèi)皮素-1導(dǎo)致PH的部分原因[25]。抑制CX3CL1/CX3CR1信號(hào)通路和間質(zhì)巨噬細(xì)胞擴(kuò)張可有效減少肺血管重構(gòu)和炎癥，但血流動(dòng)力學(xué)改善不明顯[26]。因此，CX3CL1及CX3CR1的表達(dá)與PH的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.3CXC類(lèi) CXC趨化因子配體[chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]12屬于趨化因子CXC亞家族，在肺、肝、淋巴結(jié)、骨髓、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等中均有表達(dá)，并通過(guò)其同源受體CXC趨化因子受體4[chemokine (C-X-C motif) receptor,CXCR]4進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞[27]。在PH中，CXCL12在外膜成纖維細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞等中表達(dá)增強(qiáng)，提示其可能參與PH的發(fā)病機(jī)制[28-29]。有研究顯示，在PH中CXCL12表達(dá)增加可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，從而導(dǎo)致血管生成增加[30]。此外,有研究表明慢性血栓栓塞性PH患者肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞CXCL4、CXCL10及CXCR3調(diào)節(jié)失衡可導(dǎo)致血管生成受損和血管再通喪失[31]。因此,各種趨化因子及其受體的表達(dá)及相互作用有可能參與PH的發(fā)病機(jī)制。

3 生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子是一種由多種細(xì)胞分泌,作用于特定的靶細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、基質(zhì)合成與組織分化的細(xì)胞因子[32]。生長(zhǎng)因子主要包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。

3.1TGF-β TGF-β主要類(lèi)型包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5。其中在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡方面，TGF-β1/Smad2/Smad3信號(hào)通路具有不可忽視的作用。在PH進(jìn)程中，TGF-β1/Smad2/Smad3信號(hào)通路可通過(guò)影響免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響PH的發(fā)生發(fā)展。在PASMC中，TGF-β1可增強(qiáng)IL-6誘導(dǎo)的肺血管重構(gòu)，同時(shí)Smad 2/3蛋白的磷酸化也參與 TGF-β1誘導(dǎo)的PH發(fā)生發(fā)展[33]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)miR-182/髓系相關(guān)分化標(biāo)記(myeloid-associated differentiation marker，Myadm)通過(guò)一氧化氮合酶/一氧化氮/環(huán)鳥(niǎo)苷酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白/TGF-β信號(hào)通路影響內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的信號(hào)，從而影響PH的發(fā)生發(fā)展[34]。因此，異常的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能導(dǎo)致肺組織細(xì)胞及肺血管的炎癥反應(yīng)，或可成為PH發(fā)病的關(guān)鍵。有研究表明，血清腦鈉肽、VEGF及TGF-β1水平與新生兒持續(xù)性PH病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)評(píng)估患兒的病情及預(yù)后具有較高的價(jià)值[35]。上述研究表明，TGF-β在血管炎癥、血管增生及纖維化等多種反應(yīng)以及PH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而活性小分子TGF-β受體抑制劑可能有助于抑制PH的病程進(jìn)展，預(yù)防肺血管重構(gòu)。

3.2FGF FGF是一種有絲分裂因子，能誘導(dǎo)包括內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在內(nèi)多種細(xì)胞的增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF信號(hào)可能促進(jìn)血管恢復(fù)，阻止缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和PH的發(fā)展[36]。在缺氧性PH(hypoxic PH，HPH)的小鼠模型中，F(xiàn)GF21可以改善HPH的血流動(dòng)力學(xué)，并抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖[37]。FGF21可以由蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/C/EBP同源蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)，并通過(guò)抑制胱天蛋白酶4的表達(dá)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凋亡，減少HPH的發(fā)生[38]。此外，PH患者血漿FGF23水平升高，且FGF23水平與右心房平均動(dòng)脈壓、6 min步行距離、N端腦鈉肽前體、靜脈血氧飽和度、心臟指數(shù)和肺血管阻力呈正相關(guān)[39]。綜上，F(xiàn)GF對(duì)于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用可能在不同亞型間存在差異，F(xiàn)GF在肺動(dòng)脈發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用還需進(jìn)一步研究。

3.3VEGF VEGF是一種血小板衍生生長(zhǎng)因子家族中的糖蛋白，是發(fā)育、生長(zhǎng)、維持身體健康以及許多病理過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子，可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、遷移及血管重構(gòu)。在新生大鼠HPH的發(fā)病過(guò)程中，缺氧早期過(guò)表達(dá)VEGF-A可促進(jìn)生存素的表達(dá),延緩肺血管重構(gòu)的進(jìn)程,降低肺動(dòng)脈壓,對(duì)HPH發(fā)揮重要的保護(hù)作用[40]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)VEGF受TGF-β1調(diào)控，兩者在PH形成過(guò)程中相互調(diào)節(jié)，而在新生兒持續(xù)性PH中血漿IL-17、VEGF、TGF-β1與肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)，可能成為新生兒持續(xù)性PH嚴(yán)重程度的指標(biāo)[15]。而在COPD并發(fā)PH患者中，隨著肺動(dòng)脈收縮壓升高，堿性FGF、VEGF可能作為一類(lèi)保護(hù)因子而表達(dá)減少，參與后期疾病進(jìn)展[41]。由此可見(jiàn)，VEGF是一種可以影響肺血管重建，從而影響PH進(jìn)展的細(xì)胞因子之一。

4 其 他

4.1干擾素 干擾素家族是一組分泌蛋白，可作為細(xì)胞外信使參與多種應(yīng)答反應(yīng)，包括抗病毒、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)和發(fā)育活動(dòng)，以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和宿主防御[42-43]。有文獻(xiàn)報(bào)道，接受β干擾素治療的多發(fā)性硬化癥患者被診斷為PH，停用β干擾素并應(yīng)用干擾素特異性藥物治療，患者的臨床癥狀改善、血流動(dòng)力學(xué)趨于正常，說(shuō)明PH是β干擾素治療的一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的不良反應(yīng)[43]。這種作用也被其他研究者證實(shí)，存在PH遺傳易感的多發(fā)性硬化癥患者在接受β干擾素治療時(shí)，患PH的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[44]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)外源性干擾素可降低小窩蛋白1的表達(dá)，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子1和蛋白激酶B，并改變肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架，而小窩蛋白1功能不全會(huì)引起干擾素炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表型功能異常，靶向該途徑可能會(huì)降低PH中的病理性血管重構(gòu)[45]。綜上，對(duì)干擾素途徑的調(diào)控可能是治療PH的一個(gè)新方向。

4.2腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) TNF-α是一種促炎性細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并在多種病理過(guò)程中發(fā)揮不同作用。TNF-α可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥部位的免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)功能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和調(diào)控肺血管的結(jié)構(gòu)重建。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α/骨形成蛋白Ⅱ型受體基因信號(hào)通路對(duì)實(shí)驗(yàn)中PH模型產(chǎn)生保護(hù)作用[46]。而S?leby等[47]發(fā)現(xiàn)，PH患者血漿中TNF-α水平升高，并可以區(qū)分PH與慢性血栓栓塞性PH和左心疾病合并PH，提示TNF-α可作為區(qū)分PH的生物標(biāo)志物。此外，TNF家族中的TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)及其受體在血管平滑肌細(xì)胞的存活、遷移和增殖中起重要作用。有研究表明，PH患者的血清可溶性TRAIL水平明顯高于健康對(duì)照者，可溶性TRAIL>103 pg/ml可區(qū)分PH患者和健康人，其靈敏度為75.6%，特異度為81.2%，而血清可溶性TRAIL水平的降低可能反映了藥物治療PH的有效性。在低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型中，可溶性TRAIL水平顯著高于常氧小鼠，而在給予前列環(huán)素治療后，可溶性TRAIL水平明顯降低，且可溶性TRAIL水平與右心室收縮壓、右心室肥厚指數(shù)呈正相關(guān)[48]。所以，血清可溶性TRAIL可作為PH患者診斷和治療有效性的生物標(biāo)志物。

4.3半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3) Gal-3是β-半乳糖苷結(jié)合凝集素家族的成員，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和基因表達(dá)。Gal-3通過(guò)激活蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制自噬，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成[49]。抑制Gal-3可減輕缺氧誘導(dǎo)的人肺動(dòng)脈上皮細(xì)胞和人PASMC表型改變[50]。Luo等[51]發(fā)現(xiàn)PH患者血漿Gal-3水平明顯升高，且在PH模型大鼠的肺血管外膜中Gal-3表達(dá)也明顯增強(qiáng)，提示Gal-3可能參與肺血管重構(gòu)和纖維化；另外，Gal-3通過(guò)參與非吞噬細(xì)胞氧化酶4(活性氧的主要來(lái)源)的氧化應(yīng)激，在PH誘導(dǎo)的右心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。因此，抑制Gal-3可能對(duì)PH的肺血管和右心室重構(gòu)有重要作用。

5 小 結(jié)

PH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，IL類(lèi)、趨化因子類(lèi)與生長(zhǎng)因子類(lèi)等多種細(xì)胞因子相互交織、互相影響，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在炎癥、血管內(nèi)皮增生與血管平滑肌細(xì)胞增殖中起重要作用，參與PH的發(fā)生發(fā)展。但病因不同，PH致病機(jī)制不盡相同，不同細(xì)胞因子在不同病因PH中的作用機(jī)制與程度不同。隨著對(duì)細(xì)胞因子的認(rèn)識(shí)和PH發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，通過(guò)特異性阻斷PH相關(guān)細(xì)胞因子或參與PH形成相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能為PH的靶向與精準(zhǔn)治療提供新思路。