晚期陰莖癌治療的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

馮紫丹，呂沛萱，胡希恒

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410028；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 泌尿外科，湖南 長沙 410008）

陰莖癌是一種較少見的惡性腫瘤，發(fā)病率約1/10 萬［1］，常見于50～70 歲男性。由于衛(wèi)生習(xí)慣、社會風(fēng)俗等不同，陰莖癌在各個國家發(fā)病率差異明顯，在亞非拉等發(fā)展中國家較上述發(fā)病率可能增加10%左右［2］。陰莖癌的病因仍不明確，其可能的危險因素包括包莖、吸煙、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人乳頭狀瘤病毒（HPV）、慢性陰莖炎癥、不潔性史等［3］。陰莖鱗狀細(xì)胞癌（penile squamous cell carcinoma,PSCC）占陰莖癌的絕大部分，約95%，其他包括腺癌、惡性黑色素瘤、肉瘤等。根據(jù)2017 年美國癌癥分期聯(lián)合委員會（AJCC）陰莖癌TNM 分期，陰莖癌Ⅲ、Ⅳ期分期組合定義為：Ⅲ期（T1-3,N1-2,M0）、Ⅳ期（T4/N3/M1）［4］。Ⅲ、Ⅳ期的陰莖癌治療效果欠佳，預(yù)后極差。由于陰莖癌發(fā)病率低，Ⅲ、Ⅳ期的陰莖癌治療研究的臨床數(shù)據(jù)尤其不足，可供選擇治療方案有限。目前晚期陰莖癌的治療，主要有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療和多模式治療等。

1 手術(shù)

Ⅲ、Ⅳ期陰莖癌患者中，對于T1-3 期的患者，建議行陰莖部分切除，T4 期患者則建議行陰莖全切術(shù)和會陰尿道造口術(shù)，累及陰囊時，陰囊睪丸切除術(shù)和陰莖全切術(shù)應(yīng)同時進(jìn)行。較陰莖部分切除術(shù)，陰莖全切術(shù)局部復(fù)發(fā)雖有所減少，但在二者在生存率方面無明顯差異，而陰莖全切術(shù)對患者的性生活質(zhì)量存在影響［5］。

有研究者認(rèn)為，N1-3 的患者均應(yīng)進(jìn)行腹股溝/盆腔淋巴結(jié)清掃（inguinal lymph node dissection/pelvic lymph node dissection,ILND/PLND）［6］。對于未觸及腹股溝淋巴結(jié)，≥T1b期的患者，推薦行預(yù)防性淺表ILND。可觸及腹股溝淋巴結(jié)，細(xì)針穿刺陽性的患者，推薦行根治性ILND；若出現(xiàn)≥2 個以上腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)存在淋巴結(jié)外侵犯的情況，建議行PLND［7］。早期行淋巴結(jié)清掃術(shù)可提高生存率，cN1-3 和M1 患者的5 年生存率分別為57%、11%［8］。目前腹腔鏡手術(shù)ILND 中廣泛應(yīng)用。相較傳統(tǒng)術(shù)式，腹腔鏡下ILND 術(shù)后并發(fā)癥減至10%～36%，傷口愈合障礙和下肢水腫等并發(fā)癥明顯減少［9］。此外，機(jī)器人輔助淋巴結(jié)清掃術(shù)等新型微創(chuàng)手術(shù)方式也在不斷出現(xiàn)［10］。

2 放療

HPV 相關(guān)的PSCC 對放療敏感，T3 期腫瘤＜4 cm 的患者可考慮放療；若腫瘤≥4 cm 或侵犯尿道則不推薦放療，建議直接手術(shù)切除。對于T4 期患者，放療僅作為姑息性治療［11］。若聯(lián)合手術(shù)治療，不推薦T3-4 期患者進(jìn)行新輔助放療；根治性LND 后pN2-3 患者可進(jìn)行輔助放療，其中位生存時間延長［12］。放療可能引起尿道口狹窄、陰莖壞死、陰莖纖維化、下腹腔炎癥等副作用。

3 化療

手術(shù)聯(lián)合化療具有較好的療效，建議用于cN3期腹股溝淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移和不能手術(shù)的晚期陰莖癌患者。對于化療敏感者，新輔助化療可以達(dá)到淋巴結(jié)降期甚至降期至保留陰莖。約40%的淋巴結(jié)局部轉(zhuǎn)移患者經(jīng)化療后可實施手術(shù)，約20%的患者得以痊愈［13］。對于pN2-3 的患者，可在根治性LND 后輔助化療，有證據(jù)顯示42 個月的無病生存率可達(dá)52.6%，而且耐受性較好。對于全身疾病患者可采取姑息性化療［14］。

單劑化療的療效不佳，8%的患者因腎毒性而停藥［15］。聯(lián)合化療旨在最大限度地殺死癌細(xì)胞，擴(kuò)大治療范圍，降低耐藥風(fēng)險，目前常用的化療方案為順鉑+紫杉醇+異環(huán)磷酰胺（TIP）或順鉑+紫杉醇+5-FU（TPF）。

最常用的是以順鉑為基礎(chǔ)的方案。順鉑+5-FU（PF）對PSCC 反應(yīng)活性顯著［16］，一項研究顯示TPF 方案的新輔助化療完全緩解率為13.8%，客觀有效率為53.2%，2 年OS 為35.8%［17］。順鉑+博萊霉素+甲氨蝶呤（BMP）和順鉑+紫杉醇+5-FU（TPF）在上世紀(jì)曾規(guī)模使用，但毒性反應(yīng)十分嚴(yán)重，現(xiàn)已少用［18］。

目前最廣泛使用的一線方案是TIP［19］。術(shù)前未接受化療或顯示有高危病理特征的陰莖癌患者，建議進(jìn)行3～4 個周期的化療［20］。在多項研究中，TIP 表現(xiàn)出良好的臨床療效［21］，在最近的一項研究中，60 名患者的ORR 為65%，10 名患者在手術(shù)時降期到pN0 狀態(tài)，OS 約17.1 個月［22］。且該方案毒性反應(yīng)較少，但不適用于順鉑不耐受患者［23］。

其他聯(lián)合方案有長春新堿+博萊霉素+甲氨蝶呤（VBM），有效率為53.8%［24］，總體耐受性良好。對于不適合順鉑化療的患者，可選擇相對耐受性好的化療藥物卡鉑+紫杉醇。雖然二線化療的數(shù)據(jù)非常有限，紫杉醇是一種較為可行的選擇［25］。

輔助化療在晚期陰莖癌治療中的前瞻性評估有待進(jìn)一步研究，未來新藥研發(fā)和新聯(lián)合化療方案可能會進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

4 靶向治療

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性（M1）陰莖癌以系統(tǒng)治療為主，主要為基于鉑類的全身化療，也有針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性陰莖癌的報道。靶向藥物已被用作二線治療，在難治性病例中可考慮單藥治療［14,26］。由于91%的陰莖癌患者高表達(dá)EGFR，因此對于EGFR 靶向藥物的研究相對較多，主要有EGFR 單抗類和EGFR TKI。

回顧性研究表明，17 位晚期陰莖癌患者中有23.5%對Cetuximab 治療有反應(yīng)，不良反應(yīng)多為皮疹（1～2 級），Cetuximab 還可增強(qiáng)以鉑類為基礎(chǔ)的化療效果［27］。有報道顯示，使用Panitumumab 治療的一位T2N3M0 陰莖癌患者，無進(jìn)展生存期為6個月［28］。一項針對28 名未接受過化療的N 2-3 或M1 的PSCC 患者進(jìn)行的Ⅱ期研究，提示pan-EGFR TKI 達(dá)克替尼Dacomitinib 在晚期PSCC 患者中具有活性且耐受性良好，在無法聯(lián)合化療時是一種可能的選擇［29］。

因為價格較貴且療效相對化療無明顯優(yōu)勢，故不推薦EGFR 靶向藥物作為陰莖癌患者的一線用藥，更建議作為常規(guī)化療失敗后的替代治療［30］。

5 免疫治療

目前尚無抗PD-1、PD-L1 治療轉(zhuǎn)移性陰莖癌的大規(guī)模病例報道，但已有多項陰莖癌免疫治療的臨床試驗正在進(jìn)行。根據(jù)HPV 合并感染情況，陰莖癌可分為HPV 相關(guān)性和非HPV 相關(guān)性。

5.1 HPV 特異性治療

陰莖癌患者的HPV 感染率高達(dá)50%，其中HPV 16 為主要亞型。有研究發(fā)現(xiàn)，在HPV 陽性陰莖癌細(xì)胞系中HPV16 癌蛋白可促進(jìn)p63 表達(dá)、CXCL8 釋放及中性粒細(xì)胞浸潤，且HPV16 高E6/E7高p63 高CXCL8 高EGFR 的腫瘤細(xì)胞對IgA-中性粒細(xì)胞-ADCC 敏感，表明IgA2-中性粒細(xì)胞軸是高p63 高CXCL8 的HPV 相關(guān)性陰莖癌的有前景的免疫治療方法［31］。

5.2 免疫檢查點抑制

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICI）通過抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1等檢查點分子，實現(xiàn)去“腫瘤免疫逃逸”，引領(lǐng)腫瘤免疫治療進(jìn)入了新時代。ICI 在陰莖癌治療中也存在著應(yīng)用前景。

在中國，PD-L1 在53.4% 的陰莖癌中患者表達(dá)。PD-L1 表達(dá)與高危臨床病理特征以及預(yù)后結(jié)果明顯相關(guān)［32］。CHAHOUD 等［33］報道了2 例接受Pembrolizumab 治療的難治性轉(zhuǎn)移性PSCC，具有良好的反應(yīng)和持久的臨床益處，其中高TMB 患者獲得完全緩解 CR。在Ⅱ期籃子試驗中，Pembrolizumab 在一名MSI-H 的PSCC 患者中獲得了持久反應(yīng)，但是在另外兩名MSS 患者中出現(xiàn)進(jìn)展，常見不良反應(yīng)有皮疹、食欲下降、甲狀腺功能減退等［33-34］。Cemiplimab 也有治療轉(zhuǎn)移性PSCC患者獲得CR 的病例報告，不良反應(yīng)主要是腹瀉、惡心、便秘［35］。其他單抗如Atezolizumab 和Toripalimab 的臨床研究也在進(jìn)行中［29,36］。

這些病例表明PSCC 患者尤其是高TMB、高PD-L1、MSI-H 的陰莖癌患者可從ICI 治療中獲益。有研究提示，新PD-1 單抗Sintilimab 與CapeOx 聯(lián)合應(yīng)用在高TMB 和低TMB 的胃癌患者中的療效沒有顯著差異，這為低TMB 的陰莖癌的患者也帶來希望［37］。

CTLA-4 抗體中，Tremelimumab 在晚期非小細(xì)胞肺癌中顯示出可控的耐受性以及抗腫瘤活性，而在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中尚未發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)勢［38-39］。Ipilimumab 在美國已獲批用于治療晚期黑色素瘤，不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹、結(jié)腸炎等［40］。有報道提示，一例高PD-L1、高TMB、MSI-H 和dMMR 的轉(zhuǎn)移性陰莖癌患者，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ipilimumab 和Nivolumab 組合用藥，療效顯著［41］。

隨著免疫治療藥物的發(fā)展，在晚期陰莖癌治療中，ICI 將發(fā)揮更為重要的作用，有望提高患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。

6 多模式治療

多模式治療（multimodal therapy,MMT）可改善陰莖癌患者預(yù)后，延長局部晚期陰莖癌患者的生存期，逐漸成為晚期陰莖癌患者首選的治療方式。大型研究顯示，MMT 組ⅢB、Ⅳ期患者的中位OS 明顯長于單獨手術(shù)組［42］。建議對于cN3 患者進(jìn)行新輔助化療后行根治性淋巴結(jié)切除術(shù)的MMT，對于動態(tài)前哨淋巴結(jié)活檢或改良腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者，建議行根治性淋巴結(jié)清掃手術(shù)聯(lián)合新輔助治療或輔助化療。

同時，化療和免疫聯(lián)合治療值得探索。一項5 388 名晚期實體瘤患者的薈萃分析顯示，免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合療法有更高的ORR、更長的PFS，但AE發(fā)生率增加［43］。有報道顯示，Tislelizumab 聯(lián)合紫杉醇和鉑類治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移PSCC 患者可達(dá)到臨床CR，不良反應(yīng)為可耐受的皮炎、指甲斷裂［44］。我國報道了一例Ⅳ期陰莖癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者，在更積極的挽救性輔助化療和ICI 聯(lián)合的MMT 后達(dá)到CR，且耐受性良好、毒性可接受［45］。研究表明Pembrolizumab 在晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性HNSCC 等中已與順鉑和5-FU 成功聯(lián)用［46-47］。這些結(jié)果提示ICI 聯(lián)合化療的治療方式可能為晚期陰莖癌的治療提供新的治療選擇。

有研究顯示，在不適合化療但適合抗EGFR治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（R/M）HNSCC 患者中，Nivolumab 和Cetuximab 的組合雖然沒有達(dá)到預(yù)期的協(xié)同作用，但耐受性良好，這也顯示出治療的潛力［48］。

對于晚期陰莖癌患者，手術(shù)和放化療的療效有限。隨著免疫治療、靶向治療的進(jìn)展，未來多模式聯(lián)合的治療方式有希望改寫晚期陰莖癌治療策略。

7 總結(jié)與展望

隨著診斷水平的提高、術(shù)式的改善、放化療及免疫治療的進(jìn)展、靶向藥物的應(yīng)用以及多模式聯(lián)合治療的策略，晚期陰莖癌患者的生存率明顯提高、生活質(zhì)量顯著改善，有望改寫晚期陰莖癌綜合治療指南［49］。但因陰莖癌較少見，晚期患者治療的研究及臨床試驗相對不足，仍需要更大樣本的前瞻性臨床治療研究探索，需要多中心聯(lián)合研究，同時進(jìn)一步完善公共網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)陰莖癌數(shù)據(jù)的全球共享，為晚期陰莖癌患者帶來更大的臨床獲益。