三聯(lián)靶向藥物治療肺動脈高壓的循證證據(jù)與時機選擇*

李子路，李江

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，長沙 410011)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類慢性進展性惡性疾病，其主要病理特征是肺小動脈病變和重構(gòu)，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和平均肺動脈壓力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)漸進性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1]。研究顯示特發(fā)性PAH如不經(jīng)治療，中位生存期僅2.8年[2]。PAH病因繁雜，遺傳和環(huán)境因素相互作用下肺血管發(fā)生內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細胞增殖等病理變化，血管炎癥和免疫失調(diào)、代謝和線粒體功能異常等多種機制均參與肺血管的異常收縮和重構(gòu)。因此，PAH復(fù)雜多樣的病理生理機制決定了PAH的治療應(yīng)該存在多個靶點途徑[3]。目前肺動脈高壓靶向藥物主要針對PAH致病三大信號通路，即內(nèi)皮素通路、一氧化氮通路和前列環(huán)素通路，三大治療途徑已有十余種靶向藥物應(yīng)用于臨床，在靶向藥物的治療下，PAH患者的生活質(zhì)量有了明顯改善，生存時間明顯延長[1，4]。然而，目前PAH還難以治愈，絕大多數(shù)患者在目前的治療下僅能改善右心功能，延緩病情進展。PAH的治療仍很艱難，肺移植是終末期唯一的治療手段。2015歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會肺動脈高壓診療指南(以下簡稱2015 ESC指南)提出以危險分層為指導(dǎo)的藥物治療策略，通過單藥或聯(lián)合靶向治療幫助PAH患者達到并維持低風(fēng)險狀態(tài)，盡可能延長高生活質(zhì)量的無移植生存時間[1]。大量研究表明，與單藥治療相比，序貫雙聯(lián)治療和初始雙聯(lián)治療明顯改善PAH患者血流動力學(xué)參數(shù)和右心功能，降低臨床事件發(fā)生率，延長生存期，然而仍有部分患者雙聯(lián)治療效果不佳，遠期生存率不容樂觀[5-6]。鑒于PAH發(fā)病機制涉及多條途徑，理論上三聯(lián)治療在改善PAH患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢。筆者回顧近年來聯(lián)合藥物治療PAH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，重點就三聯(lián)藥物治療PAH的效果和時機選擇進行綜述。

1 PAH患者危險分層與靶向藥物治療策略

近20多年來，盡管多個PAH靶向藥物逐漸被批準上市，但人們一直在探索有效的藥物治療策略以及合適的藥物聯(lián)合方案。鑒于PAH病因多樣、病理機制復(fù)雜，需要在初診時對病因、血流動力學(xué)狀態(tài)、心功能分級、活動耐量、生化指標、超聲心動圖等方面進行全面的評估，PAH作為進展性疾病，也需要在隨訪中評估病情的變化來調(diào)整治療方案。目前PAH患者的治療目標為改善癥狀，達到并維持低風(fēng)險狀態(tài)，獲得高生活質(zhì)量的長期生存。2015ESC指南提出患者應(yīng)在PAH中心進行全面評估，納入癥狀、運動能力、血清學(xué)指標、影像學(xué)指標和血流動力學(xué)指標等9項參數(shù)，以1年預(yù)期死亡率將PAH患者分為低危(<5%)、中危(5%～10%)和高危(>10%)，在基線和隨訪中進行危險評估來制定和調(diào)整治療策略，是目前應(yīng)用最廣泛的PAH風(fēng)險評估方案[1]，該指南建議低中?；颊咂鹗紗嗡幓蚵?lián)合治療，高?；颊咄扑]初始包括靜脈使用前列環(huán)素I2(PGI2)類藥物的聯(lián)合治療，臨床效果不佳時聯(lián)用其他類靶向藥物，最大程度三聯(lián)治療效果不佳則考慮肺移植[1]。2018年第六屆世界肺高血壓大會提出基于世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級(WHO-FC)、6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)、N-末端前腦鈉肽(NT-proBNP)/腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)或右房壓(righ atrial pressure，RAP)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)指標等4項參數(shù)6個指標的簡化危險分層評估策略，使PAH危險評估更為便捷[7]。此次大會進一步強調(diào)早期聯(lián)合治療，除小部分低危患者接受單藥治療，絕大部分低中?；颊咄扑]初始雙聯(lián)藥物治療，高危患者起始治療包括使用胃腸外PGI2類的聯(lián)合藥物治療[7]。但真實世界里，初始雙聯(lián)藥物治療策略并不盡人意。

2 PAH初始雙聯(lián)藥物治療的局限

內(nèi)皮素受體拮抗藥(endothelin receptor antagonist，ERA)聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5i)是目前應(yīng)用最廣泛的雙聯(lián)治療策略，一項單中心回顧性研究納入波生坦或西地那非療效不佳的PAH患者192例，分別聯(lián)合西地那非和波生坦加強治療。結(jié)果顯示，治療3～4個月后，WHO-FC、6MWD和血流動力學(xué)指標均明顯改善，中位隨訪33個月，總體1，3和5年生存率分別為91%，69%和59%，并且聯(lián)合治療耐受性良好[8]。該研究肯定了ERA和PDE-5i聯(lián)合治療的益處，但短期雙聯(lián)治療后仍有35%患者處于WHO-FC Ⅲ/Ⅳ級，mPAP高達57 mmHg，PVR為11 Wood，屬于重度PAH，提示改善運動能力和血流動力學(xué)指標并不意味著PAH得到完全控制，PAH患者遠期生存率仍不容樂觀[8]。 AMBITION研究是一項大樣本前瞻性、隨機雙盲對照研究，旨在評估安立生坦和他達拉非初始雙聯(lián)治療與單藥治療對長期預(yù)后的影響[6]。該研究納入新診斷的WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級PAH患者500例，平均隨訪517 d，結(jié)果顯示，聯(lián)用安立生坦與他達拉非治療PAH，較分別單用兩藥可顯著降低住院率，治療24周后聯(lián)合治療組NT-proBNP降低、6MWD增加較單藥治療組幅度更大，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。然而，AMBITION研究事后分析顯示，雙聯(lián)治療4個月后仍有72%的CTD-PAH患者處于中高風(fēng)險，說明大多數(shù)患者初始雙聯(lián)治療仍不達標，在真實世界中也觀察到類似的結(jié)果[6，9-10]。過去的雙聯(lián)治療集中于ERA和PDE-5i聯(lián)用，PGI2類藥物因給藥途徑復(fù)雜，而且主要應(yīng)用于重癥PAH患者，因此在中低?；颊咧新?lián)用PGI2類藥物的較少。2015年口服的PGI2類藥物——司來帕格的上市改變這一狀況，低中危PAH患者有了更多的選擇。GRIPHON研究是一項關(guān)于司來帕格的前瞻性隨機、雙盲、安慰藥對照試驗，1156例患者中WHO-FCⅡ/Ⅲ級占90%以上，47%患者基線時接受ERA或PDE-5i單藥治療，結(jié)果顯示，接受司來帕格的患者主要復(fù)合終點(死亡或肺動脈高壓相關(guān)并發(fā)癥)的風(fēng)險明顯低于安慰劑組[HR=0.60，99%CI(0.46，0.78)，P<0.001]，在基線單藥治療的患者中也觀察到類似的結(jié)果[5，11]。

以上研究表明雙聯(lián)治療在改善癥狀，降低臨床事件和延長生存期方面相較于單藥治療更具優(yōu)勢，但真實世界研究結(jié)果顯示大多數(shù)患者雙聯(lián)藥物治療仍處于中風(fēng)險級別，mPAP和PVR仍然遠高于正常值，提示雙聯(lián)治療并不能真正使多數(shù)PAH患者有效控制在低風(fēng)險級別[4，8，10]。進一步的處理需要升級治療，加用第三種靶向藥物或使用足量的藥物。理論上盡早采用三聯(lián)靶向藥物治療，PAH患者可能會更早達到低危狀態(tài)以及在更長生存中獲益，但這需要更多的臨床證據(jù)的支持。

3 三聯(lián)藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

盡管醫(yī)生對PAH的認識不斷提高，從患者癥狀出現(xiàn)到診斷明確開始靶向藥物治療仍存在延遲，并且PAH進展迅速，明確診斷時許多PAH患者往往已發(fā)展到中高危級別，因此有必要積極進行前期治療以獲得最大的疾病控制。目前PAH有三大靶向藥物治療途徑，這也提示初始三聯(lián)治療可能是更積極的治療策略。日本PAH患者預(yù)后較歐美更好，主要得益于藥物聯(lián)合治療率高?；仡櫺苑治鲲@示日本藥物聯(lián)合治療達74%(其中雙聯(lián)藥物32%，三聯(lián)藥物42%)，長期預(yù)后研究顯示，雙聯(lián)治療在5年內(nèi)優(yōu)于單藥治療，但10年生存率并不具備優(yōu)勢，而三聯(lián)治療在短期控制病情進展和延長無移植生存方面均優(yōu)于雙聯(lián)治療[4]?？梢妼τ诓糠种懈唢L(fēng)險患者，雙聯(lián)治療并不能持續(xù)獲益，盡早開始三聯(lián)治療可能有助于更好的預(yù)后。

3.1序貫三聯(lián)治療 目前尚缺乏雙聯(lián)治療與序貫三聯(lián)治療的前瞻性隨機對照試驗，但從雙聯(lián)治療背景患者升級治療的回顧性分析中可獲得一些啟示。一項回顧性研究納入接受非腸外PAH靶向治療藥物的特發(fā)性PAH(idiopathic PAH，IPAH)患者50例，該研究中大多為WHO-FCⅢ/Ⅳ級患者(占86.0%)，研究期間接受靜脈滴注伊洛前列素和優(yōu)化靶向藥物治療，隨訪中雙聯(lián)治療率為44.0%，三聯(lián)治療率為52.0%，結(jié)果顯示三聯(lián)治療組6MWD明顯增加，24.0%患者WHO-FC有改善，5.0%患者惡化，接受靜滴伊洛前列素的患者中有62.0%在1年內(nèi)死亡或接受肺移植，隨訪期間22例(44.0%)患者死亡，14例(28.0%)接受肺移植，提示三聯(lián)治療在PAH晚期療效有限，過晚使用三聯(lián)藥物治療可能是造成這一結(jié)果的原因[12]。OLSSION等[13]進行一項評估接受靜脈滴注曲前列尼爾患者的危險分層并估測無移植生存期的回顧性研究，該研究納入PAH患者126例(98%是中高?；颊?，基線時98%患者有靶向藥物聯(lián)用背景史，雙聯(lián)治療比例達78%， 隨訪6～12個月后，僅19%患者病情惡化，低危患者占比由2%增加到19%，5年無移植生存率達94%，并且隨訪時未能達到低風(fēng)險是無移植生存率的獨立預(yù)測因素，提示靜注曲前列尼爾的三聯(lián)靶向藥物治療可以控制疾病進展，改善患者的預(yù)后。D'ALTO等[14]開展一項回顧性隊列研究納入艾森曼格綜合征(Eisenmenger's syndrome，ES)患者28例，基線時均接受PDE-5i+ERA雙聯(lián)治療，89%患者處于WHO-FCⅢ/Ⅳ級，并給予腸外PGI2治療，平均隨訪27個月后，患者6MWD、NT-proBNP、PVR及CI均明顯改善，1年和2年生存率分別為92%和80%，隨訪期間沒有患者因副作用而停藥，提示雙聯(lián)口服基礎(chǔ)上添加腸外前列腺素類藥物安全有效。GRIPHON研究中有32.5%患者在基線時接受ERA和PDE-5i雙聯(lián)治療，事后亞組分析顯示，司來帕格降低基線時雙聯(lián)治療患者主要復(fù)合終點風(fēng)險37%，這些數(shù)據(jù)提示司來帕格聯(lián)合ERA和PDE-5i可改善WHO-FCⅡ/Ⅲ級患者長期預(yù)后[5，11]。綜上所述，重癥/中高危PAH患者早期加用腸外前列環(huán)素(PGI2)類藥物可明顯臨床獲益。相較于傳統(tǒng)PGI2類藥物，序貫加用司來帕格的三聯(lián)治療對WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級患者更具優(yōu)勢，在指南中作為ⅠB類推薦[1]。

3.2初始三聯(lián)治療 初始三聯(lián)治療的臨床研究較少，SITBON等[15]研究納入WHO-FC Ⅲ/Ⅳ級的特發(fā)性/遺傳性PAH患者19例，初始治療采用伊洛前列素、波生坦、西地那非三聯(lián)藥物，4個月后第一次隨訪，WHO-FC、6MWD、血流動力學(xué)均明顯改善，并在后續(xù)隨訪過程中持續(xù)獲益(平均隨訪32個月)，至最終評估時，6MWD進一步改善，除1例接受心肺移植外，所有患者均達到WHO-FC Ⅰ/Ⅱ，3年生存率達100%，遠高于法國方程計算的預(yù)期值(49%)，初始三聯(lián)藥物治療結(jié)果令人鼓舞。該研究提示重度PAH患者初始三聯(lián)治療可在長期生存中獲益，對比KNUDSEN等[12]研究，在改善高危PAH患者癥狀、運動和血流動力學(xué)指標等方面，接受初始三聯(lián)治療相較于序貫三聯(lián)治療可能存在更大優(yōu)勢。另一項研究納入新診斷的高危IPAH患者21例，接受安立生坦、他達拉非和皮下曲前列尼爾治療，中位隨訪2年，WHO-FC、6MWD、NT-proBNP、血流動力學(xué)均有明顯改善，特別是超聲心動圖顯示右房縮小、左室離心指數(shù)降低，右心功能明顯改善，至隨訪截止REVEAL評分降低，81%患者處于低風(fēng)險，19%處于中風(fēng)險，所有患者均存活[16]。該研究表明初始三聯(lián)治療與臨床和血流動力學(xué)改善，以及逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)密切相關(guān)，初始三聯(lián)治療幫助高危患者迅速達到并維持低危狀態(tài)具有顯著優(yōu)勢。最近的一項回顧性研究納入接受馬昔騰坦、利奧西呱和司來帕格三聯(lián)治療的PAH患者26例，低中?；颊哒?3.8%，65.4%患者基線時未進行靶向藥物治療，中位隨訪441 d，WHO-FC、6MWD、BNP、血流動力學(xué)和超聲心動圖右心功能指標等明顯改善，17例患者(65.4%)達到口服三聯(lián)藥物最大劑量， 1年和2年總生存率均為93.3%，該研究表明三聯(lián)口服治療對低中危患者甚至是部分高?；颊呤且环N有效的治療策略[17]。TRITON研究是一項對比初始三聯(lián)治療和雙聯(lián)治療有效性和安全性的前瞻性隨機對照研究，該研究納入WHO-FC Ⅱ/Ⅲ級患者247例，隨訪26周，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)雙聯(lián)治療相比，初始三聯(lián)治療并未明顯改善主要終點PVR，兩組患者的血流動力學(xué)參數(shù)、NT-proBNP水平、6MWD等明顯改善，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對所有疾病進展事件和全因死亡評估，初始三聯(lián)治療相較于初始雙聯(lián)治療均具有明顯改善的趨勢(3.36%和9.45%)，但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，所有接受三聯(lián)治療患者和96.9%雙聯(lián)治療組患者發(fā)生不良事件，兩組中均有近30%患者因嚴重不良反應(yīng)而停藥[18]。該研究并沒有得出令人滿意的結(jié)果，可能是由于患者危險分層大多屬中危狀態(tài)，臨床數(shù)據(jù)改善相對不明顯；另外，相對胃腸外使用PGI2藥物，口服司來帕格藥效較弱，而且隨訪時間相對較短，因此可能需要更長時間的隨訪觀察和更強的靶向藥物來驗證低中危PAH患者初始治療策略與生存率之間的關(guān)系。法國注冊研究回顧性分析了初始治療策略與生存率之間的關(guān)系，共納入PAH患者1611例，結(jié)果顯示，基線時三聯(lián)治療組91%患者≤1項低風(fēng)險指標達標，雙聯(lián)治療組為72%，單藥治療組為57%，中位隨訪5個月，三聯(lián)治療組有78%患者≥3項低風(fēng)險指標達標，雙聯(lián)治療組為47%，單藥治療組為36%，相較于單藥治療和雙聯(lián)治療，初始三聯(lián)治療組5年生存率最高(91%)，10年生存率三聯(lián)治療組為85%，雙聯(lián)治療組為65%，三聯(lián)治療與較低的死亡風(fēng)險獨立相關(guān)[19]。該研究證實三聯(lián)治療有益于使PAH患者達到并維持低風(fēng)險級別，延長生存期，但三聯(lián)治療率不到5%，遠遠沒有得到充分應(yīng)用。初始三聯(lián)治療在重癥PAH兒童中的療效得到證實，HAARMAN等[20]研究納入PAH患兒21例，中位年齡為4.8歲，初始給予西地那非+他達那非+依前列醇/曲前列尼爾三聯(lián)治療，隨訪6個月，結(jié)果表明，初始三聯(lián)治療可顯著改善PAH患兒WHO-FC、6MWD、NT-proBNP和右心功能，特發(fā)性/遺傳性PAH患兒1年、2年和3年的無移植生存率分別為100%，94%和87%。

以上臨床證據(jù)提示，初始三聯(lián)治療特別是聯(lián)用腸外PGI2類藥物可明顯改善中高危PAH患者血流動力學(xué)參數(shù)和逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)，并有利于患者獲得更長的無移植生存期。對于低中?；颊?，序貫三聯(lián)治療是目前的治療策略，有助于使雙聯(lián)治療效果不佳的患者獲益，初始三聯(lián)治療在這類患者的長期益處需要更多的臨床數(shù)據(jù)進行驗證。

4 初始三聯(lián)藥物治療的可能時機和選擇

對于所有重癥高?；颊?，目前多數(shù)證據(jù)推薦給予包括靜脈給予PGI2類藥物的初始三聯(lián)治療，以盡快控制病情，達到并維持低危狀態(tài)，盡可能延長患者的無移植生存期。對于中?；颊?，理論上可以盡早積極使用三聯(lián)靶向藥物治療，使患者實現(xiàn)最大程度的臨床獲益，但目前證據(jù)并不充分，需要更多的前瞻性隨機對照臨床研究來證實。對于低中危患者，目前指南推薦絕大多數(shù)推薦采用初始雙藥聯(lián)合和序貫三藥聯(lián)合治療使患者達到和維持低危狀態(tài)，然而，低危狀態(tài)只是針對右心功能狀態(tài)級別，逆轉(zhuǎn)右心功能只是治療PAH的第一階段，是一個現(xiàn)實的目標，它并沒有從根本上最大程度逆轉(zhuǎn)肺血管病的重構(gòu)，不是理想的治療目標，真實世界里許多低?；颊適PAP、PVR仍然很高，隨著時間的推移患者發(fā)生右心衰竭的風(fēng)險很高。已知mPAP是預(yù)測PAH患者生存的強力因素[21]，因此，最大程度的降低mPAP是延長患者無臨床事件生存時間的保障，所以第二階段的治療目標是從根本上盡可能的逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，降低mPAP和PVR，因此個人認為，在不考慮經(jīng)濟負擔(dān)的情況下，對于mPAP較高(例如mPAP≥50 mmHg)的PAH患者，盡管患者處于低危狀態(tài)，仍可以采用初始或序貫三聯(lián)靶向藥物治療，甚至聯(lián)用胃腸外PGI2類藥物，最大程度降低mPAP水平以獲得更長的無移植生存期。PAH是慢性進展性的惡性疾病，絕大多數(shù)患者即使三聯(lián)藥物治療也很少能治愈，mPAP難以降至正常，未來不能僅滿足于5年或10年生存率的提高，還必須考慮提高PAH患者20年甚至更長時間生存率，因此，初始三聯(lián)治療策略值得在醫(yī)療和經(jīng)濟條件允許的情況下去嘗試，當然，這需要有前瞻性、隨機對照的長期隨訪臨床研究來證實這種理論。

5 結(jié)束語

近年來PAH靶向藥物進展迅速，然而患者遠期預(yù)后仍不理想，目前所有PAH患者都應(yīng)在?？浦行倪M行評估并執(zhí)行符合危險分層的靶向藥物治療策略。大量研究表明聯(lián)合治療可延緩疾病進展，三聯(lián)治療可改善雙聯(lián)治療未達標的患者的預(yù)后，口服前列環(huán)素受體激動劑的批準使三聯(lián)治療在低中?；颊咧械膽?yīng)用更為便捷，對于大部分患者來說，盡早開始三聯(lián)治療或許有助于早期達標、最大程度地逆轉(zhuǎn)右心結(jié)構(gòu)功能和肺血管的重構(gòu)，改善遠期預(yù)后。然而，目前我國PAH患者的雙聯(lián)治療都遠未得到充分利用，許多患者仍無法長期維持低風(fēng)險級別。初始三聯(lián)或更多途徑靶向藥物聯(lián)合治療可能是未來的方向，期待更多的新途徑靶向藥物上市，以及更多的靶向藥物進入醫(yī)療保險，從而滿足患者治療的可及性。未來理想目標是使PAH患者肺血管右心功能和血流動力學(xué)指標恢復(fù)正常，PAH患者的遠期生存和生活質(zhì)量接近正常人。