銀屑病與抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊素清，邢國慶，安月鵬

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱 150040)

銀屑病皮損以丘疹、紅斑、鱗屑為主，可累及全身各處。在全世界范圍內(nèi)，大約有1.25億銀屑病患者[1]。一項關(guān)于銀屑病流行病學(xué)的回顧分析提示，美國銀屑病最高發(fā)時期的患病率約為5.10%；而歐洲各國的銀屑病患病率差異較大，如英國為0.73%，意大利為2.90%；亞洲各國的銀屑病患病率為0.12%～1.49%；而非洲地區(qū)的銀屑病患病率相對較低，如坦桑尼亞為0.09%，突尼斯為0.57%[2]。不同地域銀屑病發(fā)病率的差異明顯，但銀屑病的發(fā)病仍具有普遍性，其損容性外觀易使患者逐漸變得抑郁、焦慮甚至有自殺傾向。抑郁癥是一種以情緒低落、焦慮、快感缺失和認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的精神障礙類疾病，全球抑郁癥患者高達(dá)3.5億[3]，約占全世界殘疾類疾病的10%。臨床銀屑病或抑郁癥單獨(dú)發(fā)病的治療難度已經(jīng)較高，若兩者相互作用發(fā)生共病，患者的生活質(zhì)量將嚴(yán)重降低，治療難度增加，且共病發(fā)病風(fēng)險值往往高于單一疾病，給個人和社會帶來極大負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)對銀屑病與抑郁癥的相關(guān)性研究予以綜述，以拓寬銀屑病的治療思路，減輕患者的病痛。

1 銀屑病與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)因素

1.1心理因素 銀屑病患者長期受困于外觀皮損帶來的心理創(chuàng)傷，易產(chǎn)生自卑心理，導(dǎo)致出現(xiàn)社交回避、悲觀厭世等表現(xiàn)。銀屑病反復(fù)發(fā)作及難愈性使患者生活幸福感明顯降低，患者的情緒波動和羞恥感倍增，對工作和社會產(chǎn)生強(qiáng)烈的排斥感，上述孤立癥狀易誘發(fā)抑郁癥。銀屑病的臨床表現(xiàn)以體表皮膚損傷為主，還包括疼痛、灼熱、瘙癢等，這些感覺癥狀是引起焦慮、煩躁不安等負(fù)性情緒的重要因素。精神過度緊張或心理負(fù)擔(dān)較重可能引起自主神經(jīng)功能紊亂[4]，導(dǎo)致汗腺分泌失常、微血管舒縮功能異常、皮膚及毛發(fā)營養(yǎng)功能受損，間接加重惡化皮膚疾病。此外，銀屑病患者對疾病的錯誤認(rèn)知、護(hù)理不當(dāng)、飲食不調(diào)等均可導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，間接影響患者的心理活動，逆向刺激銀屑病的發(fā)展，最終導(dǎo)致銀屑病與抑郁癥之間形成惡性循環(huán)。

1.2生活質(zhì)量因素 銀屑病的嚴(yán)重程度一般通過受累皮膚或關(guān)節(jié)的損害程度進(jìn)行評估，卻忽視了生活質(zhì)量和心理障礙的影響。生活質(zhì)量因素不斷影響疾病的發(fā)展變化，臨床中常以生活質(zhì)量指數(shù)作為測量皮膚病學(xué)狀況對生活質(zhì)量影響的問卷。銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度指數(shù)評分越高，病情越嚴(yán)重，患者生活質(zhì)量越低。此外，不同種族銀屑病患者的生活質(zhì)量指數(shù)存在差異性[5]，銀屑病對美國非白種人患者的心理影響最大，患者生活質(zhì)量較差；且銀屑病對印度和馬來西亞患者的心理影響也較大，其原因可能與特定群體表達(dá)情感的方式及對外貌的重視程度有關(guān)。許多慢性皮膚病對患者生活質(zhì)量的長期影響也會改變患者的生活決定。研究顯示，慢性皮膚病對患者生活決定改變的主要影響包括職業(yè)和工作、裝扮衣著、人際關(guān)系、教育、社交、生育等的抉擇[6]。抑郁癥的發(fā)生不僅受社會地位、經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)及教育程度的影響，還與生活質(zhì)量呈正相關(guān)[7]。社會歧視和公眾排斥加重了銀屑病患者自身的侮辱感和敏感性，對自我形象不自信，長期的自我否定導(dǎo)致心理承受能力較差，出現(xiàn)較嚴(yán)重的焦慮、抑郁等，進(jìn)而引起機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌功能失衡，導(dǎo)致患者長期處于應(yīng)激狀態(tài)，從而誘發(fā)或加重銀屑病。

1.3生理因素 銀屑病和抑郁癥的發(fā)生多與其他疾病密切相關(guān)，而其他疾病通常會加重銀屑病和抑郁癥的病情，上述負(fù)相關(guān)性提示銀屑病和抑郁癥與其他疾病之間可能存在相同的生理改變。免疫炎癥失調(diào)常誘發(fā)自身免疫性疾病、炎癥性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和代謝綜合征等炎癥性疾病[8]以及抑郁癥等精神類疾病。皮膚作為身體最大的器官，具有豐富的感覺神經(jīng)。當(dāng)機(jī)體受到外環(huán)境刺激時，釋放的炎癥因子與皮膚自主神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，形成局部應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)誘發(fā)皮膚病。精神和心理因素均會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能失常，而自主神經(jīng)功能紊亂易誘發(fā)抑郁癥。銀屑病與抑郁癥的發(fā)生不僅與神經(jīng)免疫系統(tǒng)相關(guān)，還與遺傳因素、維生素D及褪黑素水平存在生理關(guān)聯(lián)。此外，兩種疾病之間相互影響易發(fā)生共病。

2 銀屑病與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

2.1免疫炎癥失調(diào) 銀屑病是一種由先天因素、免疫及感染等病因誘發(fā)的皮膚疾病，主要由輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1、Th17細(xì)胞過度激活所介導(dǎo)的異常免疫應(yīng)答所致?；罨腡細(xì)胞可遷移至表皮及真皮淺層，產(chǎn)生γ干擾素等細(xì)胞因子刺激角質(zhì)形成細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17、IL-22、IL-2和CXC趨化因子配體1等，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的浸潤[9]，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化異常。

炎癥作為聯(lián)系銀屑病和抑郁癥之間復(fù)雜關(guān)系的重要因素已經(jīng)被越來越多的研究者重視。Lukmanji等[10]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者上調(diào)的炎癥介質(zhì)，如IL-17/IL-17A和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在重度抑郁癥中也可能升高。抑郁癥是一種心理-內(nèi)分泌-神經(jīng)-免疫疾病，外環(huán)境刺激并激活機(jī)體免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)產(chǎn)生IL[11]，使促炎細(xì)胞因子增加，通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑減弱腦神經(jīng)的營養(yǎng)作用、中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)及減少中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌。有報道認(rèn)為，炎癥標(biāo)志物進(jìn)入大腦后，影響多巴胺、血清素、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，出現(xiàn)惡心、食欲不振、睡眠障礙、疲勞和快感缺乏等[12]。上述炎癥反應(yīng)引起的抑郁癥狀過程與已知的抑郁癥神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制幾乎一致，而免疫功能障礙和機(jī)體處于促炎狀態(tài)被認(rèn)為與抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制相關(guān)[13]，T細(xì)胞群的功能失調(diào)可能是抑郁癥中其他免疫改變的重要前體。Grosse等[14]通過檢測重度抑郁癥患者單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和Th細(xì)胞以及血清IL水平等發(fā)現(xiàn)，同一患者機(jī)體內(nèi)免疫抑制(如自然殺傷細(xì)胞缺陷、Th細(xì)胞成熟受損)與免疫激活同時存在，且28歲及以上患者中炎癥單核細(xì)胞基因表達(dá)上調(diào)，28歲以下患者的炎癥基因表達(dá)下調(diào)。Smith等[15]發(fā)現(xiàn)，在未合并任何炎癥性疾病情況下，抑郁癥患者體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和C反應(yīng)蛋白升高，其中部分炎癥因子與銀屑病的炎癥因子相符，表明高水平炎癥因子通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸也可能誘發(fā)抑郁癥[16]。IL-1、IL-6、γ干擾素和TNF-α、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平升高，導(dǎo)致激素受體的表達(dá)和活性降低，從而下調(diào)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的負(fù)反饋回路，增加了皮質(zhì)醇釋放，可能導(dǎo)致與情緒相關(guān)的腦區(qū)炎癥反應(yīng)。

近年來，腸道菌群引發(fā)疾病的研究逐漸受到重視，關(guān)于銀屑病和抑郁癥的炎癥和免疫機(jī)制，可從腸-腦-皮膚軸方面闡明下丘腦-垂體-腎上腺軸與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系。郭小軒等[17]提出，大腦通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫神經(jīng)間接調(diào)控腸道菌群數(shù)量，改變腸道微生態(tài)環(huán)境。反之，腸道菌群通過改變腸黏膜屏障的通透性，激活免疫細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)而作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)，影響中樞神經(jīng)功能，可能引發(fā)抑郁癥。Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)展中起主要作用，Wang等[18]認(rèn)為，Th17細(xì)胞參與了炎性腸病的生理病理過程。由此可見，腸道菌群失調(diào)引起的炎癥反應(yīng)是銀屑病與抑郁癥相關(guān)性的理論依據(jù)。

2.2遺傳證據(jù) 銀屑病和抑郁癥之間均存在遺傳關(guān)系。關(guān)于銀屑病和抑郁癥家系染色體的研究顯示，第8、22、21、15、X和Y號染色體[19]受累最多。銀屑病是一種多基因疾病，個體遺傳易感基因可能通過免疫、感染、情緒等因素誘發(fā)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病易感基因1上的人類白細(xì)胞抗原Ⅰ類等位基因人類白細(xì)胞抗原-C*06:02是銀屑病的主要危險基因，其可能通過皮膚特異性細(xì)胞群自身抗原的呈遞而誘發(fā)銀屑病[20]。焦慮、抑郁、精神緊張等負(fù)面情緒會引起體內(nèi)氣機(jī)紊亂或內(nèi)分泌失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病、復(fù)發(fā)或加重。張強(qiáng)[21]提出，負(fù)性情緒與REL基因多態(tài)位點(diǎn)rs702873和TNF-α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1基因多態(tài)位點(diǎn)rs17728338交互作用會增加核因子κB的表達(dá)。核因子κB作為銀屑病發(fā)生的重要信號通路，在誘導(dǎo)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子表達(dá)、聚集以及激活和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。銀屑病的相關(guān)基因突變會促進(jìn)促炎細(xì)胞因子釋放，引起患者下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍，進(jìn)而抑制負(fù)反饋導(dǎo)致的血清素神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，誘發(fā)抑郁癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，與一級親屬無重度抑郁癥患者人群相比，重度抑郁癥患者一級親屬的重度抑郁癥患病風(fēng)險增加3倍[22]，提示銀屑病與抑郁癥具有相關(guān)性。此外，抑郁癥還受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響，環(huán)境可以直接影響基因信息的解釋，某些基因會被環(huán)境因素激活，該過程稱為基因-環(huán)境相互作用，由表觀遺傳[23]機(jī)制決定。表觀遺傳修飾能夠塑造和存儲細(xì)胞對其環(huán)境的分子反應(yīng)，這為基因-環(huán)境相互作用提供了潛在機(jī)制，通過這些途徑和機(jī)制，環(huán)境因素也可能在神經(jīng)生物學(xué)的修飾中發(fā)揮作用。

2.3褪黑素 褪黑素是一種由松果體分泌的內(nèi)源性神經(jīng)激素，存在于多種細(xì)胞、組織和器官內(nèi)，如淋巴細(xì)胞、骨髓、胸腺、胃腸道等，其分泌水平在凌晨3點(diǎn)左右達(dá)到最高。褪黑素的主要功能是調(diào)節(jié)睡眠周期及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[24]，改善慢性炎癥反應(yīng)，當(dāng)褪黑素進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中還可以發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗憂郁等作用。Sundberg等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD-5、IL-10受體等炎癥標(biāo)志物的表達(dá)水平與褪黑素水平呈正相關(guān)。褪黑素具有高脂溶性，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，影響沉默信息調(diào)節(jié)因子1和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體等途徑，維持血腦屏障的通透性[26]，完整的血腦屏障結(jié)構(gòu)性是神經(jīng)元功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免于損傷的重要保障。褪黑素水平降低可能加重銀屑病的皮損癥狀，延緩切口愈合。目前，窄譜中波紫外線光療法被認(rèn)為是治療銀屑病的有效方法，通過光照促使褪黑素水平恢復(fù)正常，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，改變受體表達(dá)增加免疫調(diào)節(jié)，并導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕銀屑病的皮損癥狀?？梢?，褪黑素可能在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中起重要調(diào)控作用，未來仍需要更深入研究。

2.4維生素D 維生素D是一種先天免疫調(diào)節(jié)因子，通過與不同免疫細(xì)胞的表面受體相互作用，調(diào)節(jié)外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。維生素D3缺乏可能會影響抑郁癥和銀屑病的發(fā)病，維生素D可以調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞分化，減少Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，降低Th1細(xì)胞的作用，并刺激增加Th2細(xì)胞的功能，以阻止角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化，而維生素D缺失可能加重皮膚的炎癥反應(yīng)和免疫失衡，低水平的維生素D會降低T細(xì)胞和B細(xì)胞對Th1、Th17細(xì)胞的抑制作用，并活化B細(xì)胞增加免疫球蛋白的產(chǎn)生，促使IL-17、IL-22、TNF-α、γ干擾素等促炎細(xì)胞因子增多，而IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β等抗炎細(xì)胞因子減少致使角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而破壞屏障功能，增加銀屑病的患病風(fēng)險。Pietrzak等[27]認(rèn)為，銀屑病患者血清維生素D3水平與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，維生素D參與了5-羥色胺的合成和釋放，5-羥色胺水平的降低是引起感情淡漠、情緒不穩(wěn)定、快感消失的主要原因之一，而這些負(fù)情緒表現(xiàn)又是誘發(fā)或加重抑郁癥的因素。目前，對抑郁癥相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域研究最多的是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，其在神經(jīng)元中合成并廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過參與神經(jīng)可塑性以及應(yīng)激性神經(jīng)損傷的修復(fù)[28]，防止5-羥色胺神經(jīng)元退化。而維生素D既可以提高腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平，又能抑制海馬神經(jīng)元凋亡，被視為有效干預(yù)抑郁癥的候選靶點(diǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)包含的維生素D受體還存在于參與記憶和情緒控制的海馬[29]結(jié)構(gòu)中。低水平維生素D可抑制色氨酸羥化酶基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致膽堿能、多巴胺及去甲腎上腺等神經(jīng)遞質(zhì)減少，進(jìn)而影響血清5-羥色胺水平降低誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[30]。上述可見，銀屑病與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展變化均有免疫調(diào)節(jié)參與，而維生素D在免疫調(diào)節(jié)過程中起重要作用，提示維生素D可能是研究銀屑病和抑郁癥共病治療的潛在方向。

3 銀屑病及抑郁癥的治療

目前，關(guān)于銀屑病與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)研究尚不明確，且尚無更安全有效的銀屑病治療方法。首先，銀屑病的治療常以局部用藥為主，如糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、維生素D3類似物等；系統(tǒng)用藥以免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、維A酸類為主；此外，光療及生物制劑被廣泛應(yīng)用，以達(dá)到控制病情、緩解癥狀的目的。但是上述治療方案的長期治療效果及安全性較局限，可能對臟器產(chǎn)生不良影響或造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其次，抑郁癥的發(fā)生多與腎上腺軸變化、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥、表觀遺傳等有關(guān)。西藥治療主要以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為主，還包括特異性5-羥色胺能抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑及三環(huán)類抗抑郁藥等，但可能產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，如性功能障礙、體重增加、惡心和頭痛等。

另有研究證明，依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗等生物制劑用于抑郁癥治療有效[31]。但其具體作用機(jī)制目前尚不清楚，且有效的治療仍無法緩解患者的心理困擾。認(rèn)知行為療法作為常規(guī)皮膚疾病治療的輔助療法，通過改變思維和行為消除不良情緒，達(dá)到短程心理治療的目的，并廣泛應(yīng)用于各類疾病的治療中。研究表明，認(rèn)知行為療法可能改善銀屑病的嚴(yán)重程度[32]以及患者的焦慮、壓力、抑郁等心理變量和生活質(zhì)量，減輕銀屑病所導(dǎo)致的恥辱感和應(yīng)激反應(yīng)。

4 小 結(jié)

銀屑病與抑郁癥逐漸成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，隨著對共病機(jī)制的深入研究，兩種疾病的多種內(nèi)在聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)，但其機(jī)制尚不明確，預(yù)防和早期干預(yù)成為現(xiàn)階段共病治療的關(guān)鍵目標(biāo)。鑒于銀屑病和抑郁癥的相互影響，治療前評估銀屑病患者的精神因素對其治療有一定的參考價值。通過針對性的心理支持、生活方式指導(dǎo)緩解患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，可能改善患者的整體生活質(zhì)量，有助于提高銀屑病的治療效果及患者預(yù)后。認(rèn)知行為療法雖然安全、有效、可行，但在發(fā)展和應(yīng)用上存在脫落率高、依從性差等缺點(diǎn)，且研究結(jié)論缺少大樣本數(shù)據(jù)的支持。未來仍需進(jìn)一步開展關(guān)于銀屑病與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、影響因素及認(rèn)知行為療法實(shí)用性的研究，以提高臨床治療效果。