橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機制及診治進展

周明雪，吳春波，趙建榮，孟彥，石東英

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，呼和浩特 010050)

橫紋肌溶解(rhabdomyolysis，RM)是多種原因?qū)е录∪饫w維破裂、橫紋肌細胞崩解，大量肌細胞降解產(chǎn)物和細胞內(nèi)容物釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中產(chǎn)生毒性，進而引起組織器官損害的綜合征[1]。RM的病因復雜，總體可以分為機械性和非機械性因素，其中機械性因素包括創(chuàng)傷或壓迫、過度運動、肌肉持續(xù)收縮等，非機械性因素包括水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌疾病、過量藥物及毒物的使用、病毒或細菌感染、多發(fā)性肌炎和基因缺陷所致代謝性肌病等[2]。在成人中常見的病因是創(chuàng)傷和藥物，尤其是他汀類等降脂藥物，而在兒童中常見的病因是感染，約占1/3[3]。RM的臨床癥狀不典型，最常見的是肌肉疼痛、無力和腫脹，但多達50%的患者無并發(fā)的肌肉疼痛和無力[4]，導致許多輕度癥狀病例漏診，所以RM的實際發(fā)生率也存在一定偏差。雖然RM的病因多樣且癥狀不典型，但病理生理的核心是細胞內(nèi)鈣的增加導致肌細胞溶解和細胞內(nèi)容物的釋放[5]。急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)作為RM的并發(fā)癥之一，其作用機制復雜且病死率高，因此如何避免RM進展至AKI具有重要的臨床意義。肌紅蛋白作為RM腎功能惡化時的主要致病物質(zhì)，可以通過不同的機制(如直接氧化損傷、復合物的沉積及腎血管的收縮)發(fā)揮腎毒性作用。近年來隨著研究的深入，RM致AKI的作用機制被不斷完善，同時出現(xiàn)了可早期預測、早期治療AKI的方法?，F(xiàn)就RM致AKI的發(fā)病機制及診治進展予以綜述。

1 RM致AKI的發(fā)病機制

RM的并發(fā)癥分為早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥，早期并發(fā)癥包括嚴重的電解質(zhì)紊亂、低血容量性休克，晚期并發(fā)癥有AKI、彌散性血管內(nèi)凝血、骨筋膜室綜合征等，其中AKI是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為13%～50%[6]。近年來，RM致AKI的發(fā)病機制除腎臟血管收縮、腎小管管型的形成及肌紅蛋白的直接毒性作用外，還涉及其他作用機制。

1.1腎臟血管收縮 發(fā)生RM時，過度的細胞外液聚集于病變肌肉組織，導致血容量減少，流經(jīng)腎臟的血流也相應減少，致密斑感受流經(jīng)腎小管液中的鈉離子濃度降低，調(diào)節(jié)球旁顆粒細胞釋放腎素，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來收縮血管，進行代償作用[7]。同時，肌紅蛋白可增加內(nèi)皮素、前列腺素、腫瘤壞死因子等縮血管物質(zhì)的釋放，減少一氧化氮等舒張血管物質(zhì)的釋放，加重腎臟血管收縮，降低腎小球濾過率，造成腎損害，引發(fā)AKI[8]。

1.2腎小管管型形成 腎小管阻塞主要發(fā)生在遠端腎小管。在正常生理情況下，經(jīng)腎小球濾過的肌紅蛋白在流經(jīng)腎小管時可以通過內(nèi)吞作用方式被分解代謝，所以不會發(fā)生沉積及對機體產(chǎn)生毒性作用。發(fā)生RM時，由于大量的肌紅蛋白釋放，超過血漿結合珠蛋白的結合能力，使其達到過飽和狀態(tài)，大量游離的肌紅蛋白經(jīng)腎小球濾過后，流經(jīng)遠端腎小管時會與Tamm-Horsfall蛋白結合形成管型并在局部沉積，進而阻塞腎小管，導致AKI[9]。在RM發(fā)生時，尿酸的高生成率和低排泄率進一步導致腎小管內(nèi)尿酸含量增加、發(fā)生聚集、形成管型，引起腎小管阻塞[10]。有研究表明，在酸性條件下只有約32%的肌紅蛋白能被分解代謝，提示酸性條件會進一步促進肌紅蛋白與Tamm-Horsfall蛋白結合形成管型，加重腎功能損害[11]。

1.3肌紅蛋白的氧化還原反應 肌紅蛋白是一種氧鐵結合蛋白，其在腎小管被吸收后可以分解為球蛋白和血紅素，而血紅素又可以被分解為氧化亞鐵和亞鐵血紅素[12]。在腎小管上皮細胞中，亞鐵肌紅蛋白可被氧化為三價鐵的形式，同時產(chǎn)生羥自由基。為了維持腎小管上皮細胞狀態(tài)的穩(wěn)定，鐵(Fe3+)肌紅蛋白通過氧化還原循環(huán)轉化為鐵酰(Fe4+)肌紅蛋白，產(chǎn)生自由基[8]。這些自由基可促進細胞膜脂質(zhì)過氧化，活性氧類生成增加，高濃度的活性氧類可促進促凋亡因子(如細胞色素C)的釋放，導致腎小管上皮細胞凋亡，造成腎損害[5]。此外，線粒體作為細胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧類的重要場所，游離的肌紅蛋白可以直接導致線粒體膜脂質(zhì)過氧化、線粒體膜的通透性改變、線粒體呼吸功能障礙，產(chǎn)生過量的活性氧類，進一步加重腎小管上皮細胞損傷[13]。

1.4炎癥的級聯(lián)反應 RM時損傷的橫紋肌細胞釋放免疫刺激分子，免疫刺激分子可以通過補體級聯(lián)反應[14]和核因子的活化而激活浸潤的樹突狀細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞。這些炎癥細胞的激活促進促炎因子(如腫瘤壞死因子-α)的產(chǎn)生，維持促炎癥狀態(tài)[8]。肌紅蛋白衍生的血紅素也有一定的促炎癥作用，其有促進中性粒細胞聚集和細胞骨架重組的能力[15]，而中性粒細胞與血紅素還會觸發(fā)氧化反應，產(chǎn)生活性氧類代謝物，造成細胞損害，且這一現(xiàn)象呈劑量依賴性[8]。此外，血紅素激活的血小板可與巨噬細胞上的整合素抗原相互作用，促進組蛋白瓜氨酸化、巨噬細胞外陷阱的生成，誘導腎小管上皮細胞炎癥因子的生成，導致內(nèi)皮細胞功能障礙，從而引起腎功能損害[16-17]。同時，腎小管內(nèi)皮細胞也會釋放促炎癥介質(zhì)，從而產(chǎn)生正反饋效應，使炎癥反應永久化[18]。

近年來，關于腎小管上皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可導致腎小管上皮細胞凋亡的觀點不斷被提出。在腎小管上皮細胞內(nèi)，發(fā)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)可以激活轉錄因子6和蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的未折疊蛋白質(zhì)反應，以確保蛋白質(zhì)折疊的精確性[19]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激狀態(tài)下，蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶與分子伴侶分離，并引起下游分子磷酸化而失活，終止發(fā)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)翻譯，進而發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞凋亡的作用[20]。

2 RM合并AKI的診斷及早期預測

RM進展至AKI的風險為13%～50%[21]，RM未合并AKI的病死率為22%，合并AKI的病死率為59%[22]，因此積極預防及早期診斷繼發(fā)AKI尤為重要。目前RM合并AKI尚無統(tǒng)一的診斷標準，臨床醫(yī)師主要依據(jù)以下指標做出診斷：發(fā)病7 d內(nèi)血肌酐升高50%或48 h內(nèi)血肌酐升高0.3 mg/dl(1 mg/dl=10 mg/L)，但對于RM合并AKI的早期預測仍有爭議[21]。肌酸激酶升高可能與腎損傷的發(fā)生風險相關，將RM患者按照肌酸激酶水平進行分組：1 000～5 000 U/L、5 001～15 000 U/L和>15 000 U/L，追蹤各組30 d AKI的發(fā)生風險分別為42%、44%和74%，可見隨著肌酸激酶水平的升高，AKI的發(fā)生風險也增加[23]。一項對484例RM患者進行的回顧性研究表明，RM合并AKI的風險隨肌紅蛋白水平的升高而增加[24]?？梢?，單獨的實驗室指標并不能作為預測RM致AKI的特異性指標，多項指標聯(lián)合檢測可能效果更好。有研究證實，肌紅蛋白/肌酸激酶比值是RM致AKI的預測因子，肌紅蛋白/肌酸激酶比值>0.2時，RM致AKI的發(fā)生風險顯著增加[25]，但這一觀點的可靠性尚需在臨床實踐中證實。

3 RM的治療

去除病因是RM治療的首要組成部分，預防并發(fā)癥和改善患者預后也同樣重要，早期識別和治療是預防AKI及其他RM嚴重并發(fā)癥的基石[26]。

3.1經(jīng)典藥物治療 RM的經(jīng)典藥物治療主要從去除誘因、液體復蘇、堿化尿液、利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂幾方面來達到充分水合和防止管型形成的目的，而早期積極的容量復蘇尤為重要[13]。及早的液體復蘇可以恢復腎臟灌注，增加腎小球濾過血流量，從而減少腎小管內(nèi)肌紅蛋白與Tamm-Horsfall蛋白結合管型的形成。盡管容量復蘇的重要性已被廣泛認可，但液體的成分、容量和開始時間尚未明確。有學者提出應在肌肉損傷后的前6 h內(nèi)開始輸液治療[3]，補液量的目標為維持尿量在2～3 ml/(kg·h)[4]。近年，有臨床實踐指南建議使用晶體進行補液治療，而平衡晶體液與等滲鹽水在治療效果方面并無明顯差異[22]。值得注意的是，低血容量和高血容量均可能導致不良預后，過重的液體負荷在某些少尿患者中甚至會導致更嚴重的間質(zhì)性肺水腫[27]。

甘露醇作為一種滲透性利尿劑，可以通過提高腎小球濾過率來增加肌紅蛋白的排泄和防止腎小管內(nèi)肌紅蛋白管型的形成。同時甘露醇也是一種自由基清除劑，具有一定的抗氧化作用，對腎小管上皮細胞發(fā)揮保護作用[28]。雖然有研究建議在RM的治療中使用甘露醇，但目前只有部分動物實驗證明甘露醇具有保護作用[29]，所以在臨床治療中仍需謹慎使用。酸性環(huán)境會增加肌紅蛋白誘導的腎毒性，碳酸氫鈉可以堿化尿液，避免肌紅蛋白管型的進一步沉淀，抑制脂質(zhì)過氧化，但碳酸氫鈉會加重低鈣血癥程度，對于已發(fā)生低鈣血癥的患者需謹慎使用[5]?？傊?，積極的早期容量復蘇是治療的重點，但在臨床治療中使用碳酸氫鈉和甘露醇的證據(jù)支持不足。

3.2腎臟替代治療

3.2.1腎臟替代治療模式的選擇 在RM患者中有8%～65%需要腎臟替代治療[30]，而臨床上替代治療模式有多種，治療效果是否不同也是未來的研究方向。間歇性血液透析是通過彌散原理清除血液中的小分子有毒物質(zhì)，而肌紅蛋白屬于中分子物質(zhì)，所以間歇性血液透析不能有效地清除肌紅蛋白。此外，間歇性血液透析的血流動力學不穩(wěn)定等缺點也限制了其臨床應用。血漿置換是一種通過分離及丟棄患者血漿后再經(jīng)過輸注新鮮冰凍血漿從而清除毒素的治療模式，但單獨的血漿置換治療對肌紅蛋白的清除效率較低，多推薦使用血漿置換聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement treatment，CRRT)，其毒素清除力較高[31]，而這一治療模式也同樣適用于血液灌流，即血液灌流聯(lián)合CRRT治療。有研究提出，與連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合血液灌流治療相比，連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合血漿置換治療能更有效地清除毒素物質(zhì)和降低炎癥介質(zhì)水平[32]。

在臨床治療中，因為CRRT可以持續(xù)、有效地清除毒素物質(zhì)，尤其是中分子物質(zhì)，如肌酸激酶、乳酸脫氫酶及肌紅蛋白等致病物質(zhì)，所以可能恢復RM繼發(fā)AKI患者的腎功能，降低病死率。對連續(xù)性靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈血液濾過和連續(xù)性血液透析濾過治療效果評估的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性血液透析濾過的治療效果優(yōu)于連續(xù)性靜脈血液濾過[33]，但有學者提出兩者的清除作用并無明顯差異[34]，仍值得進一步探究。有研究發(fā)現(xiàn)為了更有效地增加肌紅蛋白等中分子毒性物質(zhì)的清除量，可以通過在CRRT的治療中使用大孔徑膜的高孔徑過濾器，但這一技術也存在一定的不良反應，如丟失必要的蛋白(如白蛋白)[35]。因此，如何選擇CRRT的升級治療模式以達到更佳的效果是未來的研究方向。

3.2.2腎臟替代治療時機的選擇 RM進一步進展為AKI主要是由于肌紅蛋白的毒性作用，如何盡快、有效地去除肌紅蛋白及預防AKI的發(fā)生是臨床醫(yī)師關注的重點。大多數(shù)接受CRRT治療患者的腎功能在1～3個月內(nèi)恢復正常[32]。針對已合并AKI的RM，目前已有研究證實早期的CRRT可以明顯改善患者預后[36]；但對于未發(fā)生AKI的RM，目前還沒有足夠的證據(jù)證明早期的血液凈化治療較常規(guī)藥物治療能更有效地預防AKI的發(fā)生。近年有動物實驗提出早期血液濾過治療可以通過改善腎臟線粒體障礙和抑制細胞凋亡對RM發(fā)揮保護作用，但對于早期CRRT是否可以預防AKI仍存在爭議[34]。因此，早期CRRT能否減輕RM患者的腎損傷及預防AKI的發(fā)生仍需進一步探索。

3.3抑制肌紅蛋白的毒性作用 血紅素加氧酶作為一種細胞保護蛋白，驅(qū)動氧分子與血紅素卟啉環(huán)的還原型輔酶合成，從而催化血紅素氧化和膽綠素、游離鐵及碳氧化物的釋放發(fā)揮保護作用，一氧化碳是血紅素加氧酶反應的副產(chǎn)物，可通過直接結合血紅素抑制血紅素的氧化毒性而發(fā)揮保護作用[37]。在RM的動物模型中，將一氧化碳氣體注入紅細胞制備共富集紅細胞的方法可以明顯抑制肌紅蛋白的累積，提高尿液的pH值，減少腎臟肌紅蛋白的氧化和細胞色素P450的降解，降低模型大鼠死亡率[38]。有研究顯示，共富集紅細胞治療有望成為一種實用的治療方法[39]。

在RM誘導的AKI中，肌紅蛋白的血紅素還可以觸發(fā)炎癥介質(zhì)的釋放，激活炎癥因子，導致腎小管細胞壞死或凋亡，所以抑制血紅素的促炎作用有望成為一種有效的干預措施[18]。山莨菪堿是一種非特異性膽堿能拮抗劑，常用于緩解胃腸痙攣等，目前在RM的動物實驗中證實山莨菪堿可以降低炎癥介質(zhì)(如白細胞介素-6)的水平，調(diào)節(jié)腎小管炎癥細胞的浸潤以改善腎損傷[40]，但具體作用機制尚未明確。同樣地，有動物實驗證實多奈哌齊可以通過膽堿能抗炎途徑以劑量依賴性方式保護大鼠腎功能，不同的是多奈哌齊還可以減少一氧化氮釋放，降低腎小管上皮細胞線粒體膜的通透性及穩(wěn)定蛋白質(zhì)、DNA的表達來發(fā)揮保護作用[41]。

3.4阻斷細胞凋亡的作用 在RM誘導AKI過程中，除細胞凋亡外，還涉及其他類型的細胞死亡。鐵下垂是一種依賴于鐵積累并與脂質(zhì)過氧化相關的非凋亡性死亡途徑。在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，抑制鐵下垂可以明顯改善腎功能，而抑制其他凋亡途徑無上述改變[42]。提示在RM誘導AKI時，鐵下垂在腎小管上皮細胞死亡過程中發(fā)揮著重要作用，所以抑制鐵下垂介導的細胞死亡可能成為一種有效的治療措施。姜黃素是一種強抗氧化劑，通過激活核因子樣轉錄因子2誘導抗氧化酶血紅素加氧酶1的表達而發(fā)揮腎臟保護作用[43]?？寡趸秆t素加氧酶1可將肌紅蛋白衍生的血紅素分解為膽綠素、一氧化碳和鐵，隨后血紅素分解產(chǎn)物儲存于鐵蛋白，從而減少腎小管上皮細胞與鐵的接觸發(fā)揮作用，預防鐵下垂介導的細胞死亡，以減緩腎小管功能損傷[44]。因此，姜黃素是預防RM進展為AKI的一種潛在治療方法。

目前，從細胞、細胞器和分子水平研究RM致AKI的發(fā)病機制和潛在的治療靶點已成為一個新的研究方向，且RM的治療逐漸從支持和對癥治療轉變?yōu)轭A防和病因治療。

4 小 結

RM是一種常見且復雜的綜合征，因病因多樣，目前還沒有系統(tǒng)的流行病學研究。臨床上因RM合并AKI后病死率明顯升高，所以探討預防RM進展為AKI的機制具有重要的臨床意義。從致病機制的角度分析，肌紅蛋白的毒性作用已被廣泛認可，但還有更多的機制值得繼續(xù)探索；從治療手段的角度出發(fā)，雖然目前在動物實驗中發(fā)現(xiàn)有多種藥物有特異性抑制作用，但治療效果仍需臨床評估。CRRT作為RM合并AKI的主要治療手段，不同治療模式的療效仍需進一步驗證，而早期的CRRT是否會減輕RM患者的腎損傷進而預防AKI的發(fā)生值得進一步探討。