心臟自主神經(jīng)與冠狀動脈生理學功能的研究進展

劉承哲，王鈞，周麗平，王悅怡，江洪，余鋰鐳

(武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢大學心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學心血管病研究所心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

近年來，冠心病的發(fā)病率和病死率均逐年升高，給人類健康和社會均帶來沉重負擔[1]。冠狀動脈病變不僅影響冠狀動脈的結(jié)構(gòu)和功能，還會影響心臟自主神經(jīng)的變化，而冠狀動脈的組成細胞(包括內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞)是影響冠狀動脈狹窄的主要因素；同時促進冠狀動脈粥樣硬化以及損害正常血管功能的炎癥因子也主要來自血管腔內(nèi)。在血管腔外分布著自主神經(jīng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)(automatic nervous system，ANS)可通過神經(jīng)遞質(zhì)與細胞間的聯(lián)系調(diào)控心臟和冠狀動脈的生理功能。ANS可調(diào)控血管張力，且與內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化密切相關(guān)[2]。研究表明，冠狀動脈功能學評估技術(shù)已成為目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)者決策的重要工具[3-7]。在冠狀動脈功能顯著降低的情況下，PCI可改善患者預后并使患者獲益，而在冠狀動脈生理功能正常情況下，PCI并不能改善患者預后[8]。既往研究證實，自主神經(jīng)活動與多種疾病相關(guān)，特別是心源性猝死[9]。目前臨床主要應用心率變異性(heart rate variability，HRV)分析患者的自主神經(jīng)活動。有研究表明，HRV降低具有預測心血管疾病患者預后的價值[10]?，F(xiàn)就心臟ANS與冠狀動脈生理學功能的研究進展予以綜述。

1 自主神經(jīng)與血管

血管與神經(jīng)在解剖學分布方面具有高度相似性，兩者均由復雜且精確的分支網(wǎng)絡(luò)組成，且常伴行。血管可分為動靜脈，由內(nèi)皮細胞和血管壁細胞組成；而神經(jīng)纖維可分為傳入和傳出神經(jīng)，由神經(jīng)元和結(jié)締組織膜組成。血管與神經(jīng)除具有相似的形態(tài)學特征外，還在胚胎發(fā)育過程中并行，其中血管由內(nèi)皮前體分化合并為導管而成，而神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程則首先由前體細胞分化為神經(jīng)元，再形成中樞結(jié)構(gòu)(如神經(jīng)管和背根神經(jīng)節(jié))，然后神經(jīng)元再萌發(fā)軸突向外端延伸，從而建立外周神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]。

1.1神經(jīng)與血管發(fā)育 在胚胎期發(fā)育過程中存在一些引導分子，可引導軸突和血管的發(fā)育[11]。神經(jīng)導向因子可通過結(jié)合不同的配體對軸突的引導發(fā)育產(chǎn)生不同的影響。如有研究者在小鼠和斑馬魚體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種排斥性神經(jīng)導向因子受體，其分布于血管中的內(nèi)皮細胞，神經(jīng)導向因子缺失或受體缺失均可導致異常的血管引導和過度的血管分支，從而影響血管的形態(tài)發(fā)育[12]。信號素可介導肌動蛋白絲解聚以及調(diào)節(jié)蛋白黏附，且與軸突生長排斥密切相關(guān)。研究表明，信號素在體外可誘導內(nèi)皮細胞遷移和小管形成，同時還可刺激體內(nèi)的血管形成[13]。血管內(nèi)皮生長因子是血管生成的關(guān)鍵，可刺激內(nèi)皮細胞(包括冠狀動脈中的內(nèi)皮細胞)增殖和存活，其主要通過與血管內(nèi)皮生長因子受體2結(jié)合激活一系列信號通路，引發(fā)血管內(nèi)皮增殖、遷移等，而血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體2均在神經(jīng)元中表達，可促進神經(jīng)元軸突的生長[14]。

自主神經(jīng)與血管發(fā)育具有相關(guān)性。血管來源的青蒿琥酯是神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，其與神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-α3受體復合物結(jié)合的過程對整個交感神經(jīng)系統(tǒng)的遷移和軸突投射模式均具有重要影響；青蒿琥酯沿著血管和交感神經(jīng)軸突附近的細胞表達，在血管增殖中，青蒿琥酯則在血管平滑肌細胞中表達，可刺激交感纖維隨著血管向靶組織投射[15]。同時，神經(jīng)來源的分子也可影響血管生長。如交感神經(jīng)纖維可通過釋放去甲腎上腺素及其協(xié)同遞質(zhì)神經(jīng)肽Y刺激新生血管的生長[16]。此外，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺也可影響血管的發(fā)育和生長[17]。

同時，自主神經(jīng)還直接參與胚胎心臟的發(fā)育過程。神經(jīng)嵴細胞是背神經(jīng)管中的一組特殊細胞，可形成交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，其亞型細胞包括心臟神經(jīng)嵴細胞，主要為心臟和大動脈提供間充質(zhì)細胞，是正常心血管發(fā)育所必需的。此外，從心臟組織中釋放的許多生長因子對于支配心臟的ANS正常發(fā)育也是必不可少的。有研究表明，交感神經(jīng)可通過調(diào)節(jié)細胞周期阻滯的時間控制出生后心肌細胞的成熟，從而影響心臟的大小[18]。

1.2自主神經(jīng)調(diào)控心血管功能 自主神經(jīng)可以調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張。膽堿能神經(jīng)末梢存在于血管壁的肌層和內(nèi)皮層，而腎上腺能神經(jīng)末梢僅存在于肌層。血管內(nèi)皮細胞上的毒蕈堿M3型受體可調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生，從而引起血管舒張；而副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿可通過毒蕈堿M2型受體和M3型受體作用于血管平滑肌細胞，抑制冠狀動脈收縮[19]。交感神經(jīng)激活可通過α腎上腺素能阻斷內(nèi)皮依賴性和血流介導的一氧化氮釋放，而一氧化氮是一種重要的血管擴張劑[20]。交感神經(jīng)激活可釋放協(xié)同遞質(zhì)神經(jīng)肽Y，導致血管收縮和血管平滑肌細胞增殖，而神經(jīng)肽Y可誘導內(nèi)皮細胞自分泌，調(diào)控受損組織中新生血管的生長[21]。此外，ANS還可通過分泌多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)影響血管的生長、發(fā)育[17,22]。

此外，血管系統(tǒng)還可通過釋放一些活性物質(zhì)影響ANS活性。過量的一氧化氮可降低交感神經(jīng)活性或減少神經(jīng)元對興奮性氨基酸的反應[23]。有研究表明，一氧化氮過量產(chǎn)生可通過誘導亞硝化應激導致神經(jīng)元和血管損傷[24]。同時，循環(huán)系統(tǒng)與ANS也存在某些共同的調(diào)節(jié)因子。如血管緊張素Ⅱ過度產(chǎn)生可導致氧自由基的數(shù)量增加，進而誘導氧自由基介導的信號通路和氧化應激，這一過程是導致冠心病的機制之一[25]。

1.3ANS與動脈粥樣硬化 在冠心病的病理生理機制中，ANS損傷與血管功能損傷常同時出現(xiàn)。冠心病患者的交感神經(jīng)過度激活可導致血管過度收縮、血管壁脂蛋白大量積聚、內(nèi)皮功能障礙、血管重構(gòu)，從而加劇動脈粥樣硬化[26]。同時，ANS還參與炎癥反應調(diào)控，迷走神經(jīng)首先將炎癥的刺激信號上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后再將處理后的神經(jīng)信號下傳至迷走神經(jīng)末梢并釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用于巨噬細胞可抑制炎癥因子的釋放；中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸促進糖皮質(zhì)激素釋放，在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用；同時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可通過交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素并作用于β腎上腺素受體，抑制巨噬細胞活化、減少促炎因子合成，促進單核細胞釋放白細胞介素-10等抗炎因子[27]。此外，交感神經(jīng)也可廣泛投射于免疫相關(guān)的器官(如脾臟)，電刺激外周交感神經(jīng)系統(tǒng)中表達神經(jīng)肽Y的交感細胞可調(diào)節(jié)炎癥反應[28]。

2 冠心病患者ANS的檢測

臨床常用的自主神經(jīng)功能檢測方法主要包括眼心反射、臥立位試驗、豎毛反射以及皮膚劃痕試驗等，但這些檢測方法對心臟疾病的特異性均較弱。目前，臨床冠心病患者自主神經(jīng)功能檢測主要由24 h動態(tài)心電圖的數(shù)據(jù)提供，二次分析包括HRV、心率減速力和連續(xù)心率減速力。

2.1HRV HRV指相鄰心搏間存在的微細差異，這也是自主神經(jīng)對心臟功能進行的調(diào)節(jié)[29]。HRV分析具有簡易、無創(chuàng)等優(yōu)點。研究表明，在冠心病、高血壓等病理條件下，HRV顯著降低[30-31]。HRV分析主要包括時域分析法和頻域分析法。時域分析法主要包括24 h正常竇性R-R間期的總體標準差、每5分鐘時段竇性R-R間期平均值的標準差、24 h正常連續(xù)竇性R-R間期差值均方根、24 h相鄰R-R間期差值>50 ms的百分比等指標；在HRV頻域分析法中，低頻主要反映交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)(以交感神經(jīng)系統(tǒng)為主)，高頻主要反映副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，低頻與高頻的比值可評估自主神經(jīng)的整體平衡性[32]。心臟的搏動是非線性的，具有混沌的動力學特征，為了適應這一特征，非線性分析法誕生。目前，研究較多的非線性分析方法為Loronz散點圖分析，其將動態(tài)心電圖記錄的相鄰R-R間期的點分別列為橫坐標和縱坐標并進行平面分析，通過圖形變化更直觀地顯示HRV和心率的改變[33]。

2.2心率減速力與連續(xù)心率減速力 由于傳統(tǒng)的HRV分析方法并不能明確辨別副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)，有學者采用位相整序信號平均技術(shù)揭示自主神經(jīng)張力的變化，其根據(jù)24 h動態(tài)心電圖計算心率加速力和減速力[34]。Bauer等[35]發(fā)現(xiàn)，心率減速力降低是心肌梗死后病死率的強有力預測因子，且優(yōu)于心臟超聲和傳統(tǒng)HRV測量指標。而連續(xù)心率減速力測量則是直接通過計算機軟件分析動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)，目的在于測量R-R間期連續(xù)延長的時段，評估迷走神經(jīng)在短期內(nèi)對竇性心律的負性調(diào)節(jié)能力。有研究表明，急性心肌梗死患者的心率減速力和連續(xù)心率減速力對主要不良心血管事件的發(fā)生均具有重要預測價值，可篩選出高?；颊遊36]。此外，可用于評估自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)檢測指標還包括竇性心律震蕩、交感神經(jīng)皮膚反應以及QT離散度評定等。

3 冠心病患者血管功能學檢測

20世紀80年代，經(jīng)冠狀動脈狹窄壓力梯度已被作為一種精確的方法來指導PCI[37]。目前冠狀動脈功能檢測評估已取得一定進展，檢測參數(shù)主要包括血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)、瞬時無波比、靜息冠狀動脈狹窄遠端平均壓/主動脈平均壓(Pd/Pa)值、基于CT的血流儲備分數(shù)(CT-derived fractional flow reserve，CT-FFR)和定量血流分數(shù)(quantitative flow ratio，QFR)。

3.1FFR FFR是指通過壓力導絲計算最大充血情況下的Pd/Pa值[38]。因此，F(xiàn)FR評估的最關(guān)鍵步驟是應用充血藥物使冠狀動脈保持最大充血狀態(tài)。FAME(Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation)試驗首次確定FFR指導冠狀動脈缺血的截斷值為0.8，表明以FFR≤0.8引導冠狀動脈多支病變患者的PCI可降低1年主要不良心血管事件的發(fā)生率，同時還可降低醫(yī)療成本[39]；隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR指導PCI的患者與單純冠狀動脈造影指導PCI的患者主要不良心血管事件發(fā)生率的差異仍存在[40]。FAME-Ⅱ試驗表明，與采用保守治療的患者相比，至少有1個狹窄且FFR≤0.8的冠心病患者行FFR引導下PCI聯(lián)合藥物治療的療效顯著升高[41]。另有臨床試驗顯示，F(xiàn)FR對急性心肌梗死的治療也具有重要指導價值，與行單純PCI患者相比，行FFR引導下的PCI患者主要不良心血管事件的發(fā)生率顯著降低[42-43]。因此，《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》推薦的FFR等級為ⅠA類[44]。但FFR的臨床應用并未隨著證據(jù)的豐富而增加[45]，主要原因在于：①PCI手術(shù)操作時間延長；②一次性壓力導絲、充血藥物等額外費用增加；③充血藥物引起的不適或不良反應等。

3.2CT-FFR CT-FFR是一項將流體力學應用于CT血管造影(CT angiography，CTA)圖像計算冠狀動脈功能學的技術(shù)。多中心隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，CT-FFR與FFR有較好的相關(guān)性，與冠狀動脈CTA解剖學診斷相比，以FFR≤0.80為標志，CT-FFR的診斷性能顯著提高[46-47]。SYNTAX Ⅱ試驗通過研究基于CT-FFR計算的功能SYNTAX評分指導血管重構(gòu)的可行性，發(fā)現(xiàn)基于CT-FFR計算的功能SYNTAX評分與三支冠狀動脈病變患者有創(chuàng)FFR的結(jié)果相似[48]。也有研究表明，對于左主干病變或三支冠狀動脈病變患者，冠狀動脈CTA與CT-FFR的無創(chuàng)解剖學及生理學結(jié)合可對復雜的治療決策起到重要的輔助作用[49]。但將CT-FFR列為一線檢測手段前，應注意其局限性和缺陷，運動偽影是其主要的限制[50]；此外，冠狀動脈CTA成像質(zhì)量欠佳也是CT-FFR的主要局限之一，這可能與心率不規(guī)則、過度肥胖或無法配合屏氣有關(guān)[51]。

3.3QFR 目前全球共有兩種QFR分析軟件，即Angio XA 3D軟件和AngioPlus系統(tǒng)。將血流動力學方程與同一支冠狀動脈血管2張至少25°以上的造影三維重建圖像結(jié)合，并使用數(shù)幀法得到對比血流速度進行QFR測量，這個過程可在線分析也可離線分析，結(jié)果顯示，應用QFR預測FFR值優(yōu)于三維定量冠狀動脈動脈造影[52]。FAVOR Ⅱ中國研究(NCT03191708)中以FFR≤0.8為參考標準，多中心連續(xù)納入308例患者，通過QFR在線分析并與FFR標準對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，QFR≤0.8的診斷準確率為92.7%，線下分析QFR≤0.8的診斷準確率為93.3%[5]。荷蘭也開展了相關(guān)的研究，結(jié)果顯示QFR評估功能性病變具有一致性和診斷準確性[53]。FAVOR Ⅲ中國研究是首個比較QFR指導與單純冠狀動脈造影引導下PCI在冠心病患者中的有效性和成本效益的隨機試驗，該試驗共納入3 847例患者，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)血管造影指導相比，QFR指導可使PCI術(shù)后1年的主要不良心血管事件發(fā)生率降低35%[54]。此外，QFR指導還可減少造影手術(shù)支架、造影劑的使用，也可顯著減少手術(shù)輻射、縮短手術(shù)時間[55]。

QFR的臨床應用主要包括：①對轉(zhuǎn)診患者進行分類。目前許多基層醫(yī)院的導管室尚無相應的冠狀動脈功能學檢測，而基于冠狀動脈造影的在線QFR計算對于辨別冠心病患者是否存在冠狀動脈血流障礙而需要轉(zhuǎn)診具有重要作用，還可避免功能學不顯著患者進行二次手術(shù)。一項回顧性研究顯示，與冠狀動脈造影引導相比，QFR指導的轉(zhuǎn)診患者減少約50%，而約22%的轉(zhuǎn)診患者可以QFR≤0.77為標準直接行PCI[56-57]。②對冠狀動脈特殊病變進行診斷。對于有心肌梗死病史的患者，QFR評估功能性病變嚴重程度的準確性可能降低[58]。但對于急性心肌梗死患者，QFR可作為評估多支病變患者非犯罪血管[59]以及殘留微血管功能障礙的測量手段[60]。此外，QFR還是評估經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)合并嚴重主動脈瓣狹窄患者冠狀動脈狹窄功能相關(guān)性的可靠工具[61]。③進行預后分析。有研究者通過評估穩(wěn)定冠狀動脈疾病患者三支血管QFR的預后價值發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的血管造影評分相比，三支血管QFR的評估價值更高[62]。對SYNTAX Ⅱ研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)解剖SYNTAX評分相比，QFR計算出的功能SYNTAX評分預測血管為導向的復合終點事件的能力更強，同時受試者工作特征曲線下面積升高[63]。另一概念驗證研究將基于QFR的功能語法評分用于指導急性ST段抬高型心肌梗死患者非犯罪血管的冠狀動脈重建術(shù)[59]。在實際操作中，QFR較FFR更易獲得，因為基于壓力導絲的FFR需要對每個主要血管進行單獨檢測。有研究對602例患者751條血管成功行冠狀動脈重建術(shù)，術(shù)后測量QFR值發(fā)現(xiàn)，較低的QFR值可預測不良事件的發(fā)生，且與術(shù)后QFR>0.89患者相比，術(shù)后QFR≤0.89的患者血管為導向的復合終點事件發(fā)生風險增加3倍[64]。

與侵入性FFR相比，QFR可降低使用壓力導絲相關(guān)的成本、時間和風險。但QFR技術(shù)也存在一定局限性，如無法在主動脈口部病變、嚴重彎曲或血管造影重疊的情況下測量；同時，QFR還未被驗證可用于評估分叉，未來仍需進一步研究。

4 ANS與冠狀動脈功能學聯(lián)合檢測

冠狀動脈功能學已成為冠狀動脈疾病的重要檢測手段。研究表明，心臟ANS可影響心臟和心臟血管，冠狀動脈疾病患者心肌梗死后常伴發(fā)惡性心律失常等并發(fā)癥，搶救效率較低[65]。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟ANS檢測可準確提示惡性心律失常的發(fā)生，有利于冠心病患者心肌缺血后猝死的預防和治療[66-67]。一項針對129例新發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床研究，運用Gensini評分評估患者冠狀動脈病變的嚴重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻(HRV頻域分析)和高敏C反應蛋白均與靶血管功能學具有一定相關(guān)性。此外，利用低頻和高敏C反應蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)的心血管危險因素以及Gensini評分建立預測模型，可顯著提高靶血管冠狀動脈功能學預測的準確率[68]。以上研究表明，ANS、炎癥和冠狀動脈生理學之間存在一定的潛在聯(lián)系，為冠心病的診斷和治療提供了證據(jù)支持。

5 小 結(jié)

自主神經(jīng)與心臟、血管形成和發(fā)育之間相互影響。自主神經(jīng)可參與血管功能的調(diào)節(jié)，而血管功能的變化又可影響自主神經(jīng)平衡，兩者均與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，臨床綜合評估自主神經(jīng)調(diào)節(jié)與冠狀動脈功能學，對冠心病的診斷和治療意義重大。隨著自主神經(jīng)功能與冠狀動脈功能學無創(chuàng)評估技術(shù)的不斷發(fā)展，其在指導冠心病患者臨床決策以及預測冠心病患者臨床預后等方面的應用價值也逐漸升高，已成為臨床介入治療的常規(guī)輔助操作。動態(tài)心電圖及QFR分析具有無創(chuàng)化、智能化、精準化等優(yōu)點，可幫助臨床醫(yī)師優(yōu)化診治策略，改善患者預后，推動醫(yī)療資源的合理配置。未來基于自主神經(jīng)與血流動力學的無創(chuàng)檢測技術(shù)可顯著提高心血管疾病的診斷水平，具有廣闊的臨床應用前景。