腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對高血壓影響的研究進(jìn)展

胡芳曉，楊潔，楊傳華

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250011； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心病科，濟(jì)南 250011)

目前，高血壓已成為全球范圍內(nèi)最常見的慢性非傳染性疾病，據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》顯示，我國高血壓患者已達(dá)2.45億[1]。高血壓可造成心、腦、腎等器官損傷，還可產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅人類身心健康。高血壓的病因眾多，包括吸煙、飲酒、肥胖、遺傳、年齡、生活習(xí)慣、社會心理因素等，了解其病因并采取針對性治療對疾病控制非常重要。腸道菌群是人體最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與機(jī)體存在多種信息交換和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與免疫、神經(jīng)傳導(dǎo)、宿主細(xì)胞增殖、能量來源、血管生成等過程[2]。腸道微生態(tài)失衡可產(chǎn)生相應(yīng)病理變化，導(dǎo)致各系統(tǒng)紊亂，而高血壓的發(fā)生發(fā)展可能與腸道微生態(tài)失衡相關(guān)，因此調(diào)整腸道微生態(tài)失衡或可成為防治高血壓的新型治療手段。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響高血壓的途徑具有多樣性，包括脂質(zhì)代謝、遺傳易感性及神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)等?，F(xiàn)就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對高血壓影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物概述

腸道菌群是寄生于人體腸道中的微生物的總稱，情緒、飲食、藥物等因素均會影響腸道菌群構(gòu)成變化，體內(nèi)腸道菌群失衡可導(dǎo)致一系列病理變化，最終影響血壓。高血壓是一種慢性綜合性進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的全身疾病，其發(fā)病率逐年升高。高血壓是社會-生理-人-心理健康模式下遺傳易感性與環(huán)境等多因素交互影響發(fā)展的結(jié)果[3]。血壓的調(diào)控涉及心腦血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)等系統(tǒng)，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群具有調(diào)控血壓的潛能[4]。有研究表明，與常規(guī)小鼠相比，腸道細(xì)菌完全缺失的無菌小鼠血壓降低[5]。既往研究證實(shí)，高血壓人群腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的數(shù)量與健康人群明顯不同[6]。Yan等[7]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腸道中的克雷伯菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、狄氏副擬桿菌屬、埃格特菌屬和沙門菌屬數(shù)量增加，而健康人群中的糞桿菌屬、羅斯菌屬和互養(yǎng)菌屬數(shù)量較高；此外，高血壓患者腸道中的放線菌數(shù)量減少、變形菌數(shù)量增加。以上研究表明，腸道菌群失調(diào)與高血壓密切相關(guān)[8]。且不同的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對血壓的影響不同，臨床可根據(jù)這些差異，通過阻斷(或促進(jìn))該菌群或采取抗生素、益生菌等改變腸道內(nèi)菌群失衡狀態(tài)，糾正患者血壓。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過脂質(zhì)代謝影響血壓

脂質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和通透性改變，進(jìn)而導(dǎo)致一氧化氮和前列環(huán)素釋放減少，而內(nèi)皮素-1、血栓烷釋放增加，最終導(dǎo)致血壓升高[9]。而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在維持脂質(zhì)代謝平衡方面具有重要作用，其可通過肝臟脂質(zhì)、膽汁酸代謝等直接或間接調(diào)控脂質(zhì)代謝，從而影響能量平衡及體重[10]。而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物主要通過直接調(diào)控基因表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常；觸發(fā)慢性、低水平炎癥狀態(tài)，影響脂代謝[11]，這也是腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響血壓的機(jī)制之一。此外，動脈粥樣硬化作為一種典型的慢性炎癥，也是促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。動脈粥樣硬化是一個(gè)不斷進(jìn)展與積累的過程，而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對動脈粥樣硬化過程具有雙重影響，了解腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在動脈粥樣硬化過程中的生理病理改變，可引導(dǎo)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對血壓產(chǎn)生積極作用。

2.1腸道菌群通過脂質(zhì)代謝影響血壓 高脂飲食可導(dǎo)致腸道微生態(tài)環(huán)境改變，而由此引發(fā)的腸道菌群失衡以及腸道代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生均可誘發(fā)連鎖反應(yīng)，造成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響血壓。Chang等[12]研究指出，肥胖小鼠腸道內(nèi)的菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，與正常小鼠相比，其厚壁菌門與擬桿菌門的比例顯著增加。有實(shí)驗(yàn)表明，定植于肥胖小鼠的腸內(nèi)菌群更易從食物中獲取能量[13]。與正常人群相比，高血壓患者腸道內(nèi)的梭菌屬數(shù)量顯著增加，且與血清總膽固醇水平呈正相關(guān)；同時(shí)，高血壓患者腸道內(nèi)的擬桿菌屬數(shù)量降低，且與血清三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)，由此可見，高血壓患者腸道內(nèi)的梭菌屬與擬桿菌數(shù)量變化與血壓升高存在一定關(guān)聯(lián)[14]。另有研究給予高脂飲食小鼠一種乳酸菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠體重的增長幅度及血漿三酰甘油水平均降低[15]。在膽固醇代謝途徑中，雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌等益生菌均發(fā)揮重要作用，不同類別菌屬通過對脂質(zhì)代謝的不同影響調(diào)控血壓水平。有研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白水平與倉鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌含量呈正相關(guān)，雙歧桿菌數(shù)量增加，高密度脂蛋白水平也會升高，從而對血壓產(chǎn)生有益影響[16]。

2.2腸道菌群代謝產(chǎn)物通過脂質(zhì)代謝影響血壓

2.2.1膽汁酸 膽汁酸由肝細(xì)胞經(jīng)過一系列反應(yīng)產(chǎn)生，可促進(jìn)膽固醇消化吸收、參與脂質(zhì)代謝過程、控制炎癥發(fā)生[17]，還可加快能量代謝、減輕動脈硬化病變，保護(hù)腸道屏障，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)[18]。膽汁酸可影響腸道菌群結(jié)構(gòu)變化[19]，具有抑菌作用，尤其可抑制革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的增長[18]，同時(shí)還可改變幽門螺桿菌的形態(tài)[20]。有研究指出，膽汁酸可通過法尼醇X受體等調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[21]。腸道菌群在膽汁酸的合成和代謝中發(fā)揮重要作用，腸道菌群可調(diào)節(jié)膽汁酸的產(chǎn)生及比例，同時(shí)反饋調(diào)節(jié)宿主的代謝，還可通過去結(jié)合作用、差向異構(gòu)作用、脫羥基作用等影響膽汁酸和血脂水平[22]。雙歧桿菌可增加腸道菌群對膽汁酸的耐受能力，從而降低血脂[18]。

2.2.2膽固醇 膽固醇7α-羥化酶是一種限速酶，可調(diào)控膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化過程，同時(shí)在維持機(jī)體正常膽固醇代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，增強(qiáng)膽固醇7α-羥化酶的活性，可促進(jìn)膽固醇合成膽汁酸，因此膽固醇7α-羥化酶可作為調(diào)控脂質(zhì)運(yùn)輸和腸道微生物穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)[22]。膽固醇7α-羥化酶表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，這也是其作為限速酶調(diào)節(jié)膽固醇代謝的一種表現(xiàn)[23]。高脂飲食人群腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的表達(dá)與正常人群存在差異，而腸道菌群及代謝產(chǎn)物又可通過促進(jìn)脂代謝異常影響血壓[24]。另一方面，腸道菌群可通過共沉淀作用、膽固醇的吸收作用降低膽固醇水平，從而對血壓產(chǎn)生良性影響[25]。

2.2.3短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸主要是由醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，在脂代謝中發(fā)揮重要作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸通過激活G蛋白偶聯(lián)受體41使非結(jié)合脂類保持平衡狀態(tài)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而減少脂肪的積累[26]。此外，短鏈脂肪酸還可通過激活非酯化脂肪酸受體2和非酯化脂肪酸受體3，刺激結(jié)腸L細(xì)胞釋放多肽，從而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪酸大量釋放[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，丙酸鹽可降低血清膽固醇水平[27-28]。表明正常的短鏈脂肪酸平衡可維持一個(gè)低脂肪積累的、有利于血壓的機(jī)體狀態(tài)。同時(shí)，短鏈脂肪酸在動脈粥樣硬化病理過程中也具有重要作用。Aguilar等[29]用添加1%丁酸鹽的飼料喂養(yǎng)模型小鼠，然后敲除小鼠的載脂蛋白E基因，10周后發(fā)現(xiàn)，模型小鼠主動脈動脈粥樣硬化面積約減少50%。針對短鏈脂肪酸在脂質(zhì)代謝中的積極作用，可通過改善體內(nèi)短鏈脂肪酸水平減少脂質(zhì)沉積，最終達(dá)到降低血壓的目的[30]。

2.2.4脂多糖 高脂飲食可通過誘導(dǎo)人體腸道內(nèi)革蘭陰性菌數(shù)量增加，導(dǎo)致脂多糖水平升高，進(jìn)而通過脂多糖/CD14信號通路誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)并引發(fā)肥胖，最終導(dǎo)致代謝異常，從而影響血管與血壓[31]。Cani等[32]分別給予兩組小鼠普通飼料與高脂飼料，喂養(yǎng)4周后發(fā)現(xiàn)，高脂飼料喂養(yǎng)小鼠明顯肥胖，且其血漿脂多糖水平是普通飼料喂養(yǎng)小鼠的2～3倍，同時(shí)高脂飼料喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)也發(fā)生了相應(yīng)變化。腸道屏障的完整性可維持宿主健康，而腸上皮屏障受損、病原體相關(guān)分子模式入侵可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致全身和組織特異性炎癥，同時(shí)血管、機(jī)體內(nèi)平衡被破壞[33]。作為革蘭陰性菌細(xì)胞壁的成分，脂多糖是心血管疾病危險(xiǎn)因素的微生物成分基礎(chǔ)。腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡產(chǎn)生過多的脂多糖可通過調(diào)節(jié)Toll樣受體以及一系列細(xì)胞因子和通道影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。如Ding等[34]利用Toll樣受體4和低密度脂蛋白受體雙敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體4缺乏可減輕小鼠動脈粥樣硬化；此外，綁定Toll樣受體的脂多糖可通過激活其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(包括髓樣分化因子88和核因子κB信號通路)，促進(jìn)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Bj?rkbacka等[35]發(fā)現(xiàn)，髓樣分化因子88缺乏可通過抑制巨噬細(xì)胞的表達(dá)減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.2.5禁食誘導(dǎo)脂肪因子(fasting-induced adipose factor，F(xiàn)iaf) 作為循環(huán)脂蛋白脂肪酶的一種抑制劑，F(xiàn)iaf受到抑制可導(dǎo)致三酰甘油在體內(nèi)沉積，引起脂肪貯存[36]。Fiaf基因敲除小鼠接受高脂飼料喂養(yǎng)會迅速肥胖，表明Fiaf可影響脂質(zhì)代謝[37]。有研究表明，動物體內(nèi)的腸道菌群可調(diào)控Fiaf表達(dá)，如腸桿菌數(shù)量增加可抑制Fiaf表達(dá)、促進(jìn)脂蛋白脂酶表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積[38]，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)證明，給予高脂飲食小鼠益生菌，其體內(nèi)的Fiaf水平顯著升高，導(dǎo)致脂肪儲存減少[39]。

2.2.6氧化三甲胺 氧化三甲胺通過影響膽固醇水平參與脂質(zhì)代謝。Koeth等[40]研究發(fā)現(xiàn)，用氧化三甲胺喂養(yǎng)載脂蛋白E基因敲除小鼠，導(dǎo)致小鼠膽汁酸合成的關(guān)鍵酶表達(dá)下調(diào)，從而抑制膽汁酸轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致脂肪蓄積。同時(shí)，氧化三甲胺還可影響膽固醇7α-羥化酶、膽固醇27α-羥化酶和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)[16]。此外，研究表明，氧化三甲胺作為促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要物質(zhì)，可上調(diào)與動脈粥樣硬化相關(guān)的巨噬細(xì)胞受體的表達(dá)，干擾粥樣斑塊內(nèi)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化進(jìn)程加快[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化三甲胺可激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3，促進(jìn)血管炎癥發(fā)生[17]。有學(xué)者指出，氧化三甲胺可促進(jìn)血小板激活，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[31]。Senthong等[41]研究認(rèn)為，血漿中的氧化三甲胺水平升高可誘導(dǎo)某些炎癥介質(zhì)和炎癥信號的傳導(dǎo)，阻止切口正常的生理修復(fù)，同時(shí)增加巨噬細(xì)胞的黏附性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。Ma和Li[36]也證實(shí)，氧化三甲胺可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。Wang等[42]于2011年首次發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺在動脈粥樣硬化發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Tang等[43]對接受冠狀動脈造影患者隨訪發(fā)現(xiàn)，排除其他因素影響，患者氧化三甲胺水平與最終心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，同時(shí)其動脈粥樣硬化的發(fā)生率也存在顯著差異，血漿氧化三甲胺水平高者動脈粥樣硬化的發(fā)生率也較高。

2.2.7肽聚糖 腸道菌群改變可產(chǎn)生肽聚糖，而肽聚糖是免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑，可刺激炎癥細(xì)胞引發(fā)免疫反應(yīng)，特別是腸道屏障通透性發(fā)生改變時(shí)肽聚糖易與血管內(nèi)皮結(jié)合，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)程[44]，如單核/巨噬細(xì)胞必須識別肽聚糖類才能出現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，從而導(dǎo)致血管病變，尤其會加重動脈粥樣硬化的程度[45]。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化人群的編碼肽聚糖合成基因富集[46]。在動脈粥樣硬化病變過程中觀察到促炎細(xì)菌的肽聚糖，且與易損斑塊密切相關(guān)[47]。有數(shù)據(jù)顯示，敲除小鼠載脂蛋白E和含核苷酸結(jié)合寡聚化域蛋白1基因可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程[36]，表明可識別肽聚糖的含核苷酸結(jié)合寡聚化域蛋白1轉(zhuǎn)錄通道被阻斷，從側(cè)面反映了肽聚糖在動脈粥樣硬化中的效應(yīng)。此外，膽固醇可黏附于細(xì)菌上，是由細(xì)菌細(xì)胞的肽聚糖決定的[48]。

3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過遺傳易感性影響血壓

實(shí)驗(yàn)證明，高血壓G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1大鼠的微生物移植可逆轉(zhuǎn)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1基因缺失產(chǎn)生的心血管保護(hù)作用[49]。有研究將實(shí)驗(yàn)大鼠分為鹽敏感性組和耐鹽性組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組大鼠的腸道菌群尤其是擬桿菌門細(xì)菌、厚壁菌門細(xì)菌存在一定差異，其中鹽敏感性組大鼠的有害菌群數(shù)量顯著增加[15]。高鹽還可通過誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞17促進(jìn)自身免疫，導(dǎo)致高血壓，而輔助性T細(xì)胞17的誘導(dǎo)依賴于腸道菌群的參與[50]。腸道菌群在調(diào)控血壓方面具有潛在作用，研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與高血壓相關(guān)[51-52]。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2基因突變已被證明可改變腸道菌群的組成[53]。還有研究表明，G蛋白偶聯(lián)雌激素受體可促進(jìn)微生物群的改變，有助于改善血管功能障礙和調(diào)節(jié)血壓[49]。以上研究表明，高血壓遺傳易感基因可通過調(diào)控腸道菌群在高血壓發(fā)病中發(fā)揮作用[54]。

4 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)影響血壓

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過黏膜免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子與大腦溝通或通過迷走神經(jīng)的傳入纖維向大腦發(fā)出信號，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對血壓的調(diào)控；另一方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)反過來也會影響腸道菌群的代謝產(chǎn)物[55-58]。腦-腸-骨髓在高血壓發(fā)作中形成一個(gè)通路，骨髓中的成熟炎癥細(xì)胞增加和腸道菌群失衡均可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[59]；而交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可導(dǎo)致腸上皮完整性受損，進(jìn)而引發(fā)腸道菌群組成改變，從而釋放病原性細(xì)菌代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)，激活神經(jīng)元活性，導(dǎo)致炎癥和高血壓[60-61]；交感神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和腸道系統(tǒng)失衡均會導(dǎo)致并維持高血壓狀態(tài)[54]?？梢?，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)對高血壓起調(diào)控作用，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生參與高血壓的病理生理過程[8]。血清素、多巴胺、去甲腎上腺素等均受腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響[21]。此外，腸道菌群與腎上腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素以及糖皮質(zhì)激素的代謝轉(zhuǎn)化也存在一定關(guān)系。Honour[62]分別給予實(shí)驗(yàn)大鼠皮質(zhì)酮與皮質(zhì)酮+抗生素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅給予皮質(zhì)酮的大鼠血壓升高更顯著，表明腸道菌群對皮質(zhì)酮的代謝與高血壓的發(fā)生有關(guān)。另有研究表明，氧化三甲胺可增加血管緊張素Ⅱ作用下高血壓發(fā)生的可能性[63]。而膽汁酸也可通過自身的作用靶點(diǎn)導(dǎo)致假性醛固醇水平增加，從而導(dǎo)致血壓升高[17]。腸道中的益生菌可降低血壓，這一效應(yīng)通過生成生物活性肽、影響血管緊張素Ⅱ合成實(shí)現(xiàn)[64]。腸道菌群釋放的化學(xué)信號將腸道生態(tài)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連，并通過迷走神經(jīng)這一通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如短鏈脂肪酸可經(jīng)血液循環(huán)至大腦，增強(qiáng)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞對炎癥反應(yīng)的抑制性；短鏈脂肪酸還可直接作用于腸道，調(diào)節(jié)機(jī)體5-羥色胺水平，進(jìn)而影響血壓[65]。

5 小 結(jié)

腸道激素和腸道微生物群等來自胃腸道的內(nèi)源性因子在調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群對血壓的調(diào)節(jié)是雙向的，且不同的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對血壓的影響不同。深入研究腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響血壓的機(jī)制，有利于臨床采取益生菌干預(yù)、飲食干預(yù)、噬菌體和糞便移植等策略，阻斷腸道菌群影響血壓的通路，從而控制血壓。未來應(yīng)深入研究影響腸道菌群的氧化應(yīng)激、代謝、激素、炎癥等途徑，并通過基礎(chǔ)和臨床研究獲得診斷及預(yù)測高血壓的生物學(xué)標(biāo)志物、研發(fā)促進(jìn)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的靶向藥物，從而為高血壓患者的治療提供幫助。