結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀及分析

黃宇,于溯洋,劉雅婷,宋文娜,殷旭,劉思宇,高志寒,張昊,李紅巖

【提要】 結(jié)直腸息肉是指腸腔黏膜表面向腸腔突出的一類贅生物的統(tǒng)稱，其隆起于結(jié)直腸表面，通常在未確定病理性質(zhì)前，內(nèi)鏡醫(yī)師將其統(tǒng)稱為息肉，性質(zhì)可以是腺瘤，同樣也可以是腸道黏膜增厚。經(jīng)過各種物理、化學(xué)、腸道微生物及心理等影響因素刺激，大部分結(jié)直腸息肉可發(fā)展成結(jié)直腸腺瘤，進(jìn)一步發(fā)展成為結(jié)直腸癌。時(shí)代與經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展及人們生活水平和方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病及死亡人數(shù)在我國日益增長，逐漸接近于發(fā)達(dá)國家水平，因此基于現(xiàn)有研究，對發(fā)生結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)，明確其發(fā)病的原因，以期對結(jié)直腸息肉乃至結(jié)直腸癌的預(yù)防及治療提供一定的理論依據(jù)及借鑒。

結(jié)直腸息肉是消化道常見疾病，其受如此關(guān)注的重要原因在于發(fā)病率及死亡率極高的結(jié)直腸癌由其進(jìn)展而來。現(xiàn)有研究表明，大多數(shù)結(jié)直腸息肉可進(jìn)一步進(jìn)展為結(jié)直腸癌，而這一過程大約需要十年的時(shí)間[1-3]。不同于以往的認(rèn)識，2020 年全球癌癥數(shù)據(jù)調(diào)查表明，結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病率及死亡率現(xiàn)已分別居惡性腫瘤第二位及第三位[4-5]。因此若能從根本上解決問題，即對結(jié)直腸息肉做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，這將對結(jié)直腸癌的診治及預(yù)防提供有力的幫助。目前最新研究表明，結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展與年齡、性別、體重、身高、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高脂血癥、他汀類及非甾體抗炎藥藥物服用史、家族史、飲食習(xí)慣及運(yùn)動等多種因素密切相關(guān)[6-12]。因此，本文就結(jié)直腸息肉發(fā)病的相關(guān)因素的研究現(xiàn)狀做一綜述，為臨床工作者提供借鑒，對相關(guān)因素施以干預(yù)及治療處理，真正從根本上面解決結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率居高不下的問題。

1 年齡、性別及BMI

1.1 結(jié)直腸息肉與年齡

年齡是結(jié)直腸息肉發(fā)病過程當(dāng)中不可改變的因素。國內(nèi)外有大量研究證實(shí)，年齡大于50歲的群體被一致認(rèn)為是產(chǎn)生結(jié)直腸腺瘤性息肉的獨(dú)立高危因素[13-14]；筆者考慮隨著年齡的進(jìn)一步增長，機(jī)體出現(xiàn)老化，應(yīng)對外界風(fēng)險(xiǎn)的能力下降，出現(xiàn)癌基因的轉(zhuǎn)變，即原癌基因的激活及抑癌基因的失活，另外包括免疫系統(tǒng)的退化，促使腸道黏膜上皮在各種刺激下發(fā)生轉(zhuǎn)變，正常上皮發(fā)生異常增生，進(jìn)一步向息肉轉(zhuǎn)變，最后甚至轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒圆∽儭?/p>

1.2 結(jié)直腸息肉與性別

同年齡這一因素一樣，性別同樣是結(jié)直腸息肉發(fā)生過程當(dāng)中不可改變因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)直腸息肉的發(fā)病率、數(shù)量、息肉的多樣性會隨年齡的增大而增加，同時(shí)證實(shí)男性比女性更加典型[15-16]，表明結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病率因性別而異，且較女性而言，男性的發(fā)病率明顯偏高，這與Wernly S等人的研究結(jié)論一致[17]。這可能是男性在飲酒、吸煙、飲食等各種生活習(xí)慣方面的特點(diǎn)所造成的結(jié)果；但同時(shí)也有研究者認(rèn)為性激素的不同造成了結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展在男性及女性中的差異；Stevanato等[18]及Williams等[19]研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，雌激素受體-β(ER-β)的表達(dá)的差異影響結(jié)直腸息肉的發(fā)生與發(fā)展，ER-β可呈現(xiàn)出一種保護(hù)作用，降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生。

1.3 結(jié)直腸息肉與BMI

目前關(guān)于身高、體重及BMI與結(jié)直腸息肉之間相關(guān)性的研究較多。大量文獻(xiàn)報(bào)道，多項(xiàng)肥胖預(yù)測指標(biāo)與結(jié)直腸癌的發(fā)生及發(fā)展息息相關(guān)，這其中包括如BMI、低體力活動[20]、高脂血癥[21]、腹圍[22]等因素。肥胖患者多存在胰島素抵抗，可進(jìn)一步促進(jìn)腸道黏膜上皮異常增殖分化、增生，抑制凋亡，從而突破正常細(xì)胞的限制，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＜?xì)胞，促使腸道黏膜發(fā)生各種病變，息肉為其中最為常見的一種，后者在各種因素刺激之下進(jìn)一步發(fā)生癌變。

2 飲食及生活習(xí)慣

2.1 吸煙與飲酒

吸煙是結(jié)直腸息肉發(fā)生過程中最為人所知并可改變的危險(xiǎn)因素之一。煙草中含有大量致癌成分，這會對腸道黏膜造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷，損傷的黏膜上皮經(jīng)過各種危險(xiǎn)因素刺激進(jìn)一步生長成為結(jié)直腸息肉[23]；但吸煙這一危險(xiǎn)因素如何促進(jìn)結(jié)直腸息肉進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)直腸癌的機(jī)制仍未闡明。Pan J等人[24]的一項(xiàng)基于我國的大樣本研究表明：吸煙患者發(fā)生結(jié)腸息肉的概率顯著高于非吸煙者，并提出吸煙往往導(dǎo)致小息肉及單個息肉的發(fā)生。筆者認(rèn)為，無論是正在吸煙、以前吸煙、以及被動吸二手煙的患者結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加。

值得一提的是，吸煙與飲酒通常可共同影響疾病的發(fā)生及發(fā)展，如肺癌[25]、肝癌[26]等，同時(shí)結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展與吸煙及飲酒息息相關(guān)。有研究報(bào)道表明[27]，酒精也與結(jié)腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。當(dāng)吸煙與飲酒兩種習(xí)慣同時(shí)存在時(shí)會使結(jié)腸息肉的發(fā)病率增加一倍，這可能是多種因素相互影響的結(jié)果[28-29]。造成該現(xiàn)象的原因可能在于二者形成某種交叉反應(yīng)，造成腸道黏膜發(fā)生破損，刺激急慢性炎癥發(fā)生，從而進(jìn)一步引發(fā)腸道黏膜上皮的異常增生。然而就二者對于結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的詳細(xì)機(jī)制而言，目前尚不具有統(tǒng)一的結(jié)論，需要更加深入的研究。

2.2 飲食習(xí)慣

不同于年齡、性別及遺傳學(xué)特征等不能人為調(diào)節(jié)的因素，個人飲食習(xí)慣對于結(jié)直腸息肉的影響是可調(diào)節(jié)的?，F(xiàn)有研究表明，高脂肪飲食和紅肉的高攝入往往會促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展，而低蛋白飲食、蔬菜水果攝入增多往往會降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生率[30-31]?？紤]該因素可控，可通過宣講，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加蔬菜、水果的攝入，促進(jìn)綠色飲食、健康飲食，減少高熱量、高脂肪及紅肉的攝入量，以進(jìn)一步減少結(jié)直腸息肉的形成。

3 代謝性疾病

代謝性疾病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有一較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響人類的心身健康，不僅會引起大血管、微血管、神經(jīng)系統(tǒng)病變，還可以增加多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括腺瘤性息肉[32]。目前國內(nèi)外研究表明，代謝性疾病與結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，此類疾病通常包括異常肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等。關(guān)于肥胖在前文中已有初步論述，在本節(jié)段就不再用大篇幅加以贅述。而就具體機(jī)制而言，存在諸多未知，亟待進(jìn)一步研究。下面就影響結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的常見的代謝性疾病逐一概述。

3.1 糖尿病

國內(nèi)外最新研究均證實(shí)：糖尿病被證明其為影響結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的一個重要危險(xiǎn)因素[32-33]。Feifei Yu 等[34]通過分析大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者(尤其是2型糖尿病患者)比非糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸息肉的相對風(fēng)險(xiǎn)增加約50%；這與王艷麗等[35]的研究結(jié)果相一致。部分研究者認(rèn)為[33-36]，2型糖尿病患者結(jié)直腸息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因主要有：①胰島素抵抗；②胃腸功能紊亂；③免疫監(jiān)視作用減弱；④血糖長期偏高。糖尿病患者通常存在胰島素抵抗、體內(nèi)含有大量的胰島素，而機(jī)體存在過量的胰島素通常會刺激腸道黏膜細(xì)胞的異常增生，最終誘發(fā)腫瘤，而使用胰島素治療糖尿病患者會加重其高胰島素血癥狀態(tài)，從而增加結(jié)直腸疾病患病率。

3.2 高脂血癥

研究表明，血脂異常水平與息肉直徑大小及多發(fā)性結(jié)腸息肉存在相關(guān)性，能在一定程度上反映病變程度。Huang等[37]研究報(bào)道，血清總膽固醇、血清甘油三酯升高及血清高密度脂蛋白降低的患者更容易發(fā)生結(jié)直腸息肉；與此同時(shí)，胡艷婕等[21]研究表明，息肉直徑≥1 cm及息肉多發(fā)患者其血清總膽固醇與血清甘油異常的發(fā)生率高于息肉直徑<1 cm組的患者及息肉單發(fā)患者(P<0.05)。目前研究表明，高脂飲食易誘發(fā)高脂血脂，進(jìn)食高脂及低膳食纖維飲食在誘發(fā)高脂血癥的同時(shí)還容易誘發(fā)結(jié)直腸息肉；尤其是進(jìn)食大量動物脂肪，分泌的大量膽汁在腸道菌群的作用下產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，膳食纖維攝入不足使有害物質(zhì)在腸道不斷堆積從而促進(jìn)正常腸道細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)結(jié)直腸息肉的發(fā)生[38]。研究者在結(jié)直腸息肉組織中觀察到脂類物質(zhì)的代謝處于異常激活狀態(tài)，認(rèn)為高脂血脂通過多種途徑促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生：①高脂血癥會增加氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致過氧化物堆積，對染色體造成損傷，從而促進(jìn)細(xì)胞病變；②高血清總膽固醇、血清甘油三酯通過促進(jìn)胰島素樣生長因子合成、分泌增多從而刺激細(xì)胞異常增殖；③血脂異?？稍斐杉に丶澳懼岬漠惓７置?，從而促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生；④血清總膽固醇、血清甘油三酯不僅能抑制抗炎癥因子表達(dá)，還能促進(jìn)促炎癥因子表達(dá)，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞異常增殖[39-42]。然而血脂代謝并不是一個單一因素，其通常伴隨著年齡及性別的不同，與多個因素一起影響結(jié)直腸息肉的發(fā)生及發(fā)展。

3.3 高血壓病

當(dāng)前國內(nèi)外就高血壓疾病這一因素的研究較少，且結(jié)論大相徑庭。HUANG等[43]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病與腺瘤性息肉呈顯著相關(guān)關(guān)系。除此之外，部分研究者認(rèn)為血壓升高與結(jié)直腸息肉的發(fā)生無關(guān)[44]。目前關(guān)于高血壓病與結(jié)直腸息肉的關(guān)系及其是否由于共同因素所致，亦或是存在其他機(jī)制尚不清楚。

4 化學(xué)性藥物

非甾體抗炎藥(nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一種非類固醇激素類藥物，具體機(jī)制主要通過抑制環(huán)氧化酶的活性，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的作用。1980年，Pollard和Luckert[45]最早發(fā)現(xiàn)吲哚美辛對化學(xué)誘導(dǎo)的腸道息肉病有治療作用，隨后Wadde ll[46]在病例報(bào)道中提出，在家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)的治療中，舒林酸這一藥物可起到一定的作用，可使息肉縮小并減少其癌變率。大量研究表明[47-48]，NSAIDs在結(jié)直腸息肉的治療中可發(fā)揮降低散發(fā)性息肉的平均發(fā)病率及息肉切除后復(fù)發(fā)率的正性作用，且其防治效果與使用療程及累積劑量有一定聯(lián)系。長期服用低劑量阿司匹林對復(fù)發(fā)性腺瘤有顯著的預(yù)防作用，可降低20%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；此外還可降低晚期腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6, 49-50]；吳榮煥等人的Mate分析印證了該觀點(diǎn)[51]。另外Cheung等[52]提出，對于高脂血癥患者，若是能長期堅(jiān)持服用他汀類藥物，可降低非進(jìn)展期腺瘤發(fā)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]具體機(jī)制可能是他汀類藥物通過降低血脂，從而通過控制血脂水平，進(jìn)一步降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生率。目前國內(nèi)關(guān)于化學(xué)藥物對于結(jié)直腸息肉發(fā)生的影響，只僅僅停留于表面，今后仍需進(jìn)一步的深入研究及探索，以進(jìn)行更加精準(zhǔn)的預(yù)防。

5 腸道菌群

腸道菌群是腸道的重要成員之一，從某種意義上面來說，腸道菌群的穩(wěn)定決定了整個腸道的生態(tài)系統(tǒng)的平穩(wěn)。Yu等[53]通過對糞便的檢測，證實(shí)了腸道微生物群與結(jié)直腸息肉的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，且研究表明某些腸道微生物如具核梭桿菌、消化鏈球菌、大腸桿菌等菌群參與了結(jié)直腸息肉向結(jié)直腸癌的進(jìn)展。關(guān)于是否能通過構(gòu)建腸道菌群生態(tài)平衡，使其從根本上解決腸道菌群失衡的問題，進(jìn)而阻止結(jié)直腸息肉的發(fā)生及其向結(jié)直腸癌的進(jìn)展，目前仍需大量多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 遺傳學(xué)特征

腸癌家族史及既往息肉史是結(jié)直腸息肉發(fā)生的過程中不可改變的因素；國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，腸癌家族史是結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素。王艷麗等[35]研究表明，影響腺瘤性息肉發(fā)生的各種危險(xiǎn)因素中，一級親屬結(jié)直腸癌家族史是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.853，95%CI=1.038～3.310，P=0.037)。同時(shí)武聰[54]等研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)；這與陳明清等研究結(jié)果相一致[55]。與此同時(shí)，國外也有大批研究者對二者的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，其中Fuchs CS等[56]發(fā)現(xiàn)，年齡小于45歲者患結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于年齡大于45歲者，同時(shí)近年來Wong等人[57]的研究印證了這一觀點(diǎn)。這表明，尤其對于年齡較小者，遺傳因素在結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)病中起著重要作用。

7 其他

目前關(guān)于影響結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的因素較多，但是目前并未有統(tǒng)一的定論。除此之外，國內(nèi)外對于結(jié)直腸息肉的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究還包括非酒精性肝病[43, 58]、血清尿酸水平[59]、胃息肉[60-61]、HP感染[62]、心理因素[63]、膽道系統(tǒng)疾病[64]等，但研究不如前文諸多因素透徹，結(jié)論也不太統(tǒng)一。目前關(guān)于上述這些危險(xiǎn)因素對結(jié)直腸息肉的影響及其機(jī)制仍不太明確，可作為未來研究結(jié)直腸息肉發(fā)病與防治的新方向。

8 總結(jié)與展望

結(jié)直腸息肉是消化系統(tǒng)常見疾病之一，其最為主要的問題在于其能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為病死率更高的結(jié)直腸癌，為減少結(jié)直腸癌給患者帶來的危害，應(yīng)做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，從根本上解決問題，真正達(dá)到“大病醫(yī)人”的最高目的。結(jié)直腸息肉患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，晚期多在各種影響因素刺激之下進(jìn)一步進(jìn)展為結(jié)直腸癌，主要表現(xiàn)為排便習(xí)慣及性狀改變，且臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多是晚期，近期及遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳。這與目前目前臨床工作者對結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的影響因素認(rèn)識不足密切相關(guān)。本文從個人基本情況、藥物史、相關(guān)疾病及飲食習(xí)慣等多個方面全面闡述各個因素對結(jié)直腸息肉發(fā)生及發(fā)展的具體影響，為臨床工作者處理結(jié)直腸息肉提供一定的理論依據(jù)，旨在從根本上對結(jié)直腸癌這一類惡性疾病進(jìn)行針對性治療，真正做到病因?qū)W一級預(yù)防，達(dá)到“大病醫(yī)人”的目標(biāo)。但是目前對于發(fā)生結(jié)直腸息肉的高危因素并未有統(tǒng)一的認(rèn)識，因此，有針對性地開展多中心、前瞻性高危因素篩查顯得尤為重要，這將為消化領(lǐng)域?qū)τ诮Y(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的診治、預(yù)防、宣教等提供重要的指導(dǎo)意義。