血小板與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合CA19-9預(yù)測胰腺癌預(yù)后

錢佳璐，湯娜

據(jù)2018年腫瘤年報(bào)數(shù)據(jù)，全球新增腫瘤病例超過1800萬，新增腫瘤死亡病例超過960萬，其中分別為50%、70%發(fā)生在亞洲國家[1]。腫瘤已成為全球公共衛(wèi)生問題，占據(jù)大量醫(yī)療資源，導(dǎo)致嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，惡性程度極高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且復(fù)發(fā)率較高，患者預(yù)后極差，5年生存率不足5%[2]。我國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2005—2015年胰腺癌發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升的趨勢，且患者趨于年輕化[3]。胰腺癌病情隱匿，早期無特異癥狀，多數(shù)患者就診時處于中晚期，雖然我國醫(yī)療水平有了明顯進(jìn)步，胰腺癌患者生存率有所提高，但患者整體預(yù)后較差。行根治性切除術(shù)并輔以放化療是胰腺癌最有效的手段，但患者預(yù)后不盡相同[4-5]。因此，早期預(yù)測胰腺癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，并提前針對性干預(yù)，對改善患者預(yù)后可能具有重要的臨床意義。CA19-9是常用的腫瘤標(biāo)志物，可預(yù)測胃癌[6]、食管癌[7]、結(jié)直腸癌[8]治療效果評估及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。近年來研究顯示，CA19-9水平可應(yīng)用于胰腺癌的早期診斷及治療效果監(jiān)測[9]，但與其預(yù)后的關(guān)系研究較少。隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)與腫瘤進(jìn)展、侵襲關(guān)系密切[10]。血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)是新型炎癥標(biāo)志物，與乳腺癌[11]、多發(fā)性骨髓瘤[12]、膀胱癌[13]生存期有關(guān)。本研究探討PLR聯(lián)合CA19-9在胰腺癌患者預(yù)后中的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，回顧性分析2015年1月至2020年1月我院診治的328例胰腺癌患者的臨床資料。其中，男196例，女132例；年齡39～72歲，平均年齡(55.38±9.26)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者行根治性切除術(shù)，術(shù)后組織病理證實(shí)為原發(fā)性胰腺癌；②術(shù)前未進(jìn)行放化療；③預(yù)計(jì)生存期>3個月；④術(shù)后按照專家共識進(jìn)行治療者[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)腫瘤；②合并嚴(yán)重肝腎功能不良或其他危及生命的疾??；③近1個月使用免疫抑制劑、抗炎藥物；④)合并血液系統(tǒng)疾??；⑤預(yù)后信息缺失者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者術(shù)前基線資料，包括：①一般資料,年齡、性別；②腫瘤特征,腫瘤部位、最大徑、TNM分期、分化程度、被膜侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③血液學(xué)指標(biāo),CA19-9、CEA、CA242、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、血常規(guī)等。

1.2.2 常見炎癥標(biāo)志物計(jì)算 根據(jù)血常規(guī)指標(biāo)，計(jì)算PLR、NLR。其中。PLR=血小板/淋巴細(xì)胞，NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞。

1.3 隨訪及分組

對所有患者進(jìn)行隨訪，每3個月隨訪1次，共隨訪1年。末次隨訪時間為2021年1月31日。根據(jù)隨訪1年時患者生存情況，分為存活組233例(71.04%)，死亡組95例(28.96%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌患者術(shù)后1年死亡的影響因素

死亡組腫瘤部位為胰頭、TNM分期Ⅲ期、有被膜侵犯、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA19-9>400 U/mL、CA242>45 U/mL、NLR>3.5、PLR>200.00的比例顯著高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、腫瘤最大徑等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 胰腺癌患者死亡危險(xiǎn)因素的單因素分析

2.2 胰腺癌患者術(shù)后1年死亡危險(xiǎn)因素的多因分析

以上述單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，胰腺癌患者預(yù)后為因變量納入模型進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示TNM分期Ⅲ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA19-9>400 U/mL、PLR>200.00是胰腺癌患者術(shù)后1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 胰腺癌患者術(shù)后1年死亡危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 CA19-9、PLR預(yù)測效能分析

ROC曲線分析顯示，CA19-9、PLR預(yù)測胰腺癌術(shù)后1年死亡的AUC分別為0.719、0.778，最佳臨界值分別為458.37、236.52，二者聯(lián)合預(yù)測胰腺癌術(shù)后1年死亡的AUC為0.853，高于二者單獨(dú)預(yù)測(Z=3.856,P=0.000;Z=3.534,P=0.000)，見圖1，表3。

表3 PLR聯(lián)合CA19-9預(yù)測胰腺癌術(shù)后死亡的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 PLR聯(lián)合CA19-9預(yù)測胰腺癌術(shù)后死亡的ROC曲線圖

3 討論

胰腺癌主要起源于腺管上皮，是預(yù)后較差的惡性腫瘤之一。數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌死亡率位居惡性腫瘤第4位，嚴(yán)重影響居民的身體健康[1]。2005～2015年，我國胰腺癌總體發(fā)病中標(biāo)率平均每年升高2.78%，總體死亡中標(biāo)率平均每年升高2.24%[3]。近年來，隨著手術(shù)方式的改進(jìn)、新型化療藥物的研發(fā)，靶向藥物的應(yīng)用，胰腺癌預(yù)后有望得到改善，但生存率尚不滿意。關(guān)于胰腺癌生存率，不同的報(bào)道存在一定差異。有研究顯示，胰腺癌1年生存率不足30%，5年生存率不足2%[15]。張靈敏等[16]基于SEER數(shù)據(jù)庫對資料完整的胰腺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示1、3、5年生存率分別為67.72%(95%CI:66.04%～69.40%)、26.93%(95%CI:25.33%～28.53%)、15.91%(95%CI:14.58%～17.24%)。任虎等[17]對接受R0切除的307例胰腺癌患者研究顯示，1、3、5年生存率分別為72.0%、35.5%和24.0%。張愛民等[18]在32例胰腺癌的研究中，1年總生存率為43.7%，2年總生存率為31.3%。本研究對我院診治的328例胰腺癌的分析結(jié)果顯示，1年生存率為71.04%，符合上述報(bào)道范圍，且與倪猛等[19](72.46%)、韓萬斌等[20](68.54%)報(bào)道的結(jié)果相近。不同研究之間，胰腺癌生存率差異較大的原因：①納入患者的病情或治療方式不同，研究顯示，局部進(jìn)展期患者中位總生存期為21個月，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者僅為5.5個月[18]；②患者基礎(chǔ)狀況不同，如年齡、合并基礎(chǔ)疾病、肝腎功能，一定程度上能影響治療效果；③樣本量不同，小樣本研究偏倚較大，結(jié)果可信度降低。因此，胰腺癌患者預(yù)后仍較差，需引起高度重視。

及時預(yù)測胰腺癌預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，早期個體化干預(yù)，有助于輔助臨床決策，是降低死亡率、延長生存率的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的預(yù)測指標(biāo)，如腫瘤分期、組織分級以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，均在胰腺癌預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮一定作用。一項(xiàng)對2008年1月至2017年12月110例胰腺癌的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。但這些指標(biāo)均為術(shù)后獲得，無法在術(shù)前進(jìn)行評估。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的早期診斷及預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。CA19-9是一類糖類抗原，是胰腺癌診斷的輔助分子指標(biāo)，既往研究顯示，胰腺癌患者CA19-9高于健康人群，且隨腫瘤分期升高而升高[22]。關(guān)于胰腺癌的預(yù)后，研究顯示胰腺癌死亡組基線CA19-9高于存活組，經(jīng)多因素校正后CA19-9>400 U/mL是胰腺癌死亡的危險(xiǎn)因素[18,23]。但部分研究認(rèn)為，CA19-9易存在假陽性，其在多種良性疾病中也可升高[22]。本研究多因素Logistic回歸分析，CA19-9>400 U/mL可顯著增加胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)，與范紅星等[24]報(bào)道一致。本研究進(jìn)一步行ROC曲線分析顯示，CA19-9預(yù)測胰腺癌死亡的AUC僅為0.719，與韓萬斌等[20]報(bào)道的相近(0.717)，提示單獨(dú)CA19-9預(yù)測胰腺癌預(yù)后的效能受限。

隨著研究的不斷深入，腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展，不僅取決于其生物學(xué)特性，如增殖能力、侵襲能力和遷移能力，且與腫瘤微環(huán)境關(guān)系密切。炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組織部分[25]。微觀角度來說，腫瘤細(xì)胞可通過分泌炎癥因子，誘發(fā)持續(xù)炎癥，從而誘導(dǎo)DNA損傷、基因突變以及免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展；宏觀角度來看，持續(xù)慢性炎癥可誘發(fā)癌變，如肝炎導(dǎo)致的肝硬化最終可發(fā)展為肝癌[26]。PLR是新型炎癥標(biāo)志物，既往研究顯示，LPR與乳腺癌[11]、多發(fā)性骨髓瘤[12]、膀胱癌[13]患者更短的生存期和更低的生存率有關(guān)。在肝癌中，PLR可預(yù)測該類人群微血管浸潤，PLR>116.08患者發(fā)生微血管浸潤是PLR≤116.08患者的4.874倍[27]。在胰腺癌中，PLR與T分期、N分期呈正相關(guān)，與生存率呈負(fù)相關(guān)，多因素分析校正后高PLR組(≥250.2)預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加14倍[19]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，PLR升高是胰腺癌患者總生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。前瞻性研究進(jìn)一步明確，術(shù)前PLR可預(yù)測手術(shù)治療的胰腺癌患者總生存期和無進(jìn)展生存期[29]。Martin等[30]得到了一致的結(jié)果，認(rèn)為檢測PLR有助于臨床決策，將患者分為多個治療組進(jìn)行不同的干預(yù)。本研究結(jié)果顯示，PLR>200.00是胰腺癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合上述報(bào)道。可能機(jī)制：①血小板增高可通過其黏附功能引起腫瘤細(xì)胞聚集，形成腫瘤栓子，避免受到循環(huán)系統(tǒng)中的物理損傷和免疫效應(yīng)，促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[31]；②血小板增多可分泌多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子、血管生長因子，有利于心血管生成和腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③淋巴細(xì)胞是機(jī)體的主要免疫細(xì)胞，起到免疫監(jiān)視的作用，其數(shù)量減少導(dǎo)致免疫功能降低，對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用減弱，腫瘤細(xì)胞不易被清除。

本研究ROC曲線分析顯示，PLR預(yù)測胰腺癌患者死亡的AUC為0.778，提示預(yù)測效能中等?？赡苁怯捎谌梭w內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，多種信號通路相互影響，單個因子對預(yù)后的影響較弱有關(guān)。PLR聯(lián)合CA19-9預(yù)測胰腺癌患者死亡的AUC最高(0.853)，且靈敏度和特異度均較高，提示PLR聯(lián)合CA19-9可精確預(yù)測胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)，有助于輔助臨床實(shí)現(xiàn)對患者的分層管理。

綜上所述，PLR、CA19-9升高是胰腺癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合可預(yù)測胰腺癌患者1年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。由于PLR、CA19-9檢測方便，價(jià)格低廉，結(jié)果計(jì)算方便，且可連續(xù)檢測，有望作為胰腺癌預(yù)后評估的參考指標(biāo)，輔助臨床決策。PLR聯(lián)合CA19-9是否可預(yù)測胰腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后需要進(jìn)一步隨訪。