射血分數(shù)中間范圍心力衰竭預(yù)后的研究進展

馬蘭虎 姚亞麗

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭(heart failure，HF)是由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常，伴利尿鈉肽(natriuretic peptide，NP)水平升高和/或肺部或全身充血的一種臨床綜合征[1]。近日HF的通用定義和分類共識發(fā)布[2]，新版共識根據(jù)左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)提出了新的HF分類：射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF≤40%；射血分數(shù)中間范圍心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)，LVEF 41%～49%；射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，LVEF≥50%；射血分數(shù)改善的心力衰竭(heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF)，基線LVEF≤40%，在指南導(dǎo)向的藥物治療(guidelines directed medical therapy，GDMT)下，第二次測量時LVEF比基線增加≥10%，且>40%。對于HFmrEF患者LVEF在HF中起到重要的作用。隨著藥物及心臟輔助裝置等治療的應(yīng)用，HFmrEF患者的LVEF隨時間演變，將HFmrEF分為以下三種亞組，惡化組(LVEF<40%)、穩(wěn)定組(LVEF 40%～49%)和改善組(LVEF≥50%)。在CHART-2研究[3]中，HFmrEF患者在1年時分別轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF(44%)和HFrEF(16%)。HFmrEF病理生理學(xué)過程異常復(fù)雜，其中HF進展時心臟結(jié)構(gòu)與功能呈動態(tài)演變，進而引發(fā)LVEF的改變，形成一系列具有重疊和不同特征的表型，對于這三類亞組，目前尚缺乏臨床特征的描述及臨床結(jié)局演變相關(guān)資料。現(xiàn)探討這些亞組的臨床特征和預(yù)后。

1 HFmrEF的流行病學(xué)

研究顯示，近年來HFmrEF患病率維持在13%～24%[4-5]，隨著年齡的增長發(fā)病率略有增加[6]。ALARM-HF研究[7]中，納入4 953例HF患者，其中25%為HFmrEF患者。迄今為止最大規(guī)模的PINNACLE研究[8]表明，36.1%的患者為HFrEF，7.5%為HFmrEF，56.4%為HFpEF。GWTG-HF研究[9]中，HFmrEF患病率為8.2%。中國最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，HF在成年患者中的發(fā)病率為1.3%，約1 370萬患者，患病率在15年間增加了44%，其中HFmrEF的患病率為23%[10]，另一項研究顯示，HFmrEF占HF患者的26.6%[11]。患者的LVEF每下降10%，全因死亡率增加39%，但LVEF>45%的患者隨著LVEF增加，全因死亡率及心血管死亡率無顯著變化[12]。

2 HFmrEF的機制

心室重塑在HF發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用，HFrEF和HFpEF具有不同的病理生理特征，HFrEF的主要特征是收縮功能障礙，而HFpEF的特征是舒張功能障礙，炎癥作為HFpEF的始動因素，通過不同信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致心肌纖維化、肌聯(lián)蛋白僵硬和細胞外基質(zhì)的沉積，使心室舒張功能障礙。HFmrEF的潛在病理生理機制尚不完全清楚。2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南提示HFmrEF患者可能患有輕度的收縮和舒張功能障礙[13]。研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽/N末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白、可溶性生長刺激表達基因2蛋白、半乳糖凝聚素-3和內(nèi)皮素-1在HFmrEF患者中顯示出獨立的預(yù)測價值，HFmrEF患者的生物標志物水平介于HFrEF和HFpEF之間[14]。在GDMT下，生物標志物N末端腦鈉肽前體水平降低，HFmrEF患者超聲心動圖左室收縮末期容積及舒張末期容積減少，且同時改善HFmrEF患者的舒縮功能[14-15]。從分子機制角度對HFmrEF患者進行代謝物模型分析發(fā)現(xiàn)，HFmrEF是介于輕度HFpEF和重度HFrEF之間的一種表型[16]。目前發(fā)現(xiàn)多種病理生理機制可能與HFmrEF的發(fā)生相關(guān)，其表現(xiàn)出HFrEF和HFpEF之間的混合病理生理學(xué)特征。從病理生理學(xué)的角度來看，HFpEF和HFrEF之間存在顯著差異，但仍缺乏大量數(shù)據(jù)，需進一步研究。

3 HFmrEF治療

HFmrEF的藥物治療目前尚無明確推薦，越來越多的證據(jù)表明，針對HFrEF的標準治療方法可能會對部分HFmrEF患者有效。但也要認識到，HFmrEF患者存在異質(zhì)性。指南提出，應(yīng)將治療重點放在緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。β受體阻滯劑可降低HFmrEF患者全因死亡風(fēng)險30%。但對于竇性心律的HFmrEF患者，β受體阻滯劑對HFmrEF患者心血管死亡和住院風(fēng)險無影響[17]。CHARM-preserved研究[18]顯示，對于LVEF>40%的HF患者，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦能降低HF住院率(HR=0.84)，但I-preserve研究中，厄貝沙坦對于LVEF>45%的HF患者無顯著獲益[19]。TOPCA研究納入3 444例HF患者，其中HFmrEF患者520例，通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可降低HFmrEF患者主要終點事件(心血管死亡或HF住院)風(fēng)險[20]。沙庫巴曲纈沙坦是近年治療HFrEF和HFpEF患者的革命性藥物，先前研究的結(jié)果表明，HFrEF的經(jīng)典療法對HFmrEF的患者有效[21]，PARAGON-HF試驗[22]中納入LVEF≥45%的患者，與纈沙坦相比，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑能顯著降低HF住院和心血管死亡風(fēng)險。PARALLAX研究[23]納入LVEF>40%的人群，該研究結(jié)果顯示，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療顯著降低HF患者HF住院風(fēng)險51%，顯著降低HF死亡或HF住院風(fēng)險36%，并使全部HF類型患者獲益。相關(guān)的分析表明，HFmrEF患者可能受益于β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)和利尿劑等藥物[24]。2019年心力衰竭協(xié)會(HFA)/ESC專家共識[25]指出，對于HFmrEF患者的治療，在密切監(jiān)測下，使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、利尿劑和沙庫巴曲纈沙坦可能改善HFmrEF患者預(yù)后。因此，美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/ESC指南中對于HFmrEF患者主要集中對合并癥及危險因素的管理。

4 HFmrEF預(yù)后

多項臨床研究表明，HFmrEF患者在GDMT后，LVEF在不同的類型之間的轉(zhuǎn)變，會導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局[26-27]，Brann等[28]的研究納入448例HFmrEF患者，分為三個亞組，其中改善組占35%，穩(wěn)定組占15%，惡化組占50%，隨訪2.24年。通過各亞組臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，改善組年齡小，HF癥狀更嚴重，NYHA分級Ⅲ/Ⅳ級患者比例少，院外規(guī)律服用藥物比例高，其中，改善組β受體阻滯劑、ACEI/ARB和利尿劑使用明顯高于惡化組患者(91.7% vs 59.8%、73.8% vs 41.5%和13.4% vs 4.5%)。惡化組全因死亡或HF住院的復(fù)合終點事件風(fēng)險增加(HR=1.34，P=0.06)。Farré等[29]研究納入504例HFmrEF患者，隨訪1年，其中24%為惡化組，43%為穩(wěn)定組，33%為改善組。改善組患者預(yù)后較好，穩(wěn)定組和惡化組患者的全因死亡率較高(HR=1.96，95%CI1.08～3.54，P=0.027；HR=2.01，95%CI1.04～3.86，P=0.037)。分析發(fā)現(xiàn)，HFmrEF患者的臨床特征介于HFpEF和HFrEF之間，三組之間的全因死亡率和復(fù)合終點無差異，LVEF變化與生存率相關(guān)。日本學(xué)者Tsukamoto等[30]研究納入259例HFmrEF患者，經(jīng)藥物治療1年后，43%的患者為改善組，40%的患者為穩(wěn)定組，17%為惡化組患者，隨訪33個月后，與改善組相比，惡化組患者的全因死亡風(fēng)險增加(HR=7.02，95%CI1.13～43.48)?；€LVEF(每降低1%)是HFmrEF患者惡化的獨立預(yù)測因子。通過對比以上研究發(fā)現(xiàn)，雖然患者不同，不同研究中HFmrEF患者臨床結(jié)局差異較大。總體而言，相比改善組，惡化組的HFmrEF患者往往合并癥較多，死亡率更高，預(yù)后差，GDMT可改善HFrEF患者的LVEF和逆重塑，因此射血分數(shù)改善對于HF患者生活質(zhì)量非常重要，從HFmrEF惡化到HFrEF的預(yù)后略差于穩(wěn)定組的HFmrEF，從HFmrEF到HFpEF的預(yù)后略好于穩(wěn)定組的HFmrEF。對于HFmrEF患者加強健康宣教，采取個體化治療，有助于改善癥狀與預(yù)后。

HF患者的LVEF變化是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點，這一指標常隨著時間的變化而變化，對于HFmrEF患者，既包括HFrEF治療后改善的患者，也包括HFpEF病情惡化的患者，還有一部分LVEF穩(wěn)定處于40%～49%的患者。HFmrEF患者主要病因以擴張型心肌病(65%)或缺血性心臟病(20%)為主[31]。研究表明，缺血性心臟病、腦鈉肽、缺血性事件、2型糖尿病與HFmrEF患者LVEF下降有關(guān)。由于HFmrEF在缺血性心肌病風(fēng)險方面與HFrEF相似，因此從HFmrEF過渡到HFrEF可能是患者經(jīng)歷臨床惡化事件，包括急性心肌梗死、高血壓急癥、心房顫動和急性瓣膜功能障礙導(dǎo)致的急性缺血性事件。缺血性事件使患者存活心肌較少，瘢痕較多。由于其不可逆性，心肌損傷的程度與LVEF惡化呈正相關(guān)。急性心肌缺血后，氧化代謝受到抑制，細胞功能隨之改變，血運重建后心肌血液灌注和耗氧量恢復(fù)，但仍可發(fā)生持續(xù)的心肌功能異常伴收縮功能的恢復(fù)延緩，在HF的進展過程中必然出現(xiàn)病情惡化加重的過程，使這些患者在GDMT下仍出現(xiàn)LVEF下降，因為臨床觀察表明，在經(jīng)歷HF復(fù)發(fā)和LVEF再次下降的患者中，復(fù)發(fā)后心肌細胞損傷的可能性更高，且再次恢復(fù)LVEF的能力下降。針對惡化組患者管理，首先需要堅持GDMT。其次，對于惡化之前的危險因素進行管理，密切隨訪[2]。改善組患者年齡較小、女性、非缺血性病因、病程較短、合并癥較少和NYHAⅠ/Ⅱ級患者預(yù)后較好，患者發(fā)生逆向左室重塑以及射血分數(shù)恢復(fù)的可能性更高[29，32]。在使用GDMT后將射血分數(shù)提高至正常范圍的患者，撤藥后射血分數(shù)可能還會下降。這意味著盡管射血分數(shù)有所改善，但大多數(shù)患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能并未完全恢復(fù)，應(yīng)繼續(xù)服用藥物。在預(yù)后方面，HFmrEF患者的預(yù)后最好，HFrEF患者的死亡率較高(P=0.02)，HFpEF患者的HF再住院率較高(P<0.01)[27]。

HFmrEF患者的預(yù)后通常介于HFrEF患者和HFpEF患者之間。且隨著時間的變化，改善組預(yù)后最佳，惡化組預(yù)后最差[33]，最近的一項研究比較后發(fā)現(xiàn)兩組具有相似的臨床特征，但改善組患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險較低，改善組的預(yù)后與HFpEF隊列中的預(yù)后相似，但其潛在的機制仍需進一步研究[34]。在ESC-HF研究中，HFmrEF患者的一年死亡率為7.6%，介于HFrEF(8.8%)和HFpEF(6.3%)之間[4]。一些作者認為HFmrEF代表了HFpEF和HFrEF之間的過渡狀態(tài)或重疊區(qū)域，而不是一個獨立的類型。CHART-2研究[35]也注意到這個爭議，該研究還評估了最初診斷HFmrEF患者隨時間LVEF的縱向變化，3年隨訪后，改善組占45%，惡化組占21%，穩(wěn)定組占34%。與HFpEF組和HFrEF組的對比，其中分別有88%和53%的患者仍在當(dāng)初的分組中，這支持了HFpEF和HFrEF是不同的臨床綜合征的觀點，就LVEF的縱向變化和三個HF組之間的轉(zhuǎn)變而言，HFmrEF類似于HFrEF和HFpEF之間的過渡階段，而不是一個獨特的亞型。重疊區(qū)域的一個原因可能是由于HFmrEF是一個混合體，包括因HFpEF患者LVEF下降和一部分HFrEF患者LVEF提高至41%～49%或≥50%，但后者不應(yīng)歸類為HFmrEF或HFpEF。于是提出了HFrecEF這一概念，認為這類患者應(yīng)單獨分類，原因是在該組中停藥或發(fā)生不良事件會導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸。JACC發(fā)表的一篇HFrecEF共識建議，對于LVEF改善至40%～49%的患者繼續(xù)給予GDMT，直到更好地了解HFmrEF患者的生物學(xué)及病理生理學(xué)為止[36]。

綜上所述，HFmrEF代表了一大群具有異質(zhì)特征的患者。在所有HF患者中，LVEF變異在HFmrEF中最為常見。一項對超過40 000例HF患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，隨著LVEF<40%，每降低5%～10%，調(diào)整后的死亡風(fēng)險增加，但在LVEF>40%的患者中無顯著差異[37]。但2016年ESC指南將HFmrEF作為一個區(qū)別于HFrEF和HFpEF的概念獨立提出[38]。TIME-CHF研究[13]也支持這一觀點。主要是認識到缺乏對LVEF為40%～49%的患者隊列的了解，因為他們被排除在大多數(shù)試驗之外且缺乏循證證據(jù)。大多數(shù)研究僅包含LVEF<40%、LVEF≥45%或LVEF≥50%的患者，未能單獨區(qū)分HFmrEF患者進行大規(guī)模研究，目前ESC指南對于HFmrEF患者，主要參考的是HFpEF的循證學(xué)證據(jù)。這一新分類的舉措主要是解決HFmrEF患者目前所遇到的關(guān)鍵問題，而不是承認HFmrEF和其他組之間真正的表型差異。另外，澳大利亞和新西蘭指南不推薦承認HFmrEF為新的亞組，因為缺乏對這組患者的明確定義，由于LVEF的變異性，僅10%的LVEF范圍太窄，無法將其準確地歸為新的獨立組，并且臨床管理中無具體建議[39]。通過以上分析，HFmrEF可動態(tài)地過渡到HFpEF或HFrEF，這表明HFmrEF可能代表HFpEF和HFrEF之間的過渡狀態(tài)，但也有部分患者未發(fā)生轉(zhuǎn)變。目前所存在的爭議需進一步研究。

5 小結(jié)

HFmrEF作為一種新的HF分型，一些相關(guān)研究也初步展示了它的機制、流行病學(xué)、治療及預(yù)后。同時，僅根據(jù)LVEF對HF進行分類存在局限性，因LVEF會隨著患者病情的改善或惡化而動態(tài)變化。關(guān)于HFmrEF是否為HFrEF與HFpEF之間過渡階段或單獨類型的證據(jù)有限，目前尚無確定性結(jié)論，需更加深入對其病理生理學(xué)機制進行研究。目前針對HFmrEF患者，需制定個體化方案，加強HF病因及合并癥的管理。