可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的研究進(jìn)展

賈曉艷 安晉陽(yáng) 彭可玲 劉永銘

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科 甘肅省老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭(心衰)是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損所致的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。其中，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是左室射血分?jǐn)?shù)≥50%[2]，病理生理學(xué)和臨床癥狀異質(zhì)性較高的臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)HFpEF約占全部心衰的50%以上，并且隨著人口老齡化以及肥胖和糖尿病患病率的上升，HFpEF的患病率也在持續(xù)升高，已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。HFpEF的全因死亡率與射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)無(wú)異，但其病理生理機(jī)制更加復(fù)雜，病因?qū)W上原發(fā)性HFpEF分為5型，臨床表型的不同和伴隨危險(xiǎn)因素的多少其預(yù)后也有差異。雖然整體上HFpEF患者的預(yù)后要優(yōu)于HFrEF，但腦鈉肽或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)明顯升高的患者仍較差。對(duì)于慢性心衰，既往針對(duì)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療效果有限[3]，而對(duì)于HFpEF治療上目前主要是對(duì)其原發(fā)疾病和其危險(xiǎn)因素進(jìn)行治療和控制，對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

為進(jìn)一步改善心衰尤其是HFpEF患者的預(yù)后，新型藥物的治療尤為重要。一氧化氮(NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)信號(hào)通路在心血管疾病中起重要作用，包括血管收縮、組織纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥等。多項(xiàng)臨床前和臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)cGMP信號(hào)通路是治療HFpEF的潛在策略[4]。其中sGC激動(dòng)劑已研發(fā)靶向用于心血管系統(tǒng)疾病，因其具有雙向作用，既可協(xié)同NO也可直接刺激sGC，導(dǎo)致cGMP產(chǎn)量增加[5]。隨著此類藥物研究的深入，多項(xiàng)研究結(jié)果表明其可用于HFrEF，但sGC激動(dòng)劑是否同樣可用于HFpEF仍存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)結(jié)合最新臨床研究，針對(duì)與HFpEF相關(guān)的sGC信號(hào)通路的生理學(xué)和病理生理學(xué)，以及sGC激動(dòng)劑對(duì)HFpEF作用機(jī)制和臨床療效進(jìn)行綜述，以期sGC激動(dòng)劑在將來(lái)成為HFpEF新的治療方法。

1 NO-sGC-cGMP信號(hào)通路

Murad等[6]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮源性舒張因子與NO相同，NO可結(jié)合并刺激sGC，闡明了NO-sGC-cGMP信號(hào)通路是由環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。隨后，其他多項(xiàng)研究也為NO-sGC-cGMP信號(hào)的關(guān)鍵作用提供了可靠證據(jù)[7-10]。sGC是NO的細(xì)胞內(nèi)受體，代表了一種廣泛分布的酶家族，可將三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使分子cGMP[11]。激活后兩種主要形式是利鈉肽受體跨膜相關(guān)的顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶和NO受體sGC[12]。而cGMP的生理作用是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子所介導(dǎo)，即cGMP依賴性蛋白激酶、環(huán)核苷酸門控離子通道和cGMP調(diào)節(jié)的磷酸二酯酶[13]。而且，NO-sGC-cGMP通路在血小板聚集、平滑肌松弛和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中NO驅(qū)動(dòng)的cGMP調(diào)節(jié)細(xì)胞和組織的各種功能，在維持哺乳動(dòng)物內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在心血管系統(tǒng)中。此外，NO-sGC-cGMP信號(hào)傳導(dǎo)受損可導(dǎo)致心血管、心肺和心腎疾病。并且，NO具有心血管系統(tǒng)以外的重要作用，其可以增加內(nèi)源性cGMP的生成，基于此其成為多種疾病藥理學(xué)干預(yù)的基本原則。

總之，cGMP作為一種最常見的第二信使，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和神經(jīng)元等多種細(xì)胞的功能。盡管其下游信號(hào)通路仍未完全闡明，但非?？隙ǖ氖?，cGMP對(duì)于維持細(xì)胞和器官穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，NO-sGC-cGMP功能障礙與許多疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2 sGC激動(dòng)劑在HFpEF中的作用機(jī)制

NO-sGC-cGMP信號(hào)在心血管系統(tǒng)中起著核心作用，特別是在肺動(dòng)脈高壓、高血壓和心衰方面。曾認(rèn)為HFpEF是舒張功能障礙的同義詞，現(xiàn)在認(rèn)為HFpEF是左室舒張期主動(dòng)松弛功能受損和心肌順應(yīng)性降低即室壁僵硬度增加，導(dǎo)致左室舒張期充盈受損、每搏輸出量減少和舒張末壓增高而發(fā)生的心衰[14]。該機(jī)制為理解靶向增加cGMP活性提供了令人信服的理論依據(jù)，而HFpEF中氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能障礙將導(dǎo)致cGMP水平降低和cGMP依賴性蛋白激酶活性降低[15]；但sGC激動(dòng)劑在HFpEF中的作用機(jī)制雖尚未完全闡明，目前已知的病理生理機(jī)制主要包括以下方面：(1)舒張功能改變。sGC可能降低肌絲鈣敏感性，并對(duì)跨橋分離產(chǎn)生有益影響，這與NO增加cGMP生成和加速左室舒張的作用一致[16]，而cGMP依賴性蛋白激酶的激活，有利于改善心室肥大、舒張和僵硬。(2)收縮功能改變。在心肌中，sGC能調(diào)節(jié)收縮力并減弱腎上腺素能刺激[17]，除了心肌效應(yīng)外，心臟內(nèi)皮功能障礙的逆轉(zhuǎn)也可能改善舒張功能[18]。(3)心臟結(jié)構(gòu)變化。靶向cGMP信號(hào)通路的藥物sGC激動(dòng)劑有抗高血壓作用，在不影響血壓的劑量下可有利地改善心臟重構(gòu)并減輕心肌纖維化[19]。(4)依賴cGMP的蛋白激酶磷酸化。肌動(dòng)蛋白是一種錨定在肌節(jié)Z線的蛋白質(zhì)，是心肌被動(dòng)張力和僵硬度的主要決定因素，可通過(guò)磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)[20]，這種翻譯后修飾促進(jìn)了肌聯(lián)蛋白的被動(dòng)張力的降低，因此可能是降低心肌僵硬的有希望的治療靶點(diǎn)。(5)血管功能和硬度改變。HFpEF患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)全身血管舒張功能明顯受損，限制了應(yīng)激狀態(tài)下心輸出量[21-22]，表現(xiàn)出血流介導(dǎo)的血管舒張受限[23]。NO依賴性調(diào)節(jié)是血管張力的重要調(diào)節(jié)因素，心衰患者NO生物利用度的降低導(dǎo)致血管收縮和血管僵硬，進(jìn)而增加后負(fù)荷，同時(shí)，NO生物利用度降低也可能上調(diào)交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)和促進(jìn)兒茶酚胺釋放，并增強(qiáng)內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的血管收縮[24]。(6)肺動(dòng)脈高壓。在左室射血分?jǐn)?shù)正常的老年患者中，HFpEF是肺動(dòng)脈壓力升高的最常見原因[25]；反之，肺動(dòng)脈壓升高也預(yù)示著HFpEF死亡率增加[26]。鑒于舒張功能障礙和肺動(dòng)脈高壓之間的顯著重疊，有學(xué)者假設(shè)對(duì)肺動(dòng)脈高壓有效的sGC激動(dòng)劑對(duì)HFpEF有益，該論點(diǎn)不斷被證實(shí)，但仍在探索階段。

3 sGC激動(dòng)劑在HFpEF的治療進(jìn)展

慢性心衰是世界范圍內(nèi)一個(gè)主要的健康問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，傳統(tǒng)“金三角”藥物在治療HFrEF和改善疾病臨床病程中起著舉足輕重的作用[3]，但臨床試驗(yàn)未能證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和β受體阻滯劑等治療可明顯改善HFpEF患者預(yù)后或降低心血管病死率，所以迫切需新型的抗心衰藥物改善HFpEF患者預(yù)后。由于HFpEF是一種異質(zhì)性疾病，并且其藥物治療存在困難，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)的HFpEF治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生主要以改善癥狀為主，但隨著對(duì)HFpEF不斷研究及深入理解，認(rèn)為心臟以及全身內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的微血管炎癥可能是HFpEF常見的病理生理學(xué)改變，這突出了sGC激動(dòng)劑在HFpEF的作用；并且NO-sGC-cGMP信號(hào)通路作為慢性惡化性心衰、HFpEF治療的潛在靶點(diǎn)，為HFpEF新型藥物治療提供了可能。

2017年在德國(guó)舉行的cGMP會(huì)議上，不僅討論了cGMP的新靶點(diǎn)，還討論了sGC激動(dòng)劑的新治療應(yīng)用。sGC激動(dòng)劑能激活功能失調(diào)的無(wú)血紅素sGC，導(dǎo)致cGMP產(chǎn)量增加，甚至導(dǎo)致NO生物利用度降低[27]。心衰、冠狀動(dòng)脈疾病和肺動(dòng)脈高壓等疾病的基礎(chǔ)是內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO生成減少，因而，血紅素依賴性sGC的激活和cGMP的產(chǎn)生將會(huì)減少。在這種情況下，穩(wěn)定cGMP水平只有一種可能，即sGC激動(dòng)劑直接刺激sGC。鑒于NO-sGC-cGMP途徑對(duì)細(xì)胞、組織和身體功能調(diào)節(jié)的廣泛影響，越來(lái)越多的試驗(yàn)為sGC激動(dòng)劑用于臨床HFrEF和HFpEF患者提供了重要理論依據(jù)。

已完成的大型試驗(yàn)VICTORIA研究[28]納入5 050例HFrEF患者，旨在評(píng)估于標(biāo)準(zhǔn)治療前提下，sGC激動(dòng)劑——維利西呱是否可降低HFrEF患者心衰住院或心血管死亡的發(fā)生。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，維利西呱可顯著降低心血管死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)(主要終點(diǎn))風(fēng)險(xiǎn)，以及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；此外，與安慰劑相比，維立西呱可顯著降低HFrEF患者的NT-proBNP?；赩ICTORIAⅢ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，2021年美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了維利西呱用于有癥狀的慢性HFrEF高?；颊?，以降低其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)研究有助于打破心衰治療的“金三角(腎素-血管緊張素系統(tǒng)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑)”，為心衰的治療增添新的臨床證據(jù)。

SOCRATES試驗(yàn)[29]也證明了sGC激動(dòng)劑對(duì)心衰患者的有益效果，并且納入HFpEF患者。該試驗(yàn)評(píng)估了維利西呱對(duì)HFrEF和HFpEF患者的影響，即SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED試驗(yàn)，每項(xiàng)研究包括大約500例患者，以NT-proBNP水平作為主要終點(diǎn)。在SOCRATES-REDUCED研究[30]中，觀察到NT-proBNP的劑量依賴性減少以及心血管死亡和心衰住院人數(shù)的減少趨勢(shì)，該結(jié)果鼓勵(lì)了進(jìn)一步的Ⅲ期臨床研究。與這些結(jié)果相反，SOCRATES-PRESERVED研究[31]顯示NT-proBNP未顯著降低，但HFpEF患者的生活質(zhì)量評(píng)分有所改善[32]，該項(xiàng)研究鼓勵(lì)了使用更高劑量和更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的針對(duì)HFpEF患者的進(jìn)一步研究。

此外，DILATE-l研究[33]評(píng)價(jià)了口服單次劑量的sGC激動(dòng)劑——利奧西呱在HFpEF和肺動(dòng)脈高壓患者中的療效。其研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，服用2 mg利奧西呱組的平均肺動(dòng)脈壓峰值下降無(wú)顯著變化；然而，2 mg利奧西呱顯著增加了每搏輸出量和心臟指數(shù)，降低了收縮壓和右心室舒張末期容積。另外，VITALITY-HFpEF試驗(yàn)[34]評(píng)估了維利西呱對(duì)HFpEF患者堪薩斯城心肌病問(wèn)卷(KCCQ)評(píng)分的影響，其研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，維利西呱15 mg/d或10 mg/d劑量進(jìn)行治療24周，并未改善KCCQ評(píng)分。而近期CAPACITY-HFpEF試驗(yàn)[35]評(píng)價(jià)新型口服sGC激動(dòng)劑——普拉西呱對(duì)HFpEF的有效性和安全性。該研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，普拉西呱治療后可增加HFpEF患者的6分鐘步行試驗(yàn)距離，并且可降低NT-proBNP、肌鈣蛋白T和腎小球?yàn)V過(guò)率。

綜上所述，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著舉足輕重的作用，因此sGC激動(dòng)劑可對(duì)心血管疾病尤其是心衰治療產(chǎn)生重要的影響，而已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也逐漸證明了sGC激動(dòng)劑治療HFpEF的潛力。

4 展望

HFpEF是一種具有多種臨床表現(xiàn)和復(fù)雜病因的綜合征，過(guò)去20年HFpEF患者存活率未得到改善，循證醫(yī)學(xué)未能獲得陽(yáng)性結(jié)果。NO-sGC-cGMP信號(hào)通路在HFpEF病理生理學(xué)中起著不可或缺的核心作用，且由于心衰患者的NO生物利用度下降，因此NO-sGC-cGMP 信號(hào)傳導(dǎo)與心臟功能關(guān)系的改進(jìn)為治療提供了多種選擇。而其中sGC激動(dòng)劑在HFpEF患者中可發(fā)揮較好的療效，為HFpEF患者的臨床治療提供了新的選擇，但其能否顯著改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后目前仍在探索階段。自心血管結(jié)局試驗(yàn)以來(lái)，已獲得了很多sGC激動(dòng)劑關(guān)于心血管益處的結(jié)果。鑒于其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括減輕左心室重塑、血管和心室僵硬，抗心肌纖維化和肥大，改善血流動(dòng)力學(xué)，降低心臟后負(fù)荷，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，維持心臟電生理穩(wěn)定性和改善電重構(gòu)，減緩心臟異常肥大和重構(gòu)，改善心肌收縮和舒張功能等作用，理論上sGC激動(dòng)劑對(duì)HFpEF患者有益。雖然sGC激動(dòng)劑在HFrEF的療效和安全性已基本得到肯定，但對(duì)于HFpEF的治療價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，所以sGC激動(dòng)劑能否擴(kuò)大適應(yīng)證，不僅用于HFrEF患者，也應(yīng)用于HFpEF患者，仍需大量的前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證。如果未來(lái)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，sGC激動(dòng)劑可能被證明是HFpEF患者的有效治療藥物。由于需不斷探索新的治療方法來(lái)改善HFpEF的預(yù)后，sGC激動(dòng)劑的前景非常有吸引力和研究?jī)r(jià)值。