起搏誘導(dǎo)性心肌病臨床研究進展

李瑞瑞 李學(xué)斌

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100032；2.河北省滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 滄州 061000)

起搏治療是治療癥狀性心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯的有效手段，常規(guī)右心室起搏(right ventricular pacing，RVP)數(shù)年后誘發(fā)房室、室間和室內(nèi)不同步，并出現(xiàn)心臟功能不全，稱為起搏誘導(dǎo)性心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)。合并PICM的患者，早期很少出現(xiàn)典型的臨床心力衰竭(心衰)的癥狀，故一旦確診往往病情較重，臨床預(yù)后差?，F(xiàn)通過對PICM的定義、評價指標、危險因素、發(fā)病機制、治療及預(yù)防五個方面進行探討，以期對日后起搏器術(shù)后患者的管理有一定的借鑒價值。

1 PICM的定義及評價指標

首先，關(guān)于PICM的定義，目前尚無統(tǒng)一標準，多數(shù)研究將PICM定義為：RVP比例≥40%的起搏器患者中，如果出現(xiàn)左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降，LVEF≤40%或50%，或者LVEF較基線絕對下降5%～10%，稱之為PICM。按照這些標準，很多研究結(jié)果顯示，10%～20%基線LVEF正常的患者在長期高比例RVP的情況下將發(fā)展為PICM，而且這個進程通常需要3～4年的時間[1]。2009年一項前瞻性、雙盲、多中心研究PACE研究[2]，隨機選取了已成功植入雙心室起搏器的患者(BiV組)89例，右心室心尖起搏組(RVA組)患者88例，納入標準包括術(shù)前LVEF≥45%，竇房結(jié)功能障礙及高度房室傳導(dǎo)阻滯引起的心動過緩等。入選患者的平均LVEF為61.7%，經(jīng)過12個月的高比例起搏，RVA組平均LVEF下降到54.8%，而BiV組穩(wěn)定在62.2%(P<0.001)。2014年P(guān)ACE研究發(fā)布其長期隨訪結(jié)果，長期隨訪平均4.8年(2.5～7.8年)，RVA組和BiV組在1年、2年和長期隨訪時LVEF的差異分別為-6.3%、-9.2%和-10.7%(均P<0.001)，左室收縮末期容積的相應(yīng)差異分別為+7.4、+9.9和+13.1 mL(均P<0.001)，且RVA組起搏患者心衰住院率明顯高于BiV組(23.9% vs 14.6%，P=0.006)。這兩項研究均提示高比例RVP對心功能的長期影響，即導(dǎo)致不同程度的LVEF下降，這些研究也提示了一個問題，很多研究用受損的LVEF值≤50%來定義PICM，事實上低估了其發(fā)病率，因在長期隨訪中很多患者的射血分數(shù)(ejection fraction，EF)值較基線水平雖明顯下降，但仍>50%，而EF<40%的人僅是PICM患者中的一小部分。

部分研究為了更全面地描述PICM，除了EF值降低這個首要條件，將臨床心衰癥狀及心衰住院率納入PICM定義。MOST研究[3]針對2 010例因竇房結(jié)功能障礙植入單腔起搏器或雙腔起搏器的患者，進行了為期6年的前瞻性、隨機對照研究，研究結(jié)果表明雙腔起搏器患者中RVP比例>40%的患者心衰住院率是RVP比例<40%的患者的2.6倍，故心衰癥狀的出現(xiàn)及心衰住院率也是PICM患者不可忽視的評價指標。MADIT Ⅱ研究[4]提示即使輕度的LVEF下降，高比例RVP亦能明顯加重左心功能不全，RVP比例>50%會使患者新發(fā)或原有心衰惡化的情況加倍。近年來，心衰患者的心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的臨床應(yīng)用取得良好的臨床效果，尤其是CRT在治療左束支阻滯的寬QRS波群心衰患者中發(fā)揮了有益作用。BLOCK-HF研究[5]是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，共入選1 636例需要起搏治療的房室傳導(dǎo)阻滯、左室功能不全(LVEF≤50%)、輕至中度心衰(NYHA心功能Ⅰ～Ⅲ級)患者，結(jié)果顯示雙心室起搏治療房室傳導(dǎo)阻滯、左室功能不全(LVEF≤50%)、輕至中度心衰(NYHA心功能Ⅰ～Ⅲ級)患者優(yōu)于RVP。《2021年ESC心臟起搏與再同步化治療指南》中指出對于射血分數(shù)降低性心衰(LVEF<40%)的患者，無論NYHA分級，只要有心室起搏指征和高度房室傳導(dǎo)阻滯，建議醫(yī)生對患者采用雙心室起搏治療，而不是RVP，以降低其心衰發(fā)病率，亦包括心房顫動(房顫)的患者，推薦級別由2013年Ⅱa調(diào)整為Ⅰ類[6]。

相較LVEF和臨床心衰事件的變化外，心肌功能失調(diào)亦是更早期的觀察指標。一些研究提示超聲心動圖中收縮期和舒張期功能參數(shù)，如散斑跟蹤應(yīng)變分析及等容收縮和舒張時間指數(shù)(Tei指數(shù))，在長期RVP患者中存在顯著異常，而這些異?？稍贚VEF明顯變化發(fā)生之前被發(fā)現(xiàn)。

也有人提出，RVP合并新發(fā)房顫，在某些情況下可能是PICM的一種表現(xiàn)。一項在病態(tài)竇房結(jié)綜合征和正常房室傳導(dǎo)患者中比較頻率適應(yīng)性心房起搏(AAIR)和頻率適應(yīng)性雙腔起搏(DDDR)兩種不同起搏模式的隨機試驗[7]，納入177例患者，DDDR組根據(jù)房室延遲長短分為DDDR-s組和DDDR-l組，在平均(2.9±1.1)年的隨訪期間，顯示房顫在AAIR組、DDDR-s和DDDR-l組分別為7.4%、23.3%和17.5%(P=0.03)，AAIR組患者左心房、左心室直徑及左心室短軸縮短率均未發(fā)生明顯變化，而DDDR起搏導(dǎo)致左心房直徑增加(P<0.05)，DDDR-s組左心室短軸縮短率降低(P<0.01)。與AAIR組相比，隨機接受房室起搏且房室延遲較短的DDDR-s組患者房顫發(fā)生率顯著增高，研究表明長期心室起搏會導(dǎo)致左心房擴張，房顫的發(fā)生率增加，在臨床起搏器隨訪程控過程中，醫(yī)師經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)房顫事件的發(fā)生，有一部分患者既往無明確房顫病史亦無明顯相關(guān)癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)這些患者，醫(yī)師會進一步評估患者的栓塞及出血風(fēng)險，綜合患者情況制定治療方案。

綜上所述，雖大多數(shù)研究通過LVEF的下降來定義PICM，但是心衰癥狀的出現(xiàn)、原有左心功能不全加重、心肌功能失調(diào)和新發(fā)房顫的出現(xiàn)等亦可由長期RVP導(dǎo)致，而部分指標出現(xiàn)在LVEF變化之前，故更寬泛的PICM定義對臨床工作及研究更具有指導(dǎo)價值。

2 PICM的危險因素

諸多研究認為評估PICM發(fā)生的術(shù)前危險因素，包括年齡、性別、自身QRS波群寬度、房顫病史和EF值；術(shù)后的危險因素包括RVP比例及起搏QRS波群寬度。2021年溫州市人民醫(yī)院林叢等[8]，隨訪了204例起搏器植入且術(shù)前LVEF>50%的患者，根據(jù)術(shù)后隨訪心臟超聲結(jié)果分為PICM組和非PICM組，PICM組26例，非PICM組178例，PICM發(fā)病率為12.7%。其中起搏QRS波群時限(>155.5 ms)、心室起搏比例(>28.5%)及術(shù)前左室重量指數(shù)(>129.1 g/m2)均為PICM的危險因素(均P<0.05)。PICM組術(shù)后心衰住院率較高(P<0.05)。得出結(jié)論，起搏QRS波群時間、心室起搏比例及左室重量指數(shù)與PICM的發(fā)生有關(guān)。需要注意的是，個體對PICM的易感性可能存在顯著差異，而基于這些因素明確的風(fēng)險閾值尚未得到驗證，因此強調(diào)對那些可能有PICM風(fēng)險的患者進行密切隨訪的重要性。

3 PICM的發(fā)病機制

雖然PICM的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，但室間不同步仍被認為是主要原因。RVP不僅導(dǎo)致室間不同步，同樣會導(dǎo)致左室內(nèi)不同步，二者與PICM的病理生理進展有很大關(guān)系。起搏器植入一方面導(dǎo)致心臟電重構(gòu)，這種非生理性的異位起搏帶來的電重構(gòu)主要包括心肌細胞膜離子通道、電耦合及心臟電傳導(dǎo)特性的改變。另一方面起搏器植入也會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括起搏器植入所致心肌細胞凋亡和間質(zhì)纖維化，同樣也會導(dǎo)致心房形態(tài)結(jié)構(gòu)和EF的改變。起搏器植入所致的長期室間不同步以及房室起搏順序的變化，會造成左心室舒張末期壓力增高，進一步導(dǎo)致心室的每搏輸出量降低、EF下降和二尖瓣反流等血流動力學(xué)變化，進而引起左心房負荷增加，左心房擴大。而左心房結(jié)構(gòu)性擴大的患者房顫發(fā)生率顯著增高，二者存在明確的因果關(guān)聯(lián)[9]。

4 PICM的治療

《2021年ESC心臟起搏與心臟再同步化治療指南》指出，已接受常規(guī)起搏器或植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的患者，經(jīng)優(yōu)化藥物治療后仍出現(xiàn)癥狀性心衰(LVEF<35%)，且RVP比例高的患者，應(yīng)考慮升級至CRT(Ⅱa)[6]。Khurshid等[10]回顧性研究了1 279例接受CRT治療的患者，包括78例PICM的患者，研究表明CRT對PICM的逆轉(zhuǎn)有很好的效果，69例PICM患者LVEF在平均7.0個月隨訪中從29.3%提高到45.3%。54例重度PICM患者(升級前LVEF≤35%)中，39例(72.2%)在中位7.0個月內(nèi)隨訪LVEF>35%。大部分改善發(fā)生在CRT治療后前3個月內(nèi)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院蔡遲等[11]回顧性分析了2008—2020年常規(guī)起搏器升級為CRT患者的臨床資料，PICM組患者CRT有反應(yīng)率明顯高于非PICM組[85.3%(29/34)vs 50.0%(11/22)，P=0.007]。多因素logistic回歸分析顯示PICM是CRT升級有反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。以上兩項研究均證實常規(guī)起搏器升級為CRT后療效總體較好，PICM患者CRT有反應(yīng)率更高，CRT升級后心臟結(jié)構(gòu)及心功能改善更明顯。

盡管升級到CRT系統(tǒng)對PICM患者非常有效，但相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率不可忽視，而且比新植入CRT的并發(fā)癥發(fā)生率可能更高。來自美國的Cheung等[12]利用國家住院患者樣本數(shù)據(jù)庫收集了2003—2013年19 546例CRT升級和464 246例新CRT植入患者，采用多因素回歸分析，結(jié)果顯示接受CRT升級的患者的住院死亡率明顯高于接受新CRT植入的患者(1.9% vs 0.8%，P<0.001)。與新CRT植入相比，CRT升級組患者心臟穿孔、電極校正比例升高，死亡率增加。因此，預(yù)防PICM發(fā)生可能是一種更好的策略。

5 PICM的預(yù)防

醫(yī)學(xué)家和工程師尋求各種辦法避免和改善PICM的發(fā)生。主要包括以下幾方面：(1)右室間隔起搏替代心尖起搏，但效果報道不一，PICM發(fā)生率無差異；(2)采用起搏器自帶算法減少RVP，但房室傳導(dǎo)阻滯患者起搏依賴無法減少RVP比例，過長的房室間期進一步惡化左室功能；(3)《2021年ESC心臟起搏與心臟再同步化治療指南》推薦LVEF<40%預(yù)計心室起搏依賴者行雙心室起搏治療(ⅠA類)[8]；(4)左心室間隔起搏較RVP獲得較好電同步，但比自身電同步差。

除了對已有EF下降、起搏器依賴的患者建議首次植入即選擇CRT-P或CRT-D外，近年來發(fā)展迅速的希浦系統(tǒng)起搏也為避免PICM的發(fā)生提供了一種選擇。Deshmukh等[13]于2000年首次報道永久性希氏束起搏，至今希氏束起搏作為生理性起搏對維持和恢復(fù)心臟同步化避免PICM的重要作用已被寫入最新國內(nèi)外起搏和心衰指南，希氏束起搏閾值通常偏高，長期安全性顧慮限制其用于所有起搏適應(yīng)證患者，尤其是對于部分阻滯部位在希氏束以下或更遠端的疾病。近年來，左束支區(qū)域起搏以其低而穩(wěn)定的起搏閾值以及良好的臨床獲益成為了人工心臟起搏的研究新熱點。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃偉劍教授等[14]于2017年首次提出了經(jīng)靜脈左束支起搏技術(shù)，隨訪1年結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF改善，左束支起搏閾值穩(wěn)定，但其遠期療效及安全性仍缺乏大樣本臨床研究。

總而言之，雖然傳統(tǒng)的PICM定義指長期高RVP比例下出現(xiàn)LVEF的下降，但實際上這種定義較局限，應(yīng)將射血分數(shù)保留性心衰和與RVP相關(guān)的房顫等納入其中。傳統(tǒng)觀點認為PICM是由高比例RVP導(dǎo)致的長期變化，然而在許多情況下，RVP的不利影響在短期內(nèi)即可發(fā)生，在起搏器植入后數(shù)周到數(shù)月之間。關(guān)于治療，對于PICM高?；颊咭约按_診者可以選擇CRT或者希浦系統(tǒng)起搏治療。仍需強調(diào)起搏器患者術(shù)后的密切程控隨訪，這對優(yōu)化起搏器功能及早期發(fā)現(xiàn)PICM患者有很大意義。