低分子右旋糖酐光學相干斷層成像技術在冠狀動脈疾病中的應用進展

白夢雪 趙慧強

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050)

冠狀動脈造影一直被認為是診斷冠心病和評價冠狀動脈狹窄的“金標準”。利用透視和血管造影圖像原理，通過使用對比劑的填充來實現血管成像，以此觀察管腔輪廓有無異常，從而間接反映管腔內是否存在病變，但其無法顯示管腔內病變及斑塊的形態(tài)、性質和管壁結構情況，因此冠狀動脈造影成像具有明顯的局限性。隨著新的血管內成像方式的出現，特別是血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)和血管內光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)，冠狀動脈評估得到了極大的改善。OCT繼IVUS后出現，其最大的優(yōu)勢在于具有極高分辨率及良好的組織相關性，在識別易損或高危斑塊、指導和優(yōu)化介入治療、評價支架后內皮化等方面有著巨大的優(yōu)勢，在冠心病介入診療中得到越來越多的應用。當前OCT操作仍需注射對比劑成像，而過多的對比劑可影響腎功能、加重心臟負擔，甚至繼發(fā)對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)和心功能惡化等情況。非對比劑OCT可顯著減少介入診療中對比劑的使用量，其中低分子右旋糖酐(low molecular weight dextran，LMWD)因其價格低廉和毒性小等優(yōu)點引起研究者關注，LMWD有望替代對比劑沖洗血液來實現OCT成像，并可應用于任何患者群體，包括合并CIN危險因素和心功能不全等的冠心病患者。

1 OCT簡介

1.1 OCT成像原理

與IVUS使用的超聲波不同，OCT使用的是波長約1 300 nm的近紅外光。通過一個旋轉的玻璃光纖系統(tǒng)，相干紅外光(頻率相同、振動方向相同和有恒定相位差的兩束光)可被定向投射并在生物組織內反射，經過在不同的橫斷面上連續(xù)地進行縱向測量，接收、分析處理反射回的回波，從而生成具有高分辨率(10～20 μm)的二維橫截面組織顯微圖像[1-2]。成像過程中利用的具體基本原理如下。

(1)相干光的獲得。光源發(fā)出的1束光經過光學干涉儀，被分解為2束，在空間經歷不同路徑后被反射回來，進而發(fā)生相遇、干涉。光學干涉儀由光纖分路器和耦合器等光纖器件組成，光波經過分路器分為兩束，一束經過干涉儀參考臂的參考鏡反射，另一束經過干涉儀樣本臂(組織臂)的反光鏡反射，兩束反射光經過耦合器合成發(fā)生干涉現象。

(2)光的干涉定義為兩束相干光在空間相遇后疊加，在相遇區(qū)域中，若兩束光的光程差為波長的整數倍則產生明條紋，若光程差是半波長的奇數倍則出現暗條紋，最終產生穩(wěn)定的相干條紋，光波的強度代表深度。

1.2 應用于冠狀動脈中的OCT成像系統(tǒng)

1990年前后，OCT由日本Naohiro T和美國Fujimoto JG兩位研究人員獨立開發(fā)；1991年首次應用于冠狀動脈的體外觀察；21世紀后開始用于冠狀動脈診療。首個用于冠狀動脈診療的第一代OCT系統(tǒng)(ImageWire和M2/3 OCT系統(tǒng))，由OCT成像導絲和閉塞球囊組成；成像過程需將閉塞球囊在病變近端擴張以阻斷血流，然后用沖洗介質沖洗血液，程序復雜且閉塞球囊很難通過嚴重狹窄病變；同時，第一代OCT系統(tǒng)基于時域OCT成像方法，依賴于移動參考鏡掃描不同深度的位置，限制了圖像的獲取速度。新一代OCT系統(tǒng)(蜻蜓成像導管和C7-XR OCT系統(tǒng))采用了頻域OCT成像方法，基于一個固定的參考鏡和一個掃描范圍為1 250～1 370 nm的可調節(jié)激光光源的引入，圖像采集速度和拉回速度更快；同時，可通過自動或手動注射器經引導導管注射沖洗介質，從動脈中清除血液，無需球囊阻塞[1-3]。

2 OCT在冠心病診療中的應用

OCT具有高的分辨率及良好的組織相關性，其已被定性和定量地證實，也被直接與高頻IVUS比較[4]。在這些研究[5-9]中，OCT被證明可識別多種不同的結構特征，如脂質聚集、薄纖維帽和斑塊易損特征的裂隙以及不同類型的斑塊性質(富含脂質斑塊、纖維斑塊、鈣化斑塊和血栓)，并優(yōu)于IVUS。近年來，冠狀動脈血管內OCT在判斷斑塊破裂、纖維帽侵蝕、支架貼附、剝離和內膜增生程度等方面具有重要價值，已成為識別不穩(wěn)定斑塊、指導和優(yōu)化經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和評估PCI治療效果的理想手段[10-15]。

3 OCT的局限性

3.1 技術本身局限性

血管內OCT所用的近紅外光在投射及反射過程中受到血液影響，血液對光能有較強散射或吸收作用，引起大量的光信號衰減[16]。紅細胞與血漿折射率的不匹配是血液中光散射的主要來源。另外，血液的散射特性也取決于紅細胞聚集體的體積、形狀，成熟紅細胞成雙凹圓盤狀，擴散面較大時引起的后向散射信號增加，透射光強度減弱，而紅細胞聚集時則相反[17]。因此，OCT檢查冠狀動脈時需首先將紅細胞從管腔中移除以獲得清晰圖像[18]。

3.2 沖洗物質對比劑的副作用

在最初的研究中，生理鹽水被用作沖洗介質，隨后的研究表明，與晶體液相比對比劑可改善血液排斥并延長成像時間(約10 s)[19-20]。因此，對比劑成為臨床OCT成像中使用的標準成像介質。但研究發(fā)現對比劑增加急性腎損傷和CIN的發(fā)生風險[21]，副作用主要與對比劑劑量有關。在進行多支血管或介入治療前后OCT檢查時需較大量的對比劑，通常為30～100 mL。過多的對比劑可能會增加心臟負荷，也可能會導致腎功能惡化，甚至導致CIN，尤其是對一些高危患者人群[22-23]，例如高齡老人(>75歲)，合并糖尿病、腎功能不全或心力衰竭等的冠心病患者。

4 LMWD使用的OCT檢查

4.1 LMWD的研究背景

葡聚糖-40，又稱右旋糖酐40、LMWD，是在0.9%氯化鈉注射液中制備的低分子量葡聚糖的無菌、非熱原性制劑。葡聚糖是一種高度分支多糖分子，可分為α-葡聚糖和β-葡聚糖，α-葡聚糖中研究及使用較多的為右旋糖酐即通常所說的葡聚糖，在臨床應用中常被用作膠體劑，作為血容量擴充藥[24]。在右旋糖酐40即LMWD溶液中，大多數分子足夠小，可被腎臟過濾或運輸到間質空間，而且有較短的有效半衰期[25]。同時右旋糖酐還具有抗血小板和紅細胞聚集作用，增加纖維蛋白溶解，降低血友病凝血因子[26]。但右旋糖酐給藥的潛在副作用包括過敏性反應、凝血功能障礙(劑量依賴效應)、腎功能不全(尤其是基線腎功能下降的患者)和容量超載，但很少發(fā)生于低劑量右旋糖酐，比如LMWD，右旋糖酐的最大推薦劑量為1.5 g/(kg·d)[27-28]。后來研究發(fā)現右旋糖酐也可用于OCT技術領域，有研究系統(tǒng)地研究了生物相容劑右旋糖酐對血液光衰減、折射率和聚集特性的影響，結果表明右旋糖酐通過提高血漿折射率實現紅細胞和血漿折射率匹配，引起光的散射減少；另外右旋糖酐可誘導紅細胞聚集分解而引起紅細胞的大小和構象發(fā)生變化，紅細胞聚集時能增加透射光強度，可能與聚集引起擴散面減少而導致的后向散射信號減少有關，由此發(fā)現右旋糖酐的應用可有效地減少光在血液中的散射[17]。也就是說，右旋糖酐的光學清除有助于改善血液OCT[29]，而且少量的LMWD用于OCT無有害的血流動力學、腎毒性作用，并且對冠心病中的抗栓及抗血小板是有益的，但這仍需臨床研究結果來證明。

4.2 LMWD-OCT在冠心病中的應用

近年來，優(yōu)化成像介質以便提高圖像質量的同時最小化不良影響引起了人們的極大興趣，由此沖洗物質LMWD得到了更多的關注。有學者嘗試采用LMWD替代對比劑作為沖洗介質進行OCT檢查，結果發(fā)現二者在成像質量方面無顯著差異。Li等[30]研究選擇了可提升成像效果且毒性相對較低的三種溶液(LMWD、甘露醇和碘己醇)，分別在體外循環(huán)系統(tǒng)模型(模擬復雜的、動態(tài)的人體內冠狀動脈)和活體兔子體內行冠狀動脈OCT檢查，前者發(fā)現高濃度的LMWD在高速沖洗時能提供類似于低速碘己醇的沖洗效果，后者表明碘己醇、LMWD和甘露醇的OCT圖像質量(即圖像清晰節(jié)段率)分別為99%、97.5%和50%。該研究提示LMWD在血管內OCT成像中表現良好，可替代對比劑完成血液清除，在不損傷圖像質量的前提下減少對比劑的用量。Vijayvergiya等[31]在5例行PCI的患者中，連續(xù)給予碘己醇350 mg I/mL和LMWD以獲得OCT血管內成像，結果顯示圖像質量在正常冠狀動脈段、鈣化斑塊形態(tài)、富脂斑塊、纖維斑塊、血栓、血栓通過支架支柱突出、支架后支柱附著、側支顯示和斑塊突出方面均具有可比性，5例患者均未發(fā)生與冠狀動脈內注射LMWD相關的并發(fā)癥。

LMWD-OCT在臨床實踐中，不僅在圖像質量方面與對比劑相似，在血管腔的測量上也與對比劑具有較好的一致性，且對腎功能未造成影響。在一項研究[32]中，共有23例患者被納入研究，對其分別使用對比劑和LMWD進行OCT成像，結果發(fā)現兩組間圖像質量無明顯差異(97.9% vs 96.5%，P=0.9)。此外，簡單線性回歸分析及Bland-Altman分析顯示，兩種沖洗溶液在最小管腔面積、平均管腔面積和平均支架面積方面均具有良好的相關性和一致性[最小管腔面積：(6.23±2.26)mm2vs (6.23±2.25)mm2，r=0.999，P=1.00，一致性界限為(-0.21，0.22)；平均管腔面積：(6.81±2.55)mm2vs (6.75±2.48)mm2，r=0.996，P=0.93，一致性界限為(-0.37，0.50)；平均支架面積：(7.01±2.58) mm2vs (6.93±2.50)mm2，r=0.996，P=0.91，一致性界限為(-0.37，0.54)]。估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)在OCT操作前后無顯著變化，患者未出現腎功能惡化[Cr：(73.37±21.22)μmol/L vs (72.49±21.22)μmol/L，P=0.90；eGFR：(69.9±17.9)mL/(min·1.73 m2)vs (69.9±16.7)mL/(min·1.73 m2)，P=0.90]。Frick等[33]在26例患者的51條血管中也發(fā)現了類似結果，所有患者住院期間均未出現與LMWD、造影劑或OCT成像相關的并發(fā)癥。

4.3 LMWD-OCT與生理鹽水OCT在外周血管疾病中的比較

基于LMWD-OCT在冠狀動脈中的成功應用，有學者在外周動脈中進行了相似研究，同時將LMWD與生理鹽水進行了成像效果比較。Kendrick等[34]的一項單中心前瞻性研究，納入23例經下肢血管造影診斷為動脈粥樣硬化性股淺動脈狹窄的患者，隨后對其進行OCT檢查，按預先確定的隨機順序手工順行注射四種沖洗介質各20 mL(肝素鹽水、碘對比劑、右旋糖酐40和二氧化碳)。采用單向方差分析對每個沖洗介質的平均清晰圖像段進行評估，結果發(fā)現右旋糖酐40獲得的圖像質量最高(87.2%±12.0%，95%CI0.81～0.94)，其次為肝素化生理鹽水(74.3%±24.8%，95%CI0.66～0.93)、對比劑(70.1%±30.5%，95%CI0.52～0.88)和二氧化碳(10.0%±10.4%，95%CI0.01～0.26)，結果具有顯著差異(P<0.001)?；颊呤中g前后均未出現不良事件，如動脈粥樣硬化栓塞后遺癥、血管血栓形成、出血、血腫或血流動力學改變；平均基線肌酐值較術后無顯著變化 [(91.05±21.22)μmol/L vs (89.28±21.22)μmol/L]，患者腎功能未受到影響；1例患者在術后24 h內出現腹股溝穿刺處出血，但無需手術干預，經治療后于第2天出院。

4.4 LMWD-OCT在合并晚期腎臟疾病的冠心病中的應用

因規(guī)避對比劑對腎功能的潛在危險，OCT的使用在合并晚期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的冠心病患者中尤為謹慎，而且多數情況下患者會拒絕接受PCI，盡管這些患者有必要進行冠狀動脈血運重建術。基于IVUS引導的無造影劑PCI的成功應用及OCT的特點，OCT引導下的零對比劑PCI也為這些患者帶來了另一種手術方案可供選擇。在多項病例報告[35-36]中，研究者對合并晚期CKD的冠狀動脈疾病患者成功地進行了以LMWD為基礎、OCT指導的零對比劑PCI，患者在住院期間無不良心血管事件的發(fā)生，但仍需大量的研究來評估這種方法的安全性和有效性。Kurogi等[37]進行了一項單中心的回顧性觀察研究，研究納入了31例合并晚期CKD[eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)]的勞力性心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者，對其進行對比劑劑量最低化PCI，其中8例行OCT引導的PCI，23例行IVUS引導下PCI，在PCI術前及PCI術后48 h內評估患者Cr和eGFR值，結果發(fā)現兩組患者手術前后Cr及eGFR水平均無顯著變化，且均未出現CIN事件。PCI所用對比劑用量極低，OCT組和IVUS組中位數(四分位間距)分別為17.5(6.5～25.5) mL和14.0(10.0～20.1) mL，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.44)。對于晚期CKD患者，在需進行OCT指導PCI治療時，用LMWD代替對比劑成為一種選擇，減少對比劑使用以預防CIN的發(fā)生，為患者腎功能提供一份保障。

最近一項研究[38]首次發(fā)現LMWD行OCT可能不會防止腎功能不全患者腎功能惡化，研究回顧性分析474例腎功能不全患者[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]，其中LMWD聯(lián)合對比劑組(LMWD組)110例和單純對比劑組(對照組)364例。研究結果發(fā)現與對照組相比，在5 d、1個月以及1年隨訪期間，LMWD組患者出現腎功能惡化的頻率較高(22.7% vs 6.0%，P<0.001)，傾向評分匹配后顯示，LMWD組1年隨訪期間患者腎功能有顯著的進展趨勢，初次表明腎功能不全患者在行LMWD-OCT后可能腎功能惡化程度更大，惡化率更高，但需進一步的大型前瞻性研究驗證。

5 總結與展望

綜上所述，當前OCT操作最大的缺點在于非離子型或等滲對比劑的應用，價格昂貴且可能會導致過敏反應、CIN和心功能惡化等并發(fā)癥，限制了OCT在冠狀動脈疾病中的臨床應用。LMWD價格低廉、毒性小，可代替對比劑作為沖洗介質，現有研究數據提示LMWD-OCT在冠心病血管內成像中具有良好的安全性及有效性，但相關研究有限、樣本量小，且未觀察該項操作在主要不良心血管事件及腎功能變化方面的長期影響。另外，LMWD-OCT在應用于具有CIN高危因素的患者群體中時，究竟能否避免患者腎功能惡化，仍存在爭議。因此，對于LMWD代替對比劑實現冠狀動脈OCT成像的可行性，仍有待于大量前瞻性研究進行驗證，研究結果將為合并腎功能不全的冠心病患者提供血管內成像的新選擇。