七氟醚對(duì)哮喘影響的研究進(jìn)展

王健成，章 卓，姜 鮮,3 綜述 賈 靜 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院（瀘州 646000）；3.瀘州市人民醫(yī)院麻醉科（瀘州 646000）

哮喘是兒童和成人最常見的慢性非傳染性疾病之一，在世界范圍內(nèi)其患病率和死亡率逐年增加，這一疾病也成為了世界醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)之一[1-2]。哮喘是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，伴有可逆性氣流受限和氣道高反應(yīng)性，隨著病程的延長，氣道結(jié)構(gòu)可出現(xiàn)不可逆的改變，即氣道重塑[3]。哮喘的癥狀是非特異性的，主要包括喘息、胸悶、氣短和咳嗽[4-5]。七氟醚由于其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性以及對(duì)各個(gè)器官系統(tǒng)沒有明顯副作用，使得其作為安全可靠的吸入麻醉劑在全世界范圍內(nèi)被用于各種環(huán)境的臨床麻醉實(shí)踐[6-7]。七氟醚參與緩解哮喘病理過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括抑制氣道炎癥、促進(jìn)氣道擴(kuò)張、抑制氣道重塑等方面，除此之外，在常規(guī)治療無效的難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的病例中，通過吸入七氟醚可以改善病人的通氣狀態(tài)。本文就七氟醚對(duì)哮喘影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 七氟醚抑制氣道炎癥

1.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）

氣道炎癥是哮喘的一個(gè)重要標(biāo)志，其重要病理特征之一是支氣管粘膜的炎細(xì)胞浸潤，如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞[8]。變應(yīng)原可激發(fā)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α 和HMGB1，在過敏性氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制中十分重要。在哮喘病人中，TNF-α 的表達(dá)水平增高，從而參與到促進(jìn)炎癥和氣道高反應(yīng)性的發(fā)病機(jī)制中[9]。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白，廣泛存在于各種細(xì)胞[10]，在感染和炎癥進(jìn)程中，活化的單核巨噬細(xì)胞或壞死細(xì)胞等可以釋放大量的HMGB1，并通過與RAGE 受體、TLR2 受體、TLR4 受體、TLR9 受體結(jié)合后誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]。BURBURAN等[12]發(fā)現(xiàn)在卵清蛋白（OVA）致敏和激發(fā)的哮喘小鼠模型中，經(jīng)七氟醚吸入麻醉1 小時(shí)后，過敏性哮喘的炎癥過程受到抑制，TNF-α的表達(dá)下調(diào)。SHEN等[13]同樣通過七氟醚干預(yù)OVA 誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥小鼠，發(fā)現(xiàn)七氟醚可降低小鼠血清OVA-IgE的水平，抑制小鼠肺部TNFα、HMGB1 的表達(dá)，以及減少小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的數(shù)量。

1.2 白細(xì)胞介素（IL）和NLRP3蛋白

哮喘的發(fā)病機(jī)制與Th1/Th2 細(xì)胞平衡失調(diào)及Th2免疫反應(yīng)的亢進(jìn)密切相關(guān)，Th2免疫途徑在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)過程中起著關(guān)鍵作用[14]。Th2 反應(yīng)可產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等[15]。IL-4和IL-13參與調(diào)節(jié)過敏性炎癥的多個(gè)方面[16]。IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，已被證明可以抑制過敏性氣道炎癥[17]。炎性小體是一種由多種蛋白組成的復(fù)合體，是固有免疫的重要參與者，其中NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組成成分在機(jī)體的免疫反應(yīng)過程和疾病發(fā)生過程中具有重要作用[18]。NLRP3炎性小體由NLRP3蛋白、ASC蛋白、procaspase-1蛋白組成，在免疫激活劑的作用下，各組分之間發(fā)生相互作用，使得procaspase-1 蛋白發(fā)生自我剪切，形成活性caspase-1，進(jìn)而可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1β 和IL-18 使其從未成熟前體轉(zhuǎn)化為活性形式，并由此觸發(fā)炎性過程[19-20]。NLRP3 蛋白屬于NLR 受體家族，除了參與形成炎性小體外，有研究表明在CD4+T 細(xì)胞中NLRP3 蛋白是Th2分化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，具有控制Th2 極化的能力而與哮喘的發(fā)病過程相關(guān)[21]。WANG 等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OVA 致敏和攻擊后，BALF 中Th2 型細(xì)胞因子IL-4、IL-13以及Th1型細(xì)胞因子IFN-γ都顯著增加，而經(jīng)七氟醚處理后Th2 型細(xì)胞因子的產(chǎn)生顯著減少，但并不能減少Th1 型細(xì)胞因子的水平。此外，還發(fā)現(xiàn)了OVA 處理后可顯著增加NLRP3蛋白的表達(dá)，但并不增加ASC 和procaspase-1 的表達(dá)，并且BALF 中的IL-1β和IL-18 都沒有增加，而經(jīng)七氟醚處理后可明顯抑制OVA 誘導(dǎo)的NLRP3 活性。以上結(jié)果說明七氟醚可通過抑制Th2反應(yīng)和NLRP3的表達(dá)來改善過敏性氣道炎癥，且NLRP3 蛋白參與哮喘的發(fā)病機(jī)制并不依賴于炎性小體的形成。SHEN等[13]和LV等[23]均證明了七氟醚可介導(dǎo)IL-10 的產(chǎn)生使其增加，從而可抑制OVA 誘導(dǎo)的小鼠氣道炎癥。

1.3 水通道蛋白（AQPs）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum stress，ERstress）

AQP 蛋白可控制水在細(xì)胞的進(jìn)出，在哺乳動(dòng)物各器官組織中分布廣泛[13,24]，其中在肺組織內(nèi)已被證明主要存在四種AQPs（1,3,4,5）。其中AQP1 和AQP5 主要參與肺部毛細(xì)血管和肺部氣體之間水的滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)，從而能夠調(diào)節(jié)氣道上皮表面液體的滲透壓[25]。若氣道上皮表面液體水的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，則會(huì)導(dǎo)致其滲透壓升高，進(jìn)而氣道黏液清除受阻，并可進(jìn)一步引發(fā)氣道炎癥，刺激炎癥介質(zhì)的釋放[26]?？梢姡尾緼QP 蛋白與氣道炎癥之間存在聯(lián)系。ERstress 參與到包括哮喘在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制，并以多種途徑調(diào)節(jié)氣道炎癥[27]。ERstress 也可影響AQP 蛋白的水平，有研究表明減輕ERstress可逆轉(zhuǎn)某些疾病中AQP蛋白水平的下降。LV等[23]發(fā)現(xiàn)在OVA 誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，七氟醚治療后可逆轉(zhuǎn)AQP1 和AQP5 的miRNA 表達(dá)和相應(yīng)蛋白水平的下降，同時(shí)也能抑制OVA 誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)記蛋白（Bip，CHOP）增加，從而抑制哮喘模型的氣道炎癥。

1.4 核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)氧化和抗氧化作用失衡，并傾向于氧化狀態(tài)時(shí)稱為氧化應(yīng)激[28]。氧化應(yīng)激可能引發(fā)和加劇炎癥，也可由炎癥引起。目前有越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激與哮喘關(guān)系密切，哮喘病人可出現(xiàn)活性氧（ROS）生成增加，如超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基，ROS 可導(dǎo)致多種細(xì)胞成分氧化[29]。若氧化應(yīng)激的水平較低，機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)可通過增加谷胱甘肽合成、ROS清除等來恢復(fù)氧化還原平衡，而高水平的氧化應(yīng)激具有直接毒性，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死[30]。轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 與200 多個(gè)表達(dá)抗氧化劑的基因相關(guān)，這些基因具有廣泛的抗氧化、抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用，如肺內(nèi)存在的酶抗氧化劑（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）。有研究表明Nrf2途徑的激活可用于治療哮喘[31]。BURBURAN 等[12]發(fā)現(xiàn)在OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，經(jīng)七氟醚處理后，可顯著增加Nrf2 的表達(dá)，說明七氟醚可通過調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)和改善肺功能的作用。

2 七氟醚促進(jìn)氣道擴(kuò)張

氣道高反應(yīng)性是哮喘的主要特征之一，是指氣道對(duì)各種外界刺激表現(xiàn)出過強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)，出現(xiàn)氣道狹窄、氣道阻力增加，從而引起咳嗽、喘息、呼吸困難等癥狀[32]。當(dāng)氣道存在高反應(yīng)性時(shí)，對(duì)氣道收縮激動(dòng)劑的敏感性增強(qiáng)，劑量反應(yīng)曲線更陡，最大反應(yīng)增加[33]。治療哮喘的一個(gè)關(guān)鍵途徑是促進(jìn)支氣管平滑肌舒張，使氣道擴(kuò)張，以降低氣道阻力。BURBURAN[34]等通過OVA 致敏和攻擊小鼠，檢測七氟醚處理后小鼠的肺靜態(tài)彈性（Est）、肺阻力（ΔP1）、粘彈性/不均性（ΔP2），并進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)七氟醚組小鼠的Est、ΔP1、ΔP2 均較低，組織學(xué)顯示中央氣道和遠(yuǎn)端氣道直徑更大，肺泡塌陷程度更低，正常區(qū)域面積更大，提示七氟醚不僅可作用于大氣道，還可作用于遠(yuǎn)端氣道和肺實(shí)質(zhì)。進(jìn)一步探討七氟醚促進(jìn)氣道擴(kuò)張的機(jī)制，有研究已證明在大鼠第四級(jí)支氣管節(jié)段，七氟醚具有直接的濃度依賴性支氣管擴(kuò)張作用，此作用部分依賴于上皮，而一氧化氮和前列腺素可能介導(dǎo)了支氣管擴(kuò)張作用[35]。白三烯C4（LTC4）是哮喘支氣管收縮的中介物質(zhì)，有研究表明在離體豚鼠支氣管氣道平滑肌中，七氟醚可緩解LTC4介導(dǎo)的支氣管收縮[36]。SCHüTZ等[37]描述了在氣道高反應(yīng)性動(dòng)物模型中，七氟醚可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)由乙酰甲膽堿（Mch）誘導(dǎo)的支氣管收縮，從而發(fā)揮支氣管保護(hù)作用，其機(jī)制被認(rèn)為是刺激β-腎上腺素能受體，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加，這具有直接的支氣管平滑肌松弛作用。磷酸二酯酶（PDE）抑制劑可抑制cAMP的水解，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。選擇性PDE3抑制劑由于其在血管和氣道中高表達(dá)，已廣泛應(yīng)用于心衰、哮喘等疾病。ZHOU 等[38]發(fā)現(xiàn)，PDE 抑制劑與七氟醚聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同的支氣管擴(kuò)張作用，且選擇性PDE3 抑制劑如米力農(nóng)和奧普力農(nóng)與七氟醚合用具有更好的支氣管擴(kuò)張效果，這一發(fā)現(xiàn)表明，與單獨(dú)使用相比，聯(lián)合使用這些藥物可以更好地使呼吸道敏感病人免受不利因素的影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)在與氣道高反應(yīng)性相關(guān)的疾病發(fā)展中具有相當(dāng)重要的作用，當(dāng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)，可釋放乙酰膽堿作用于毒蕈堿受體引起支氣管平滑肌痙攣、支氣管收縮和氣道阻力增加。MYERS 等[39]的研究表明，七氟醚可預(yù)防由膽堿能途徑激活而引起的支氣管收縮，在治療支氣管痙攣方面具有有益作用，且這種作用與過敏性氣道炎癥或氣道高反應(yīng)性存在與否無關(guān)。

3 七氟醚抑制氣道重塑

由于長期的氣道慢性炎癥，在多種炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的作用下，引起大小氣道中細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外基質(zhì)改變、上皮細(xì)胞凋亡、氣道平滑肌細(xì)胞增殖和成纖維細(xì)胞活化等病理變化，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，即形成所謂的氣道重塑，是慢性哮喘的一個(gè)主要病理特征[40]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長、血管生成和增加血管通透性的作用，在哮喘病人的氣道黏膜中高表達(dá)，是參與哮喘氣道重塑的重要因素之一[41]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）同樣是哮喘氣道重塑過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，可影響哮喘病人氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞）的功能，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，也可促進(jìn)上皮下纖維化和氣道平滑肌增殖[41]。SHEN 等[42]通過OVA 誘導(dǎo)建立氣道重塑小鼠模型，給予七氟醚干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)七氟醚可抑制氣道重塑小鼠肺組織的氣道增厚、杯狀細(xì)胞增生、平滑肌增生、膠原纖維沉積和纖維增生，且肺組織中的VEGF和TGF-β1蛋白水平顯著下調(diào)，說明七氟醚可有效抑制慢性氣道炎癥小鼠模型的氣道重塑，其潛在機(jī)制可能是七氟醚抑制VEGF和TGF-β1的表達(dá)。

4 七氟醚在難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的臨床應(yīng)用

哮喘持續(xù)狀態(tài)表現(xiàn)為重癥哮喘急性發(fā)作，此時(shí)支氣管極度收縮，出現(xiàn)通氣困難甚至無法通氣，且因空氣滯留而導(dǎo)致肺過度膨脹。如未能及時(shí)治療，將嚴(yán)重危及生命。但哮喘持續(xù)狀態(tài)若僅采用常規(guī)方法治療有時(shí)難以奏效，如一般支持治療、吸入抗膽堿能藥物、β2受體激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇激素等。聯(lián)合使用一些非常規(guī)療法往往有助于改善病人的通氣狀態(tài)，如靜脈滴注硫酸鎂、吸入氦氧混合、吸入揮發(fā)性麻醉劑等。七氟醚作為目前應(yīng)用較為廣泛的吸入麻醉劑，近年來有病例報(bào)告指出當(dāng)哮喘持續(xù)狀態(tài)常規(guī)治療無效時(shí)，吸入七氟醚是一種可行的方法。SCHULTZ 等[43]描述了一名26 歲婦女因哮喘就診于農(nóng)村危重病醫(yī)院急診科，由于病人入院時(shí)無反應(yīng)，進(jìn)行了氣管插管并采取了霧化吸入沙丁胺醇、皮下注射腎上腺素、靜脈注射甲強(qiáng)龍等措施，但病人的動(dòng)脈血?dú)鈪?shù)仍持續(xù)惡化。隨后采用正壓通氣吸入七氟醚，病人的血氧飽和度得以改善，在被轉(zhuǎn)運(yùn)至三級(jí)醫(yī)院之前吸入七氟醚總時(shí)長為2小時(shí)。WATANABE等[44]的病例報(bào)告描述了一名3 個(gè)月大的男嬰因支氣管鏡檢術(shù)畢的氣管拔管過程中出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，包括茶堿、皮質(zhì)類固醇激素、β2受體激動(dòng)劑在內(nèi)的常規(guī)藥物治療無法改善其呼吸狀況，開始吸入七氟醚后病情逐漸好轉(zhuǎn)，但吸入總時(shí)長超過90小時(shí)。雖然病人長時(shí)間吸入七氟醚，但并未出現(xiàn)明顯副作用，表明長時(shí)間吸入七氟醚對(duì)患有哮喘持續(xù)狀態(tài)的嬰兒是安全有效的。WEBER等[45]報(bào)道了一名患有嚴(yán)重哮喘的10歲病人，采用了多種藥物治療均未能改善病情，治療期間存在長時(shí)間嚴(yán)重高碳酸血癥和呼吸性酸中毒，解決嚴(yán)重支氣管收縮的關(guān)鍵干預(yù)措施是吸入七氟醚，并且最終完全康復(fù)無任何并發(fā)癥。一份回顧性病歷系列研究描述了7 名患有威脅生命的哮喘兒童應(yīng)用七氟醚吸入療法進(jìn)行治療，幾乎所有病人在吸入七氟醚后1小時(shí)內(nèi)，臨床癥狀均有所改善，并最終出院[46]。RUSZKAI 等[47]的病例報(bào)告描述了一名67 歲男性因上呼吸道感染和應(yīng)用非甾體抗炎藥而引發(fā)急性重度哮喘，通過吸入七氟醚，利用其“二合一效應(yīng)”，即支氣管擴(kuò)張劑和鎮(zhèn)靜劑的作用，病人的呼吸狀況在數(shù)小時(shí)內(nèi)得以改善。另一個(gè)類似的病例描述了一名25歲男性，無哮喘病史但術(shù)前未戒煙，擬行肛門膿腫引流術(shù)，氣管插管過程中誘發(fā)嚴(yán)重哮喘發(fā)作，在吸入高濃度（8%）七氟醚后得到緩解[48]。2019年的一份病例報(bào)告也描述了一名患有哮喘持續(xù)狀態(tài)的55 歲女性，在重癥監(jiān)護(hù)室接受七氟醚吸入治療后，改善了支氣管痙攣和哮喘狀態(tài)[49]。大多數(shù)將七氟醚應(yīng)用于哮喘持續(xù)狀態(tài)的病例都發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)室，而一份2015 年的病例報(bào)告則強(qiáng)調(diào)了在急診科開始使用七氟醚搶救治療威脅生命的哮喘病人，盡管可能很少使用，但卻是一種可能挽救生命的選擇[50]。

5 小結(jié)

七氟醚參與哮喘病理過程的多個(gè)方面，主要包括抑制氣道炎癥、促進(jìn)氣道擴(kuò)張、抑制氣道重塑等方面。哮喘的病理變化涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞組分，七氟醚對(duì)哮喘影響的更多具體機(jī)制有待更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。目前已有許多數(shù)據(jù)指出吸入麻醉劑有益于改善哮喘持續(xù)狀態(tài)的通氣功能，可用于搶救治療危及生命的哮喘病人。但由于目前并沒有在哮喘持續(xù)狀態(tài)下應(yīng)用吸入麻醉劑的具體指南，如具體劑量、持續(xù)時(shí)間等，且應(yīng)用吸入麻醉劑可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如劑量依賴性低血壓、嚴(yán)重心律失常、肝腎功能損傷、神經(jīng)病變、惡性高熱等，因此應(yīng)用時(shí)需要密切關(guān)注氣體流量、病人情況，盡量減少乃至避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)，保證病人的生命安全。

（利益沖突：無）