小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥1例病例匯報及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潘龍賜 曹晨 萬茜 黃怡嫻 葛小平 姜玉龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院腫瘤科 上海 201700）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種預(yù)后嚴(yán)重不良的惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，因此早期診斷和治療是患者生存和預(yù)后的關(guān)鍵[1]。低鈉血癥為肺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率25%～47%，臨床工作中重視不明原因的低鈉血癥，可以提高SCLC早期診斷率，改善患者預(yù)后。本文就收治的1例SCLC伴低鈉血癥患者的治療經(jīng)過結(jié)合文獻(xiàn)資料作相關(guān)分析總結(jié)，以期提高對該病的認(rèn)識，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，63歲，2020年體檢發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)伴淋巴結(jié)腫大，于2021-07-24行右側(cè)胸腔鏡下肺葉部分切除術(shù)+胸膜病損切除術(shù)。病理：（右肺結(jié)節(jié)）肺組織內(nèi)局灶變性、壞死伴周圍急慢性炎細(xì)胞浸潤，纖維組織及肺泡上皮增生，局灶肺泡腔內(nèi)見泡沫細(xì)胞聚集；可見較多泡沫細(xì)胞聚集，周圍小灶區(qū)肺泡上皮呈不典型腺瘤樣增生，未見明顯惡性依據(jù)；（心包）小細(xì)胞癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，提示肺來源可能。術(shù)后行EP方案（依托泊苷+順鉑）化療4次，因病情進(jìn)展先后行卡瑞利珠單抗免疫治療和索凡替尼靶向治療，目前服用索凡替尼靶向治療中。為行中西醫(yī)結(jié)合診治經(jīng)急診收治入院。

患者既往有高血壓病史20余年，常服纈沙坦氫氯噻嗪80 mg qd，血壓控制可；否認(rèn)慢性腎炎、嗜鉻細(xì)胞瘤等內(nèi)科病史。

入院查體：體溫36.9 ℃；脈搏70次/min；呼吸19次/min；血壓132/71 mmHg；KPS評分70分；身高170 cm；體質(zhì)量69 kg；體表面積 1.84 m2。余查體無異常。

中醫(yī)望聞切診：少神，乏力，面色少華，舌暗紅，苔白，脈細(xì)弱。刻下：患者訴咳嗽咯痰，痰少色白質(zhì)黏難以咯出，乏力，納差。結(jié)合中醫(yī)“十問歌”問診，患者訴無發(fā)熱惡寒，無自汗、盜汗，時有頭暈，無明顯頭痛，無胸悶心悸，無腹痛腹瀉，無嘔血黑便，納寐差，自發(fā)病以來體質(zhì)量下降約5公斤多。

輔助生化檢查：鉀2.8 mmol/L，鈉111 mmol/L。新型冠狀病毒核酸檢測陰性。

初步診斷：①右肺小細(xì)胞肺癌伴心包轉(zhuǎn)移，廣泛期；②電解質(zhì)代謝紊亂所致低鈉血癥、低鉀血癥。

治療結(jié)合舌脈辨證為氣虛血瘀型，治擬益氣扶正抗瘤，方藥暫緩。予以濃鈉、氯化鉀糾正電解質(zhì)紊亂，呋塞米利尿。血尿糞常規(guī)、凝血功能、自身抗體、抗中性粒胞漿抗體、血沉等均無明顯異常。2021-09-17復(fù)查電解質(zhì)：鉀3.5 mmol/L，鈉132 mmol/L，氯92 mmol/L?；熃Y(jié)束后出院。

2 討論

2.1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

腫瘤患者多伴發(fā)低鈉血癥，通常無癥狀或僅顯示少數(shù)非特異性癥狀，如頭痛、疲勞、精神錯亂和嘔吐等。由于SCLC的中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）短、復(fù)發(fā)率高、進(jìn)展迅速，許多研究致力于探索一線治療失敗患者的后續(xù)藥物選擇，因此早期診斷很重要。SCLC患者的低鈉血癥發(fā)生率較高，廣泛期或局限期均可出現(xiàn)[2]。丹麥一項隊列研究[3]納入6 995例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者和1 171例SCLC患者，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥發(fā)生率在NSCLC患者中為16%，SCLC患者中為26%，且低鈉血癥與低生存率獨立相關(guān)。另一項研究顯示[4]，低鈉血癥發(fā)病率取決于腫瘤的類型，肺癌患者低鈉血癥的比例最高（40.2%），其次是前列腺癌、胰腺癌和肝癌，除了與腫瘤類型相關(guān)，還與使用的化療藥物相關(guān)。文獻(xiàn)報道SCLC患者低鈉血癥發(fā)病率差異很大，從13%到96%不等，原因可能是各項研究中定義低鈉血癥的臨界值及疾病階段和評估時間點不同。

2.2 導(dǎo)致低鈉血癥的機制

低鈉血癥可由多種疾病引起，其分子機制尚不明確，可能導(dǎo)致低鈉血癥的機制有[5]：①中風(fēng)和其他原發(fā)性精神疾??；②抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）；③原發(fā)性腫瘤；④垂體疾病、甲狀腺功能減退和腎上腺功能不全；⑤手術(shù)；⑥肺炎等肺部疾??；⑦卡馬西平、環(huán)磷酰胺和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、外源性激素等藥物。

在原發(fā)性肺癌的治療中，順鉑治療后出現(xiàn)低鈉血癥的發(fā)生率高于卡鉑，順鉑的胃腸道毒性和腎毒性可能是低鈉血癥的誘因。Ezoe等[6]對29項臨床試驗報告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)給予鉑類化療方案后低鈉血癥發(fā)生率為11.9%，非鉑類方案發(fā)生率3.8%（P＜0.01）。Tian等[7]報道了1例54歲女性鼻咽癌患者給予奈達(dá)鉑后SIADH導(dǎo)致的嚴(yán)重低鈉血癥。因此，使用鉑類藥物化療時，建議臨床監(jiān)測血清鈉水平。

一項對46例晚期NSCLC患者的回顧性研究中，推測培美曲塞可能導(dǎo)致鈉紊亂，與聯(lián)合使用鉑類化療藥無關(guān)[8]。培美曲塞治療期間低鈉血癥的發(fā)生率較高，但需開展前瞻性臨床試驗來評估其在低鈉血癥中的作用。Meena[9]報道了1例65歲男性NSCLC患者在服用3周吉非替尼后開始嗜睡，診斷為嚴(yán)重低鈉血癥，在排除了其他低鈉血癥的常見原因后，認(rèn)為吉非替尼是引起低鈉血癥的誘因。停用吉非替尼，并靜脈注射高滲鹽水（3%氯化鈉）7 d后患者血鈉水平恢復(fù)正常。

有研究報道[10]免疫治療可能加重肺癌合并低鈉血癥的風(fēng)險，納武單抗是一種靶向治療方法，可誘導(dǎo)腎上腺功能不全和低鈉血癥。目前尚無大量研究顯示生物治療與低鈉血癥的相關(guān)性，但風(fēng)險顯著增加，因此，采用新靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血鈉水平[11]，以便及時發(fā)現(xiàn)低鈉血癥進(jìn)行干預(yù)治療。

2.3 抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征

該患者于2021年通過病理結(jié)果確診為小細(xì)胞肺癌，術(shù)后行EP方案化療、卡瑞利珠單抗免疫治療、索凡替尼靶向治療，此次入院檢查電解質(zhì)示正常血容量性低鈉血癥，結(jié)合患者病史，臨床及實驗室檢查，推測該患者低鈉血癥為小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的SIADH。此外，使用順鉑化療以及免疫治療，也可能是造成低鈉血癥的一個原因。

SIADH是因內(nèi)源性抗利尿激素（ADH）或類似物分泌過多，從而導(dǎo)致體內(nèi)水潴留、尿鈉排出增多，引起稀釋性低鈉。SIADH是低鈉血癥的首要原因，由Schwartz等在1957年首次開始報道，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)了ADH的分泌，由于水的重吸收而出現(xiàn)低鈉血癥。在SCLC患者中，SIADH的發(fā)生率為10%～16%，而在NSCLC患者中僅為2%～4%。一些學(xué)者認(rèn)為，SIADH可能是腫瘤細(xì)胞異位產(chǎn)生精氨酸加壓素（AVP），或抗腫瘤藥物增強AVP作用的結(jié)果[12]。然而，約三分之一肺癌伴發(fā)低鈉血癥患者并未異位產(chǎn)生AVP，而是顯示出心磷酸酯的增加。此外，腦轉(zhuǎn)移引起鹽消耗綜合征可能會導(dǎo)致鈉過度丟失，臨床上需要與SIADH進(jìn)行鑒別，錯誤的治療方案會加重低鈉血癥。

2.4 低鈉血癥對腫瘤預(yù)后的影響

低鈉血癥患者的疾病狀態(tài)一般較差，因此，鈉水平可能是患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。然而，有關(guān)低鈉血癥對小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的研究結(jié)論并不一致。在多變量分析中，低鈉血癥和低生存率之間的關(guān)聯(lián)獨立于其他預(yù)后因素，表明低鈉血癥是一個不良預(yù)后因素[13]，但無法確定低鈉血癥是否會直接導(dǎo)致患者的低生存率。多項研究[14]表明低鈉血癥與心肌梗死、肝硬化等疾病的死亡率增加相關(guān)，證實了低鈉血癥作為獨立的陰性預(yù)后價值。因此，糾正低鈉水平可提高患者的生存率，但需更多的研究來支持鈉水平正?；瘜ι媛实挠绊憽?/p>

低鈉血癥的預(yù)后價值因患者人群的不同而有所不同，可導(dǎo)致廣泛性疾病患者的生存時間縮短，而在局限性疾病中對預(yù)后的價值可能較低[15]，但多數(shù)研究數(shù)據(jù)并沒有報道生存結(jié)果。劉蕾[16]通過meta分析，對現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，認(rèn)為低鈉血癥可作為SCLC的預(yù)后指標(biāo)之一，合并低鈉血癥的SCLC患者易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移。康巖等[17]發(fā)現(xiàn)低鈉血癥可作為SCLC患者PFS和中位總生存時間縮短的獨立預(yù)后因素。另一項回顧性研究[18]分析了999例SCLC患者，119例未經(jīng)治療的低鈉血癥患者顯示出較短的中位總生存時間，進(jìn)一步分析266例低鈉血癥患者與PFS的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)無顯著性差異。Castillo等[19]研究顯示SCLC患者死亡率較高（86%），表明低鈉血癥與PFS相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測原因，可能與SCLC疾病本身的高惡性程度和快速進(jìn)展相關(guān)。

腫瘤對化療藥發(fā)生有效反應(yīng)后，低鈉血癥也隨之得以糾正[20]，低鈉血癥的持續(xù)存在和反復(fù)，提示化療無效和疾病的進(jìn)展[21]。本例SCLC合并低鈉血癥，考慮為腫瘤伴發(fā)的抗利尿激素分泌異常綜合征及其抗腫瘤治療藥物所致，在治療后低鈉血癥得以糾正，相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，其預(yù)后需繼續(xù)隨訪。

2.5 低鈉血癥的治療

輕、中度低鈉血癥的SCLC患者，通過限制每日飲水量800～1 000 mL可緩解，但速度較慢，且增加血清鈉的能力較弱。對單純限水療效不佳者，可給予袢利尿劑，通過促進(jìn)水的排出來糾正低鈉血癥。若患者血鈉＜120 mmol/L，且伴有意識障礙時，應(yīng)給予3%氯化鈉溶液靜脈輸注。蔣月強等[23]給予7例小細(xì)胞肺癌伴低鈉血癥患者，使用托伐普坦治療3 d后，尿量明顯增加，血鈉穩(wěn)定上升，精神狀態(tài)明顯改善。Kai等[24]發(fā)現(xiàn)托伐普坦對晚期SCLC合并SIADH患者的低鈉血癥有穩(wěn)定糾正作用。此外，托伐普坦能夠減輕嚴(yán)格的飲食限制，縮短住院時間從而改善患者的生活質(zhì)量。Berardi等[25]對90例腫瘤患者進(jìn)行觀察，其中37例（41%）接受托伐普坦治療SIADH，其余接受高滲鹽水、利尿劑和液體限制的患者作為對照組。該研究認(rèn)為低劑量托伐普坦在控制低鈉血癥方面，比高鹽飲食和限制液體更有效，且高鈉血癥和肝功能障礙等并發(fā)癥較少。小劑量托伐普坦治療可能獲得較佳的血鈉控制效果，但尚需大樣本量長期隨訪研究的證實。

低鈉血癥發(fā)病機制尚不明確，可能獨立于其他因素導(dǎo)致低生存率，但需更多的研究來支持鈉水平正?；瘜颊哳A(yù)后的影響。臨床上出現(xiàn)不明原因的低鈉血癥時，應(yīng)考慮肺癌的可能性，及時進(jìn)行腫瘤篩查。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)掌握低鈉血癥的臨床特點并及時發(fā)現(xiàn)，針對病因糾正低鈉水平，從而改善患者的預(yù)后。