調(diào)節(jié)腸道菌群治療腸易激綜合征的進(jìn)展

楊梅 呂成嬌 張文成 榮亞梅

（1.武警特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科 天津 300162；2.農(nóng)墾北安管理局中心醫(yī)院消化內(nèi)科 黑龍江 北安 164000；3.天津市北辰醫(yī)院消化科 天津 300400）

腸道是包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒在內(nèi)的數(shù)萬億微生物的居住地，其中鑒定出多達(dá)100屬和1 000種不同的細(xì)菌[1]。腸道微生物通過促進(jìn)食物消化、外源性代謝和調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫過程發(fā)揮持續(xù)性關(guān)鍵作用，通過局部和遠(yuǎn)處釋放的蛋白質(zhì)、肽和代謝物觸發(fā)多種細(xì)胞信號(hào)和途徑，進(jìn)而維持宿主的微生物穩(wěn)態(tài)[2-3]。腸道微生態(tài)失衡是多種疾病的病因之一，其中臨床常見的就有腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）。

IBS是一種常見的功能性疾病，以腹痛、腹脹、腹部不適為主要癥狀，排便后緩解，常伴有排便習(xí)慣（頻率和/或性狀）改變，常合并焦慮、抑郁等精神相關(guān)疾病，臨床常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)其器質(zhì)性病變，但卻可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，造成較重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。根據(jù)其癥狀不同，腹瀉型（IBS with predominant diarrhea，IBS-D）、便秘型（IBS with prevailing constipation，IBS-C）、混合型（IBS with mixed defecation types，IBS-M）及不確定型（IBS，unclassified IBS-U）。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，包括腸道微生態(tài)失衡、腸道動(dòng)力紊亂及黏膜炎癥、免疫激活、腦-腸軸改變、內(nèi)臟高敏感性、基因遺傳改變及飲食因素等，但多數(shù)研究一致認(rèn)為，腸道微生態(tài)失衡在其發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用[5-6]，因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療IBS的研究也越來越多。

1 益生菌

益生菌（probiotics）是有利于腸道的微生物菌群的統(tǒng)稱，主要指細(xì)菌，有時(shí)也包括酵母。益生菌可通過多種途徑發(fā)揮有益作用，如通過創(chuàng)造營養(yǎng)競爭，改變腸道菌群；作為阻止病原體-受體結(jié)合的屏障；分泌免疫調(diào)節(jié)劑（如免疫球蛋白A）或營養(yǎng)因子等。多數(shù)研究證明，益生菌制劑治療IBS療效顯著，但暫不能確定具體哪種益生菌或哪種益生菌混合物治療有效[7-8]。有證據(jù)表明IBS患者的腸腔和黏膜結(jié)腸微生物群失調(diào)，通常表現(xiàn)為雙歧桿菌種類減少。一項(xiàng)交叉隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示[9]，與安慰劑組相比，含維生素B6的長雙歧桿菌BB536和鼠李糖乳桿菌HN001的新型制劑（LBB）可顯著改善IBS患者的腹痛（-48.8%：-3.5%）、腹脹（-36.35%：+7.35%）和疾病嚴(yán)重程度（-30.1%：-0.4%）。同時(shí)，在IBS-C患者中，LBB顯著提高了其結(jié)腸通透性。治療期間，乳酸菌和雙歧桿菌、丙酸、丁酸、戊酸和碳?xì)浠衔锏南鄬?duì)豐度增加，而苯酚減少。另一項(xiàng)雙盲研究表明[10]，多菌株益生菌（14種不同細(xì)菌菌株）可顯著改善中-重度IBS-D患者的腹痛癥狀、減少其排便次數(shù)，同時(shí)，顯著改善IBS生活質(zhì)量調(diào)查問卷（IBS QoL）中生活質(zhì)量的各個(gè)方面（共34項(xiàng)）。Xu等[11]研究表明，經(jīng)益生菌產(chǎn)品（含酪乳桿菌Zhang、植物乳桿菌P-8和動(dòng)物雙歧桿菌乳亞種V9）輔助治療28 d后，與常規(guī)治療對(duì)照組相比，益生菌輔助治療組可顯著降低IBS癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分。同時(shí)，益生菌輔助治療可導(dǎo)致一些惡化IBS的細(xì)菌種類顯著減少，如大腸桿菌和檸檬酸桿菌，對(duì)照組的一些有益的細(xì)菌屬也顯著減少（真桿菌、多雷亞和丁酸球菌）。此外，一些監(jiān)測參數(shù)與糞便微生物群組成變化之間存在顯著相關(guān)性，表明IBS的臨床改善可能與腸道微生物群調(diào)節(jié)有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明[8]，與安慰劑相比，益生菌顯著改善了整體IBS癥狀（標(biāo)準(zhǔn)化平均差異=-0.32，95%置信區(qū)間：-0.48至-0.15），研究之間存在顯著的異質(zhì)性（I2=72%）。但也有不同的聲音，Cremon[12]等研究顯示副干酪乳桿菌CNCM I-1572能夠調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)與功能并減少IBS的免疫活化，但其對(duì)IBS癥狀的改善無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成此結(jié)果的原因，可能與患者年齡、性別、是否合并其他疾病、IBS不同亞型、使用副干酪乳桿菌CNCM I-1572的時(shí)間及劑量等有關(guān)。由于IBS患者的高度異質(zhì)性，針對(duì)不同類型甚至不同個(gè)體的菌株或菌群可能為其有效治療的方法之一。

2 益生元

益生元（prebiotics）是一種非活性食物成分，可被腸道微生物群包括雙歧桿菌和乳酸桿菌利用，并代謝為短鏈脂肪酸如乙酸鹽、丙酸鹽等，這些物質(zhì)在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及免疫應(yīng)答等方面有重要作用，對(duì)于腸道健康十分重要。一項(xiàng)薈萃分析表明[13]，菊粉通過改變腸道微生物群的組成，調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)和結(jié)腸傳輸、糞便的稠度和頻率，進(jìn)而顯著改善IBS-C患者的便秘癥狀。但是，部分患者可引起腹脹癥狀。然而，亞麻籽可減少IBS患者進(jìn)食菊粉產(chǎn)生的氣體，但不直接抑制細(xì)菌發(fā)酵[14]。故兩者聯(lián)合應(yīng)可產(chǎn)生較好的效果。Trifan等[15]把木葡聚糖、豌豆蛋白和單寧及低聚木糖組成益生元，對(duì)60名IBS-D患者進(jìn)行雙盲安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組IBS-D患者的腹痛、腹脹、生活質(zhì)量和總體健康的主觀評(píng)估有顯著改善。Chen等[16]把低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉和花色苷組成新型益生元混合物（prebiotic blend，PB），其在小鼠感染后IBS（PI-IBS）模型中顯著降低了促炎細(xì)胞因子。同時(shí)，PB干預(yù)可顯著改善感染引起的體質(zhì)量下降、緊密連接蛋白OCLN表達(dá)的降低和微生物群組成變化。一項(xiàng)系統(tǒng)研究顯示[17]，每天少量的低聚果糖或β-半乳低聚糖（反式半乳低聚糖）可有效改善IBS癥狀。由此可見，多數(shù)研究表明益生元對(duì)于IBS是有益的。但是我們也看到了不同研究結(jié)果，一項(xiàng)薈萃分析表明[18]，益生元不能改善IBS患者的胃腸道癥狀或生活質(zhì)量，但會(huì)增加腸道雙歧桿菌數(shù)量。通過改變益生元類型和劑量可改善或加重癥狀，益生元6 g/d劑量和非菊粉型果聚糖益生元可以改善腹脹癥狀，而菊粉型果聚糖則加重腹脹。

3 合生元

合生元（synbiotics）由益生菌和益生元組成。根據(jù)國際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(huì)，合生元可被用作營養(yǎng)和治療補(bǔ)充劑，合生元的協(xié)同效應(yīng)包括益生元對(duì)益生菌代謝的選擇性，進(jìn)而確保益生菌在胃腸道中生存和發(fā)育[19]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用由副干酪乳桿菌和仙人掌提取物組成的合生元喂養(yǎng)IBS模型小鼠4周，結(jié)果顯示：合生元組小鼠糞便中微生物分析表明副干酪乳桿菌的豐度顯著增加，血清皮質(zhì)酮水平降低，結(jié)腸組織中TNF-α水平降低，緊密連接蛋白表達(dá)增加，合生元明顯改善IBS模型小鼠的糞便稠度[20]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示[21]，由益生菌鼠李糖乳桿菌9070-2、嗜酸乳桿菌DSMZ 32418、乳雙歧桿菌DSMZ 32269、長雙歧桿菌DSMZ 32946、雙歧桿菌DSMZ 32403和低聚果糖組成的合生元，顯著改善了IBS患者的IBS整體改善量表（IBS-GIS）評(píng)分、IBS癥狀嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）總評(píng)分和腸胃脹氣及排便習(xí)慣等癥狀。在每周觀察中，接受合生元治療的患者與接受安慰劑的患者相比，在不完全排便、腸胃脹氣、疼痛、大便壓力和腹瀉大便的感覺方面有顯著改善，且兩組之間的不良事件沒有差異。

4 糞菌移植

目前，糞菌移植（fecal microbiota transfer，F(xiàn)MT）主要治療復(fù)發(fā)性、難治性的IBS，相關(guān)研究較多，其療效也存在爭議。Cruz-Aguliar等[22]研究顯示異體FMT后IBS患者的腹痛癥狀減輕，且無任何不良反應(yīng)。Mazzawi等[23]進(jìn)行的異體FMT研究顯示，經(jīng)治療后20/28周，患者的微生物群譜與供體基本相似。同時(shí)，在FMT之后的所有時(shí)間點(diǎn)，患者的相關(guān)臨床癥狀都得到了顯著改善，無不良反應(yīng)。但是，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，F(xiàn)MT雖然改變了IBS患者的腸道菌群，但是，3個(gè)月后患者的癥狀緩解更大的卻是安慰劑組[24]。也有在FMT研究中另有發(fā)現(xiàn)[25]：通過結(jié)腸鏡進(jìn)行單次FMT，接受同種異體及自體糞便材料的患者的癥狀評(píng)分無顯著差異，在同種異體FMT后，僅有部分患者糞便和黏膜粘附微生物群與各自供體的糞便微生物群相似，另一些患者則仍是原來的菌群。但是，在自體FMT組患者中，糞便和黏膜粘附微生物群的組成也發(fā)生了較大的變化。造成此結(jié)果的原因可能是結(jié)腸鏡檢查之前的腸清洗導(dǎo)致了IBS的癥狀和腸道菌群組成的變化。移植劑量和頻次也影響其效果，大劑量和/或反復(fù)FMT可提高反應(yīng)速度和作用強(qiáng)度[26]。迄今為止完成的研究結(jié)果相互矛盾，樣本量大小、給藥途徑、IBS亞型、所用菌株及其劑量等均可能對(duì)療效造成影響。因此，暫時(shí)無法得出定論。

5 抗生素

腸道微生物群的調(diào)節(jié)還包括抗生素的使用。非全身性抗生素利福昔明被腸道吸收較少，可以通過其恢復(fù)腸道菌群治療IBS-D。一項(xiàng)利福昔明對(duì)IBS-D患者腸道微生物群影響的研究顯示[27]，予利福昔明550 mg每日3次治療2周后，腸道微生物群變化較大，但是在整體研究46周結(jié)束時(shí)，其腸道微生物群較基線變化不明顯。一項(xiàng)回顧研究顯示[28]，利福昔明改善了33%～92%的IBS患者的整體癥狀，根除了高達(dá)84%的IBS患者的小腸細(xì)菌過度生長（SIBO），治療后效果持續(xù)10周。Zhuang等[29]研究顯示，經(jīng)利福昔明（400 mg/次，每日2次，連續(xù)2周）治療后，中國IBS-D患者胃腸道癥狀、生活質(zhì)量均有顯著改善，隨訪10周仍可見療效。此外，米替福星也可能用于IBS的治療。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)顯示[30]，米替福星可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)IBS模型大鼠結(jié)腸內(nèi)辣椒素誘導(dǎo)后的內(nèi)臟超敏反應(yīng)，進(jìn)而治療腹痛。但需進(jìn)一步評(píng)估其在人體上的療效。

6 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)艾灸是中醫(yī)針灸療法中的灸法，用艾葉制成的艾灸材料產(chǎn)生的艾熱刺激體表穴位或特定部位，通過激發(fā)經(jīng)氣的活動(dòng)來調(diào)整人體紊亂的生理生化功能，從而達(dá)到防病、治病目的。艾灸也可增加腸道益生菌，在IBS的治療中不容忽視。Bao等[31]研究顯示，溫和艾灸顯著增加了PI-IBS大鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌和費(fèi)氏桿狀桿菌的DNA豐度，但降低了大腸桿菌的DNA豐度，抑制腸道的輕度炎癥。此外，溫和艾灸誘導(dǎo)腸道凝集素1的mRNA和蛋白表達(dá)，通過增加宿主NOD樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域6（NLRP6）并降低凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白的mRNA和蛋白表達(dá)，從而抑制IL-1、IL-18和耐藥樣分子的表達(dá)?？傊?，溫和艾灸可通過調(diào)節(jié)腸道微生物和控制NLRP6炎性體信號(hào)傳導(dǎo)來減輕PI-IBS的低度腸道炎癥并減輕其內(nèi)臟超敏反應(yīng)。

小檗堿亦稱黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。Zhu等[32]研究顯示，小檗堿可減少糞便中的腸球菌和腸桿菌的數(shù)量，增加雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量，并上調(diào)血漿中短鏈脂肪酸的表達(dá)，下調(diào)TLR2、TLR4、Gpr41、Gpr43和NF-B的表達(dá)。提示其可能通過調(diào)節(jié)免疫途徑減輕IBS-D大鼠的腹瀉、腸道菌群失調(diào)和腸道炎癥。目前，這些研究試驗(yàn)樣本量小，設(shè)計(jì)簡單，尚需更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才能確認(rèn)其功效。

7 展望

隨著各國生活水平程度的提高，全球IBS的發(fā)病率也在增加。針對(duì)微生物群的不同研究可能有相反的結(jié)果，這與研究試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)、病例類型的選擇、樣本量的大小、藥物的選擇、給藥方法及途徑等直接相關(guān)。未來研究應(yīng)考慮患者年齡、性別、飲食、IBS亞型、是否合并心理疾病、設(shè)立對(duì)照組、增加樣本量，以及標(biāo)準(zhǔn)化益生菌、益生元、合生元及FMT等的劑量及療程等，以便更準(zhǔn)確地預(yù)測其療效，為臨床治療提供更有效的支持。目前IBS患者有各種益生菌、益生元、合生元、FMT等多種治療方案可供選擇，但每個(gè)IBS患者可能需要個(gè)性化治療。針對(duì)不同亞型、不同性別甚至飲食差異的個(gè)體可能需要量身定制的精確藥物。