HIV相關(guān)性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙與血脂異常的相關(guān)性研究進(jìn)展*

余維維，曾紫薇，曹旭健，彭勇權(quán)，祁 慧 綜述，王 敏 校審

(1.南華大學(xué)附屬長沙醫(yī)院傳染科，湖南 長沙 414000；2.長沙市第一醫(yī)院艾滋病研究所，湖南 長沙414000)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)即艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的一種嚴(yán)重傳染病。截至2019年，全世界約有3 790萬HIV攜帶者，其是人類面臨的重大公共衛(wèi)生問題[1]。聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(cART)使AIDS的發(fā)生率和病死率明顯下降，但隨著HIV/AIDS患者生存周期的延長，其他非AIDS相關(guān)的疾病發(fā)生率不斷增加。有研究表明，25%未接受抗病毒藥物治療的患者和7%接受抗病毒藥物治療的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[2]。而另一項研究表明，多達(dá)70%～80%的HIV/AIDS患者可能伴有神經(jīng)系統(tǒng)的改變[3]。血脂異常作為一種脂質(zhì)代謝問題在HIV/AIDS患者中也十分常見，因心血管疾病導(dǎo)致HIV/AIDS患者死亡的比例正逐年增加。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，以及HIV對血脂代謝的影響，HIV/AIDS患者在進(jìn)行cART前有較高的血脂異常發(fā)生率。而且，cART也可進(jìn)一步增加血脂異常發(fā)生率。不同類型的抗HIV藥物引起的血脂異常類型不同，特別是蛋白酶抑制劑(PIs)，可誘導(dǎo)高脂血癥、脂肪營養(yǎng)不良和胰島素抵抗[4]。有研究表明，患有代謝綜合征(高血壓、高血脂、高血糖)的HIV/AIDS患者與代謝正常的HIV/AIDS患者相比，其認(rèn)知功能損害概率會增加，且阿爾茨海默癥發(fā)生率也更高[5]。認(rèn)知功能損害不僅會影響HIV/AIDS患者生活質(zhì)量，還會影響其服藥依從性，致使HIV耐藥性增加，甚至誘發(fā)HIV相關(guān)性并發(fā)癥。因此，降低血脂且針對性使用抗病毒藥物可有效減少HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(HAND)發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量。本文針對HAND與血脂異常的相關(guān)性研究進(jìn)行了綜述。

1 HAND

HAND是HIV病毒通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，表現(xiàn)為注意力不集中、感情淡漠、記憶障礙、手部運動緩慢、行走艱難、共濟(jì)失調(diào)及大小便失禁等癥狀。1983年，SNIDER等[6]首次報道了HIV/AIDS患者出現(xiàn)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，成為HAND研究的領(lǐng)頭軍。1991年，美國神經(jīng)科學(xué)院將HAND主要分為3種類型：無癥狀神經(jīng)認(rèn)知功能損害、輕型神經(jīng)認(rèn)知障礙、相關(guān)性癡呆[7]。HAND與諸多因素有著有相關(guān)性。HIV病毒可通過血腦屏障進(jìn)入并攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，從而引發(fā)CNS相關(guān)的病變和認(rèn)知功能障礙。在大多數(shù)未經(jīng)治療的HIV抗體陽性者腦脊液中可檢測到HIV核酸[5]。HIV病毒進(jìn)入腦內(nèi)后對大腦產(chǎn)生一系列的損傷，如腦容量減少、神經(jīng)變性[8]等。HIV可使已有退行性變跡象的腦組織萎縮進(jìn)程加快。最初的HIV感染會誘發(fā)大腦損傷，隨著大腦正常老化而逐漸加劇腦損傷[9]。在HIV感染早期，患者常表現(xiàn)比較輕微的認(rèn)知功能障礙，如短期記憶障礙、精細(xì)運動障礙、情緒低落等。隨著病情的發(fā)展，HIV相關(guān)慢性炎癥和免疫激活可能涉及大腦多個區(qū)域，從而使患者長期記憶下降、物品識別能力減弱，并在語言表達(dá)和理解能力等方面出現(xiàn)衰退。部分晚期患者可能出現(xiàn)脊髓損傷伴肌張力增高[10]，有發(fā)生認(rèn)知損傷的風(fēng)險。有研究表明，在接受cART的HIV/AIDS的患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有些部位的損害可能更加明顯，如深部白質(zhì)區(qū)、海馬溝回、額顳葉、基底節(jié)及腦干等[11]。一項烏干達(dá)的研究表明，HIV D亞型患者較其他亞型患者更易發(fā)生HAND[12]。同時，HAND的發(fā)生率與HIV/ADIS患者年齡、遺傳因素、教育水平、藥物使用等因素有關(guān)。近年來，許多專家對HAND的發(fā)病機(jī)制及診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相關(guān)研究，其主要的發(fā)病機(jī)制包括：(1)HIV直接和間接毒性。HIV病毒具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)(如表面糖蛋白gp120、轉(zhuǎn)錄反式激活因子、負(fù)因子等)直接導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能障礙[13]。α-趨化因子受體CXCR4和CCR5通過與HIV神經(jīng)毒性蛋白結(jié)合激活CNS炎癥細(xì)胞，引發(fā)神經(jīng)炎癥[14]。(2)HIV誘導(dǎo)的代謝變化。腦代謝功能障礙是HIV感染的標(biāo)志。在HAND患者腦內(nèi)，有氧/無氧糖酵解速率均增強(qiáng)[15]。與健康人相比，N-乙酰-L-天冬氨酸在HAND患者中顯著降低[16]。此外，HIV的病毒蛋白使Ca2+信號異常傳導(dǎo)，導(dǎo)致線粒體功能損害，使有害的高代謝狀態(tài)進(jìn)一步加重[17]。(3)CNS病毒逃逸。病毒逃逸是指當(dāng)外周血檢測不到HIV，但在腦脊液中可檢測到HIV低水平復(fù)制。因此，HIV/AIDS患者大腦內(nèi)的HIV病毒儲存庫可能導(dǎo)致腦損傷。在cART期間，患者仍不可避免會出現(xiàn)病毒逃逸現(xiàn)象[18]。(4)衰老。與未感染HIV患者相比，隨著年齡增長，HAND發(fā)生率更高。除了病毒本身的作用，也涉及慢性全身炎性反應(yīng)、大分子損傷、神經(jīng)元氧化應(yīng)激、代謝增強(qiáng)、免疫系統(tǒng)提前衰老及普遍動脈粥樣硬化等原因[19]。(5)cART藥物的神經(jīng)毒性。某些抗病毒藥物可能直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)損傷。有研究表明，長期使用cART藥物后，神經(jīng)元三磷酸腺苷水平會顯著降低，可引起神經(jīng)毒性并促進(jìn)HAND發(fā)生[20]。不同種類的cART藥物對于神經(jīng)元的毒性作用不一。AKAY等[21]研究表明，核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)和PIs，無論是單獨還是聯(lián)合使用，均在CNS中誘導(dǎo)著不同程度的氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。目前，cART藥物在降低病毒載量的同時延長了患者生存周期，但HAND的發(fā)生率呈進(jìn)行性上升。因此，預(yù)防HAND的發(fā)生，降低HAND發(fā)生率尤為重要。

2 血脂異常

一項多中心研究顯示，在我國未接受過cART的HIV/AIDS患者中，血脂異常發(fā)生率高達(dá)75.4%[22]。這可能與HIV/AIDS患者過度的免疫激活和持續(xù)的炎性反應(yīng)有關(guān)，其可引起脂肪形成增多和脂蛋白清除率減低，從而引起血脂代謝異常[23]。血脂異常是HIV/AIDS患者發(fā)生心血管疾病的一個重要風(fēng)險因素。不同年齡段的HIV/AIDS患者發(fā)生心血管疾病的概率均大于同齡的健康人。行cART后，HIV/AIDS患者血液中低密度脂蛋白和甘油三酯水平明顯升高，且高密度脂蛋白水平下降。引起HIV/AIDS患者血脂異常的因素可歸為以下幾類：(1)HIV對血脂的影響。當(dāng)血漿高密度脂蛋白水平降低時可引起脂質(zhì)過氧化，增加炎癥因子的產(chǎn)生，改變膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程，進(jìn)一步加重抗氧化系統(tǒng)失衡(促炎因子生成增加和抗炎因子生成減少)，從而使發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險增加[24-25]。即使患者長期規(guī)律服用抗病毒藥物，當(dāng)HIV已被抑制、免疫重建良好時仍可表現(xiàn)出低血漿高密度脂蛋白膽固醇水平[26]。而低高密度脂蛋白是慢性炎癥的重要標(biāo)志之一，這表明cART并不能完全抑制慢性炎性反應(yīng)。HIV感染引起的一系列慢性炎癥也是血脂異常的重要原因。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等一些炎癥因子的釋放可促進(jìn)脂質(zhì)體發(fā)生過氧化反應(yīng)及產(chǎn)生活性氧等，從而使脂質(zhì)在人體內(nèi)的加工和運輸過程受到影響，激活機(jī)體氧化系統(tǒng)，增加脂質(zhì)氧化[27]。(2)cART對血脂的影響。cART可以進(jìn)一步加重HIV/AIDS患者血脂異常，不同類型cART藥物對血脂影響程度不同。對于各年齡段HIV/AIDS患者，PIs可顯著增加其血漿膽固醇水平，70%～80%的HIV/AIDS患者在使用包含PIs的cART方案后可出現(xiàn)不同程度的血脂水平升高等代謝異常情況[28]。NRTIs主要引起脂肪萎縮和高甘油三酯血癥，包含NRTIs的cART方案可有效降低HIV/AIDS患者血漿低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯水平，而非NRTIs(NNRTIs)、整合酶抑制劑對于脂質(zhì)代謝的影響相對較小，特別是整合酶抑制劑可有效降低HIV患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[29]。對血脂的影響程度從高到低依次為PIs、NRTIs、NNRTIs、整合酶抑制劑。在臨床工作中若發(fā)現(xiàn)患者血脂異常，應(yīng)及時調(diào)整藥物方案或使用降脂藥物，降低心血管損害風(fēng)險。(3)其他因素對血脂的影響。HIV/AIDS患者血脂異常的發(fā)生與其不良生活習(xí)慣密切相關(guān)，包括肥胖及身體消耗活動。肥胖是血脂代謝異常的重要危險因素。血脂代謝異常的肥胖者若改善飲食結(jié)構(gòu)，增加身體消耗活動時，可使體脂量減少10%以上。中等強(qiáng)度運動對于血脂異常的干預(yù)效果也比較明顯[30]。

3 血脂異常與HAND的相關(guān)性

HIV/AIDS患者易發(fā)生血脂異常，也更易發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能損傷。血脂異常是HAND的危險因素之一，其引發(fā)HAND的機(jī)制可歸為以下幾類：(1)代際效應(yīng)。膽固醇水平與年齡及癡呆的臨床發(fā)作相關(guān)。高膽固醇血癥可加速認(rèn)知功能下降，然而年齡越大，患者越不愿意接受降脂治療[31]。(2)血腦屏障受損。HAND發(fā)生和進(jìn)展的可能是由于血腦屏障受損。腦內(nèi)的膽固醇大部分都由自身合成，血腦屏障會阻止外周的膽固醇進(jìn)入腦組織內(nèi)。因此，腦內(nèi)膽固醇代謝與外周組織的代謝無關(guān)。有多項研究表明，與正常飲食大鼠相比，喂食富含飽和脂肪和膽固醇飲食的大鼠血腦屏障通透性會增加，同時伴隨著認(rèn)知功能障礙[32]。氧化低密度脂蛋白可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，增加單核細(xì)胞與血管壁的黏附，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB因子的產(chǎn)生，增加炎性介質(zhì)TNF-α和IL-6的分泌，并降低緊密連接蛋白ZO-1的膜定位，從而使血腦屏障通透性增加[33]。(3)神經(jīng)病理變化。在感染HIV后，部分患者可出現(xiàn)類似于阿爾茨海默的臨床癥狀，與HAND的臨床癥狀(認(rèn)知損害)和神經(jīng)病理變化[神經(jīng)元內(nèi)β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積和突觸結(jié)構(gòu)完整性破壞]極為相似[34]。通過改變膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(APP)裂解酶的分布可改變膽固醇水平。膽固醇水平的增加提高了β分泌酶和γ分泌酶的活性，從而調(diào)節(jié)APP加工，導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生改變[35]。一項動物研究顯示，高膽固醇飲食會增加神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而增加海馬中Aβ水平，導(dǎo)致記憶缺陷[36]。載脂蛋白E(ApoE)參與腦內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運，當(dāng)其增加時可影響Aβ的聚集和清除。(4)基因異常。與膽固醇代謝相關(guān)的幾個基因與認(rèn)知障礙有關(guān)，如ApoE ε4等位基因可在純合子和雜合子中增加動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險，使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高，從而增加了阿爾茨海默的發(fā)生率[37]。此外，其他膽固醇代謝相關(guān)基因，如三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族A成員7、clusterin及sortilin相關(guān)受體，也可影響神經(jīng)認(rèn)知功能[38]。

4 血脂及HAND的治療

有大量臨床試驗對神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥物如尼莫地平、抗氧化劑、血小板活化因子拮抗劑、美金剛等進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，這些藥物均不能改善HAND相關(guān)癥狀[39]。有研究表明，鼻用胰島素可保護(hù)神經(jīng)元和抑制炎癥因子的表達(dá)[40]。興奮劑在不同HIV/ADIS患者中對神經(jīng)認(rèn)知功能的影響不同，其可改善患者認(rèn)知功能，但也可能會加速患者的認(rèn)知損傷進(jìn)展[41]。目前研究表明，新型延遲逆轉(zhuǎn)劑、組蛋白去乙?；敢种苿┛杉せ顫摲谏窠?jīng)系統(tǒng)的HIV儲存庫中的和隱匿在CD4+T淋巴細(xì)胞中的病毒，從而更有針對性地對HIV進(jìn)行清除[42]。一些輔助靶向治療，如脂聯(lián)素受體的治療可能在降低HAND發(fā)生率和減緩嚴(yán)重程度方面有明顯效果[43]?？共《舅幬锎┰窖X屏障和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向病毒的能力往往不穩(wěn)定。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性較差的藥物相比，能穿透CNS的藥物(包括阿巴卡韋、拉米夫定、馬拉韋羅、奈韋拉平、達(dá)魯那韋、洛匹那韋和某些其他整合酶抑制劑)作用與改善神經(jīng)認(rèn)知功能和增加對腦脊液HIV RNA的抑制有關(guān)[44]。但也有研究表明。使用高滲透抗病毒藥物可使HAND發(fā)生率增加74%。因此如何選擇cART方案降低HAND發(fā)生率還有待商榷。同時，預(yù)防性使用降血脂藥物也可降低HAND發(fā)生率。研究表明，他汀類藥物能降低認(rèn)知功能障礙患者血脂水平,并通過降脂功能來抑制ApoE表達(dá)，減少Aβ形成，降低腦卒中風(fēng)險[45]。目前，cART是預(yù)防或延緩HAND進(jìn)展的較好選擇，但其只對一小部分患者有效。與24周后推遲治療患者相比，在感染HIV病毒后不久采用cART方案治療的患者神經(jīng)認(rèn)知功能會有更大改善[46]。

5 小 結(jié)

HAND起病較隱匿，臨床上主要通過臨床癥狀、神經(jīng)認(rèn)知功能測量表及一系列特異性生化指標(biāo)進(jìn)行診斷。目前沒有較好的藥物可以逆轉(zhuǎn)HAND，只能靠一些輔助靶向治療及cART延緩HAND進(jìn)程。血脂異常作為HAND的危險因素，與HAND的發(fā)生密不可分。通過血脂的特異性生化指標(biāo)如ApoE、24-羥膽固醇可有效判斷神經(jīng)認(rèn)知功能異常情況。針對血脂異常且合并HAND的HIV/AIDS患者，應(yīng)盡可能給予干預(yù)治療，阻止病情進(jìn)一步惡化，從而提高患者長期生存率及生活質(zhì)量，降低并發(fā)癥發(fā)生率。目前，關(guān)于HAND的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，需要更進(jìn)一步研究來明確血脂與HAND之間的關(guān)系，從而更好地提高HIV/AIDS患者生活質(zhì)量。