開心散治療阿爾茨海默病的研究進展*

張杰，張浩，丁輝，宋新波

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

安神益智方開心散（KXS）來源于唐代孫思邈撰寫的《備急千金藥方》，人參作為君藥，補益脾氣以助運化，茯苓、石菖蒲、遠志三味藥材作為輔藥以助行氣化濕開竅，4味藥配伍合用，借助藥物間的相互作用使藥效最大化，在臨床上用于阿爾茲海默?。ˋD）、抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[1]。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：AD患病率逐年升高，老年女性患病率高于男性[2]。中醫(yī)講AD屬腦病范疇，古代醫(yī)學(xué)認為其病機在脾，脾虛以致運化無力，痰飲濕濁閉阻九竅，使人精神活動受阻[3]，西醫(yī)講AD為以進行性記憶力減退、智能障礙及人格改變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)功能障礙疾病[4-5]，發(fā)病機制較為復(fù)雜，基因突變學(xué)說，神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等不斷被提出[6]。近年來，中醫(yī)藥事業(yè)不斷發(fā)展，中醫(yī)主張從“整體觀念”到“辨證論治”，中藥發(fā)揮標本兼治的作用[7]。本文綜述了近幾年KXS在AD治療方面的相關(guān)內(nèi)容，為后續(xù)研究和新藥開發(fā)提供參考。

1 處方考證

隨著朝代更換，各時期醫(yī)學(xué)古籍衡量標準略有不同，在計量方法方面發(fā)生變化[8]，故對廣為使用的復(fù)方制劑的原始考究顯得尤為重要，對記載方劑劑量及功效進行考究以保證藥物使用的安全性，明確其療效。

張林等[9]對唐代記載KXS的兩版?zhèn)魇劳ㄐ斜尽端涡１尽贰缎碌癖尽分兴奈端幉牡膭┝空归_考證，結(jié)果表明《宋校本》記載的劑量更為可靠。書中“分”、“兩”同用，唐“小秤”稱取：“君藥人參、遠志各四分，即一兩，茯苓二兩，石菖蒲一兩，每服方寸匕，日三飲。”經(jīng)查閱，一兩以漢代計量即為現(xiàn)代的13.8 g，一方寸匕藥物重量以《新修本草》標準折算約為5 g，《中藥大辭典》記載一方寸匕植物藥末質(zhì)量1 g[10]，即散劑日服量為人參、遠志、石菖蒲各0.6 g，茯苓1.2 g。

易騰達等[11]查閱古籍，對KXS及其類方在主治、功效等方面展開追溯。名方KXS為主好忘方，補心脾腎之氣，助陽以除痰濕陰邪，隨后在此基礎(chǔ)上衍生出來的組方相同、配比不同和組方藥物加減所成的緊扣健忘病機的方劑，如《古今錄驗》中記載：“人參三兩，遠志、茯苓、石菖蒲各二分，主治恍惚健忘，志不定?！盵12]宋代《圣濟總錄·卷第一百八十六·補益門》中記載的遠志散，由KXS外加黃連成方，補心氣，清心除煩以治心熱健忘，對癡呆中記憶力減退現(xiàn)象具有改善作用[13]；清代記載于《類證治裁·卷四·健忘》的加減固本丸，增強了滋陰功效以治陰虛津虧之健忘；尚有其他類方功效擴展到聰耳目以治目不能遠視，填精養(yǎng)神，平肝息風(fēng)，止汗等[11]?，F(xiàn)代臨床研究表明，KXS可用于髓海失充和痰濁蒙竅證的癡呆的治療。用藥于以認知功能障礙為主要臨床特征的AD和繼發(fā)于中風(fēng)后的血管性癡呆（VD）患者，學(xué)習(xí)記憶能力減退是其主要表現(xiàn)形式[14-15]。KXS聯(lián)合安理申用藥，以精神狀況檢查表（MMSE），記憶障礙自評量表（AD8）對患者神志、社會活動、記憶等方面進行評價，患者認知、記憶能力提高，聯(lián)合用藥與單純西藥治療在臨床療效上存在顯著性差異，表明KXS對癡呆有較好地改善作用[14，16-17]。

人參、茯苓、石菖蒲、遠志常出現(xiàn)在記憶障礙治療的組方中[18]，方中重用茯苓，增強健脾利濕，除痰飲以安神，是不可或缺的重要組成部分。對古方追蹤考證，為明確原方KXS治療AD所使用的劑量，后期衍生出的相似功效類方提供理論支持，并展示了復(fù)方KXS中藥材配伍比例及藥味改變所帶來的功效變化及現(xiàn)代臨床應(yīng)用研究。

2 血中移行成分研究

藥物進入機體后需要經(jīng)過吸收，分布，代謝，排泄四個體內(nèi)處置過程。中藥方劑所含成分眾多、復(fù)雜，吸收入循環(huán)系統(tǒng)的成分可作為復(fù)方的有效成分。因此，利用血清藥物化學(xué)明確血中移行成分對后期疾病的治療十分關(guān)鍵。起效成分未必都以原型形式出現(xiàn)，還包括經(jīng)機體代謝活動后形成的活性代謝物。為探究KXS治療AD的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，Wang等[19]針對KXS體內(nèi)藥代動力學(xué)行為展開研究，在血漿中檢測到47種原型成分，包括寡聚糖酯類、皂苷類、揮發(fā)油類等活性化合物和22種不同化合物一、二階段代謝物。本文將針對4味藥材血中移行成分分別進行總結(jié)。

2.1 遠志 遠志可阻止神經(jīng)退化以改善記憶損傷，是一種具有增強認知活性的天然低副作用藥材[20-21]。寡聚糖酯類化合物作為遠志中主要活性成分之一，在人類神經(jīng)系統(tǒng)中起到重要作用，也是遠志給藥后進入人體循環(huán)系統(tǒng)中的重要成分[22]。汪娜等[23]利用UPLC-MS聯(lián)用技術(shù)，鑒定了KXS 60%醇提物給藥后大鼠血中移行成分，結(jié)果表明，大鼠血清中存在包括遠志蔗糖酯A、B，3，6-二芥子?；崽堑仍趦?nèi)的14個遠志糖酯類原型成分和4個糖酯類代謝產(chǎn)物，其中代謝產(chǎn)物3，4，5-三甲氧基肉桂酸（TMCA）被證實有一定的活性，在KXS治療AD中發(fā)揮積極作用。巴寅穎等[24]通過構(gòu)建AD動物模型，探究單藥材遠志水提物、3，6-二芥子?；崽菃误w成分及KXS水提物給藥后，3，6-二芥子酰基蔗糖在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)差異，指明復(fù)方KXS中藥材成分的相互作用使3，6-二芥子?；崽撬帟r曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象且Cmax、T1/2值均較另兩種給藥方案高，提高了其生物利用度和治療AD的效果。

三萜皂苷類成分具有神經(jīng)保護、改善AD的藥理活性[25]，次級皂苷tenuifolin被證實可減輕Aβ25-35肽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性以改善AD小鼠認知[26]，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元凋亡[27]、透過血腦屏障進入腦組織進而增強學(xué)習(xí)記憶[28]。Wang等[29]對遠志皂苷的腸道代謝物在體內(nèi)的動態(tài)變化展開實驗，TMCA、對甲氧基肉桂酸（PMCA）和tenuifolin 3種活性代謝產(chǎn)物藥代動力學(xué)參數(shù)得以表征，研究發(fā)現(xiàn)TMCA與PMCA吸收較快，而tenuifolin在體內(nèi)作用時間較長，故可在不同水平與時間上起到神經(jīng)保護作用。

2.2 人參 君藥人參含有多類化學(xué)成分，具有多種藥理作用，其中人參皂苷是人參的主要活性成分，可分為原人參二醇型、原人參三醇型和齊墩果酸3類[31]。臨床報道稱人參對AD患者認知衰退，行為活動等方面具有改善作用，以各種評分量表進行檢測[32-33]。在動物實驗中，對給予KXS的AD大鼠腦內(nèi)及血中成分分析，于血中鑒定出的23種化合物和腦中的10種化合物分別有8種和4種源于人參，進一步佐證了人參在KXS復(fù)方中君藥的地位[34]。劉春芳等[35]研究了KXS的成分組成及給藥大鼠血中移行物質(zhì)，借助HPLC/DAD/ESI-MSn分析平臺，通過保留時間、質(zhì)譜碎片信息等比對，確定了KXS中39種成分，其中人參皂苷數(shù)量達到11種，分別為Re，Rf，Rg2，三七皂苷 R2，Rb1，Rd，Rb2，Ra3，Rg3，Rc，R0，大鼠灌服KXS后，在血漿中檢測到除Rg2、Ra3以外的九種人參皂苷及三七皂苷R4，并沒有發(fā)現(xiàn)人參皂苷的一級二級代謝產(chǎn)物；另有實驗證實，灌胃KXS 1h后進行大鼠血漿中藥材成分測定，血中移行成分包括23個原型成分和3個代謝成分，人參皂苷類均以原型形式被指認，可能是由于該類型化合物在體內(nèi)代謝酶和腸道菌群作用下產(chǎn)生了代謝產(chǎn)物，只是實現(xiàn)了內(nèi)部的相互轉(zhuǎn)化[36]。此外，Rb1作為人參藥材中含量較高的人參皂苷成分，對AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療有著顯著效果。最新研究表明Rb1可通過促進神經(jīng)生長及生長促進激酶的表達，在β-淀粉樣蛋白（Aβ）導(dǎo)致的細胞凋亡中充當抗凋亡劑的角色以保護海馬神經(jīng)元[37]。研究發(fā)現(xiàn)，在腸道菌群作用下，Rb1去糖基化為人參皂苷CK[38]，在氫溴酸東莨菪堿誘導(dǎo)的認知損傷動物模型中，代謝物人參皂苷CK通過調(diào)節(jié)Aβ的濃度，激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Nrf2/Keap1）信號通路以改善模型大鼠認知功能[39]，故可視為KXS抗AD的潛在活性成分。在對KXS復(fù)方藥代動力學(xué)相關(guān)文獻整理研讀時，并未發(fā)現(xiàn)血中移行成分有人參皂苷CK的相關(guān)報道，可能是由于分析條件在選取方面，取血點的時間確定方面有待進一步優(yōu)化，機體中的代謝酶對其結(jié)構(gòu)影響有待進一步考證，為后期復(fù)方KXS人參血中移行成分的發(fā)現(xiàn)提供見解與補充。

2.3 茯苓 通過對前期文獻整理發(fā)現(xiàn)，茯苓常被記載于治療記憶障礙的組方中[18]，可參與人類疾病和物質(zhì)代謝活動[40]，茯苓多糖和三萜酸類成分已被證實是KXS中的活性成分[1，41]，但目前對KXS中茯苓藥材入血成分研究報道較少。茯苓水提物通過TUNEL實驗發(fā)現(xiàn)其所含成分具有減弱Abeta1-42誘導(dǎo)的PC12細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)細胞保護的作用[42]。開展茯苓類藥材中三萜類化合物藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)醇提物給藥后，茯苓組總?cè)莆樟枯^其他組高，且茯苓酸、脫氫茯苓酸等成分在大鼠血漿中以原型形式被檢測到[43-44]，Yu等[45]通過體外細胞實驗證實，脫氫茯苓酸可通過恢復(fù)bafilomycin A1轉(zhuǎn)染的PC12細胞中溶酶體酸化和自噬來降低Aβ1-42的含量以減小神經(jīng)細胞毒性。以D-半乳糖、三氯化鋁創(chuàng)建AD病癥大鼠模型，給予茯苓多糖（PCP）干預(yù)，行為學(xué)方法結(jié)果可看出PCP提高了實驗大鼠的空間位置感，學(xué)習(xí)記憶能力得到改善，同時海馬切片圖像顯示給藥后AD大鼠神經(jīng)元呈現(xiàn)規(guī)則排列[46]。茯苓在KXS治療AD的過程中起到一定的作用，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有待進一步考證，故后期可對KXS中茯苓的血中移行成分展開深入研究。

2.4 石菖蒲 現(xiàn)代藥理學(xué)表明開竅藥石菖蒲具有鎮(zhèn)靜、抗疲勞、抑菌、益智等功效，其所含成分可透過血腦屏障（BBB）以用于心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療[47]，動物病理模型發(fā)現(xiàn)石菖蒲對神經(jīng)損傷所致認知記憶，空間學(xué)習(xí)能力減退有改善[48]。實驗證實KXS灌胃給藥后可在血中、腦脊液中檢測并鑒定出石菖蒲的揮發(fā)油成分[49]，進一步證實了石菖蒲對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。星形膠質(zhì)細胞影響神經(jīng)可塑性，在AD疾病發(fā)生發(fā)展中起到一定作用[50]，Yang等[51]在SD大鼠海馬CA1區(qū)注射Aβ1-42構(gòu)建大腦損傷癡呆模型，探討β-細辛醚對星形膠質(zhì)細胞的影響，展開一系列行為學(xué)測試和血液中生化指標檢測等實驗以論證β-細辛醚能夠改善大鼠學(xué)習(xí)記憶、增強空間探索能力、提升腦組織保護和抑制星形膠質(zhì)細胞活化。另有研究表明β-細辛醚可干預(yù)PC12細胞模型自噬活動，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3）、BECN、P62等指標用于檢測自噬行為，IF和蛋白質(zhì)印跡數(shù)據(jù)提供支持[52]，該實驗為β-細辛醚對中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護機制提供方向。餾分中另一揮發(fā)油成分α-細辛醚對AD的治療也有報道，α-細辛醚被證明具有阻止星形膠質(zhì)細胞活化，抑制APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中Aβ、微管相關(guān)蛋白（tau）聚集以降低炎癥因子濃度，同時還能作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制活動的平衡，表現(xiàn)出保護神經(jīng)系統(tǒng)的巨大潛力[53]，為治療AD藥物設(shè)計提供思路。

單個藥味、復(fù)方給藥，在體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為不盡相同，中藥所含成分復(fù)雜，成分之間的相互作用會促進甚至抑制某種成分在體內(nèi)的含量和效果。王偉等[54]通過開展石菖蒲對人參皂苷成分體內(nèi)吸收影響實驗得出，KXS復(fù)方中3種人參皂苷Rg1、Rb、Re藥時曲線下面積與石菖蒲呈現(xiàn)劑量依賴性，石菖蒲中的成分可促進君藥人參中成分的體內(nèi)吸收以增強對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，這也證實了中藥復(fù)方配伍增效的作用。

3 KXS治療AD相關(guān)藥理作用研究

疾病的發(fā)生發(fā)展是由于體內(nèi)平衡受到破壞，現(xiàn)有研究[55-56]發(fā)現(xiàn)，AD的產(chǎn)生與體內(nèi)脂質(zhì)分子的變化有著密切的聯(lián)系，脂質(zhì)代謝組學(xué)從分子層面揭示了KXS中藥效成分對機體的內(nèi)源性小分子代謝物的回調(diào)作用和富集的相關(guān)通路，對機體內(nèi)炎癥因子，神經(jīng)細胞生長、凋亡等方面產(chǎn)生影響，具有一定的藥理作用。本文將從以下幾點對KXS治療AD相關(guān)藥理作用展開綜述，為明確藥物影響的藥理學(xué)指標、后期治療AD的新藥開發(fā)提供方向。

3.1 保護神經(jīng)元 Aβ聚集和Tau的過度磷酸化是AD發(fā)生的經(jīng)典標志，兩者過度表達會造成神經(jīng)元損傷[57]。β-淀粉樣斑塊是AD一大特征，成熟的淀粉樣原纖維是斑塊的主要組成成分，Aβ聚集體的修飾與成熟會增加腦內(nèi)總Aβ水平，其中Ser8處磷酸化的Aβ衍生物會促進其他類型的Aβ聚集，且Aβ的中間體—原纖維和寡聚體對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性會誘導(dǎo)AD病癥的進一步加深，使患者神經(jīng)元受損、認知出現(xiàn)障礙[58]。以Aβ為研究目標展開分析，腦啡肽酶（NEP），胰島素降解酶（IDE）作為主要的淀粉樣蛋白清除酶，是AD治療的選擇之一[59]。Wang等[60-61]探討了KXS對Aβ降解的影響，ELISA試劑盒檢測腦內(nèi)Aβ42濃度變化，同時對NEP、IDE、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等Aβ變性酶的表達進行了表征，發(fā)現(xiàn)KXS增加了海馬區(qū)NEP、IDE蛋白表達水平，加速了Aβ的降解以降低對腦部神經(jīng)元的負擔(dān)。另有研究發(fā)現(xiàn)[62]，作為KXS活性成分之一的人參皂苷Rg1能夠抑制細胞周期素依賴蛋白5（CDK5）介導(dǎo)的過氧化物酶增殖物激活受體（PPary）磷酸化以上調(diào)下游靶蛋白IDE的表達，同時人參皂苷Rg1亦被證明對NEP有促進作用，以SK-N-SH細胞構(gòu)建的體外AD模型進行驗證，RT-PCR半定量結(jié)果顯示Rg1可對抗脂多糖（LPS）對NEP mRNA的抑制效果[63]。此外，含有皂苷等多種活性成分的遠志水提液對AD小鼠影響實驗中，發(fā)現(xiàn)低、中、高濃度的水提液均可上調(diào)海馬組織中NEP、IDE mRNA及蛋白水平，尤以高濃度者為佳[64]。進一步為KXS可通過促進Aβ降解酶的表達以改善認知功能提供依據(jù)。

Tau負責(zé)調(diào)節(jié)神經(jīng)元中微管的組裝和穩(wěn)定，在AD等神經(jīng)退行性疾病病理條件下過度磷酸化的Tau異常組裝成細絲狀，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，殺死神經(jīng)元細胞。研究已證實Tau會損害AD實驗對象的核細胞質(zhì)運輸，出現(xiàn)核包膜內(nèi)陷，染色質(zhì)松弛等現(xiàn)象使神經(jīng)變性[65-67]。開展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究預(yù)測KXS治療AD作用機制，構(gòu)建成分-靶點網(wǎng)絡(luò)，通路富集于Tau蛋白過度磷酸化等四個病理模塊[68]，Guo等[34]研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）信號通路會影響微管蛋白磷酸化，對神經(jīng)受損模型進行KXS給藥，結(jié)果顯示與陽性對照組藥效無明顯差異，給藥后PI3K/Akt蛋白信號通路上游靶標蛋白上調(diào)，下游靶標Tau過磷酸化表達下調(diào)，大鼠行為學(xué)得到改善。KXS中活性成分人參皂苷Rb1，Rd，Rg1通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶（GSK-3β）/Tau通路以改善認知，故其可作為有關(guān)神經(jīng)退行性疾病的候選組分[69-71]。另有研究[72]表明遠志皂苷以劑量依賴的方式增加O-GlcNAc糖基化水平以抑制tau蛋白相關(guān)位點的磷酸化。此外，對六首KXS及其類方治療AD藥理作用展開研究，6種給藥大鼠組Tau，P-Tau蛋白表達量較模型組在不同程度上降低，逃避潛伏期縮短，穿越平臺次數(shù)增加[73]。綜上所述，Aβ、Tau作為AD重要的致病蛋白，可成為藥物開發(fā)作用靶點以保護神經(jīng)元、改善認知功能。

3.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致機體衰老的重要因素，自由基衰老學(xué)說認為由于自由基對機體組織細胞的攻擊作用，誘發(fā)了多種惡性疾病。后期補充機體的抗氧化防御體系和活性氧之間失衡而使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA 受損[74]?；钚匝酰≧OS），丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）常作為考察抗氧化作用的指標，Xu等[75]腹腔注射東莨宕堿氫溴酸鹽溶液構(gòu)建認知功能障礙小鼠模型，以鹽酸多奈哌齊作為陽性對照藥物探討KXS對模型小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激有關(guān)指標的影響，通過與模型組、陽性對照給藥組對比發(fā)現(xiàn)，KXS組可減輕氧化應(yīng)激損傷，SOD、GSH-PX活性較模型組有所提高，ROS、MDA氧化指標降低，故KXS可通過提升機體抗氧化能力以增強記憶。尚有加味KXS，KXS與參麥散共用，增加了滋補心陰，改善血液流變學(xué)的功能，并在此基礎(chǔ)上加入莪術(shù)、梔子以加強祛濕散滯能力，采用Aβ1-42雙側(cè)海馬區(qū)注射構(gòu)建動物模型，石杉堿A為陽性對照，活性測定試劑盒檢測SOD活性，酶標儀測量MDA數(shù)值，結(jié)果圖顯示給藥組與陽性對照組作用趨勢一致，成功逆轉(zhuǎn)了模型組SOD與MDA水平，在AD治療中顯示出抗氧化作用[76]。

3.3 抑制促炎因子 炎癥反應(yīng)參與AD的發(fā)生發(fā)展過程，神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度活化，釋放大量炎癥因子，造成神經(jīng)元的壞死和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[77]。借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測KXS防治AD的作用機制實驗，發(fā)現(xiàn)了藥物與疾病的公共靶點，并對靶點蛋白進行KEGG和GO生物功能分析，結(jié)果顯示炎癥通路是其防治通路之一。被激活的一氧化氮合酶促使AD患者腦內(nèi)促炎因子上調(diào)，BBB功能發(fā)生障礙，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥浸潤[78]。韓麗君等[79]給C57BL/6J小鼠連續(xù)灌胃KXS后取其含藥血清（SCKXS），并以此對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠給藥，發(fā)現(xiàn)給予含藥血清組小鼠BBB通透性降低，白細胞介素（IL）-1β、IL-6炎癥因子較模型組減少，PCR擴增實驗顯示海馬區(qū)核因子NF-κBp65 mRNA相對表達量下調(diào)，故推測NF-κBp65可作為AD治療的蛋白靶點。腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-8細胞因子參與機體免疫應(yīng)答與組織的損傷修復(fù)生理過程，有研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠服藥后，腦組織中的TNF-α、IL-8含量下降，而在血清中水平升高，體液免疫應(yīng)答被激活，證實KXS發(fā)揮的免疫抗炎作用[80]。

3.4 調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng) 膽堿能系統(tǒng)作為神經(jīng)傳導(dǎo)重要通路之一，在學(xué)習(xí)記憶方面起到一定作用，且膽堿能系統(tǒng)的損傷會導(dǎo)致與AD相關(guān)的認知缺陷，可推測其在AD發(fā)病過程中占有關(guān)鍵地位[81]。兩種關(guān)鍵酶—膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）、乙酰膽堿酯酶（AchE）和乙酰膽堿（Ach）是膽堿能系統(tǒng)標志物[82]。目前，臨床上治療AD使用最多的藥物屬于AchE抑制劑類，減少Ach酶解，增加突觸間隙Ach濃度以改善學(xué)習(xí)水平[83]。對KXS治療AD作用機制展開網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)靶標預(yù)測與通路分析，眾多關(guān)鍵基因與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)信號通路相關(guān)聯(lián)，分子對接技術(shù)顯示能夠促進神經(jīng)元發(fā)育的AchE與KXS中小分子化合物能量對接得分低，具有較好的結(jié)合能力，故可將其視為KXS治療AD的重要靶標蛋白[84]。開展探究KXS對東莨宕堿致小鼠認知障礙保護作用實驗，活性酶檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海馬和皮質(zhì)區(qū)AchE活性降低，Ach水平、ChAT活性明顯升高，小鼠的神經(jīng)功能得到提升[85]，故KXS可通過調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗AD作用，同時膽堿能系統(tǒng)學(xué)說為臨床新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

3.5 其他 除了以上綜述的藥理作用，KXS被發(fā)現(xiàn)可抑制神經(jīng)細胞凋亡，調(diào)節(jié)凋亡基因的表達，體外培養(yǎng)β-淀粉樣蛋白致人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y損傷模型，MTT法檢測到KXS含藥血清使得細胞活力有了明顯提升，流式細胞儀檢測到的細胞凋亡率由模型組的37%降至10%左右；經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與凋亡相關(guān)的基因B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2），Bax，在快速老化小鼠模型腦組織中兩者的比率較正常組降低，給藥后出現(xiàn)回調(diào)。此外，KXS還可以恢復(fù)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的不足，增強下游與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的表達，以解釋其治療AD的作用。

4 結(jié)語

中藥復(fù)方KXS多類方，以多成分、多靶點、多通路的整合效應(yīng)優(yōu)勢彌補了西藥單一靶點機制的不足，基于《備急千金藥方》中記載的KXS，衍生出多種藥味和配比不同的類方，如遠志散，開心丸等，并在功能主治方面有了擴展，現(xiàn)代臨床多用于由脾虛而聚濕成痰，蒙蔽心竅所致的以認知功能障礙為核心癥狀的抑郁、VD患者的治療，患者學(xué)習(xí)記憶能力和生活質(zhì)量有了明顯提高。但臨床上關(guān)于KXS治療AD的報道較少，KXS中人參、石菖蒲、遠志、茯苓憑借理氣祛濕，醒神開竅功效在中藥治療AD研究中出現(xiàn)頻次較高，故后期可對其臨床療效展開深入研究。中藥—中藥成分間相互作用可干預(yù)AD發(fā)生發(fā)展途徑以增強學(xué)習(xí)記憶認知水平，研究發(fā)現(xiàn)灌胃KXS的AD動物模型血中移行成分包括人參皂苷類、遠志寡聚糖酯類、茯苓三萜酸類、石菖蒲揮發(fā)油類等原型形式及活性代謝產(chǎn)物，但對KXS中茯苓藥材血中移行成分報道較少，后期應(yīng)予以補充。同時，多種作用位點被發(fā)現(xiàn)以改善AD相關(guān)癥狀，Aβ學(xué)說的盛行，淀粉樣前體蛋白經(jīng)水解形成Aβ，在腦組織中聚集增加神經(jīng)毒性，微管蛋白過度磷酸化后的異常纏繞，氧化自由基、炎癥因子浸潤及級聯(lián)反應(yīng)等都對神經(jīng)組織細胞造成損傷，大量實驗證實KXS在以上方面均表現(xiàn)出相應(yīng)的干預(yù)行為，以使AD動物的認知，細胞模型中相關(guān)參數(shù)得到改善，對KXS治療AD展開深入研究，為后期KXS廣泛使用和治療AD的新藥研發(fā)提供指導(dǎo)。