高頻rTMS 治療rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者的療效觀察

趙云飛 鄭春美

1.紹興市第七人民醫(yī)院精三病區(qū)，浙江紹興 312000；2.紹興市第七人民醫(yī)院精神科，浙江紹興 312000

腦卒中為神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，死亡率與致殘率較高，且后遺癥與并發(fā)癥發(fā)生的概率較高[1]。腦卒中后抑郁是腦卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，患者常伴有情感障礙、睡眠障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，對(duì)腦卒中后抑郁患者早期予以及時(shí)的抗抑郁治療可顯著提高存活率[2,3]。腦卒中后抑郁一般首選藥物治療，但起效慢、藥物不良反應(yīng)大、價(jià)格貴，且老年患者對(duì)藥物的耐受性低，需要長(zhǎng)期服藥等[4]。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無(wú)創(chuàng)的電生理治療技術(shù)，能夠顯著治療患者的抑郁癥狀，該技術(shù)主要利用磁信號(hào)透過(guò)顱骨對(duì)患者大腦神經(jīng)進(jìn)行刺激[5]。本文主要探討高頻對(duì)行阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）對(duì)行rt-PA 溶栓后腦卒中患者的抑郁、情感障礙治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年4 月至2020 年4 月在紹興市第七人民醫(yī)院就診的行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者102 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《各類腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床表現(xiàn)為抑郁、焦慮；HAMD 評(píng)分＞8 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神活性物質(zhì)與非成癮物質(zhì)所致抑郁患者；②伴有重度失語(yǔ)、耳聾、癡呆及抑制障礙影響抑郁情緒表達(dá)患者；③存在癲癇病史患者；④具有精神家族史或既往抑郁癥史患者；⑤無(wú)法配合本研究治療患者。102 例患者采用數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，每組各51 例，對(duì)照組患者中男31 例，女20 例，年齡54～71 歲，平均年齡（59.4±8.1）歲；研究組患者中男29 例，女22 例，年齡52～72 歲，平均年齡（58.9±9.5）歲，兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究入選患者家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018-003-01）。

1.2 儀器與藥物

CCY-Ⅰ型刺激儀（武漢依瑞德公司）；阿戈美拉?。ǚ▏?guó)施維雅藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J2011062，規(guī)格25mg/片）。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組患者予阿戈美拉汀，每日晚上入睡前口服，最初服用劑量為25mg/d，后可以按照患者具體病情情況調(diào)整用藥劑量。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予高頻rTMS 治療，由2 名主治醫(yī)師采用CCY-Ⅰ型刺激儀對(duì)患者進(jìn)行治療，患者取平臥位，頭部不動(dòng)，全身放松，圓形線圈直徑為125mm，患者的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)處為其中性位置，調(diào)整其位置，相切于頭皮。刺激儀頻率10Hz。選擇患者左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)為刺激部位，每串的刺激時(shí)間4s，間隔時(shí)間20s，持續(xù)刺激20min，5 次/周。兩組患者均連續(xù)治療4 周。

1.3.2 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、漢密爾頓焦慮表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分 HAMD 評(píng)分采用漢密爾頓抑郁量表評(píng)估，大部分項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，少部分項(xiàng)目采用0～2 分的3 級(jí)評(píng)分法，得分越高表示患者抑郁程度越嚴(yán)重。HAMA 評(píng)分采用漢密爾頓焦慮表評(píng)估，所有項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，共14 個(gè)項(xiàng)目。

1.3.3 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）水平、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平檢測(cè) 取患者晨空腹靜脈血5ml，置一次性真空無(wú)抗凝劑的采血管中，20～25℃環(huán)境下凝血60min，3000 轉(zhuǎn)/min 的離心機(jī)離心處理10min，分離血清，-20℃環(huán)境中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，并對(duì)酶標(biāo)板進(jìn)行標(biāo)記、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行稀釋，然后分別設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)、空白、檢測(cè)孔，標(biāo)準(zhǔn)孔添加標(biāo)準(zhǔn)品，空白孔添加終止液、顯色劑，檢測(cè)孔添加血清標(biāo)本及抗體，封膜并搖晃均勻，37℃保溫箱內(nèi)靜置保存60min 后，予去膜清洗，將水分吸干后各孔添加顯色劑并搖晃均勻，待顯色后加入終止液，空白孔為基準(zhǔn)，使用酶標(biāo)分析儀（無(wú)錫華文默克儀器有限公司，型號(hào)：DR-200Bn）450nm 處測(cè)吸光值，計(jì)算BDNF、NGF、TNF-α 及IL-6 水平。

1.3.4 神經(jīng)功能缺損評(píng)分表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、睡眠障礙表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）評(píng)分及改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）評(píng)分 采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分表評(píng)定，主要包括失語(yǔ)、視野與感覺(jué)等，其得分越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[7]。SDRS 評(píng)分采用睡眠障礙表進(jìn)行評(píng)估，共10 個(gè)條目，采用0～4 分五級(jí)評(píng)分，得分越高患者睡眠障礙越嚴(yán)重[8]。MBI 評(píng)分采用改良Barthel 指數(shù)評(píng)分，得分越低病情越嚴(yán)重[9]。

1.3.5 療效評(píng)價(jià) 顯效：HAMD 評(píng)分改善＞75%，抑郁癥狀消失；有效：HAMD 評(píng)分改善24%～75%，抑郁癥狀明顯改善；無(wú)效：HAMD 評(píng)分改善＜24%，抑郁癥狀無(wú)改善?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；其中計(jì)數(shù)資料以[例數(shù)（百分比）][（n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評(píng)分比較

治療前兩組患者HAMD 評(píng)分、HAMA 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者HAMD 評(píng)分、HAMA 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評(píng)分比較（，分）

表1 兩組患者治療前后HAMD、HAMA 評(píng)分比較（，分）

2.2 兩組患者治療前后BDNF、NGF 水平比較

治療前兩組患者BDNF、NGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者BDNF、NGF 水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后BDNF、NGF水平比較（，ng/L）

表2 兩組患者治療前后BDNF、NGF水平比較（，ng/L）

2.3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、SDRS 評(píng)分及MBI 評(píng)分比較

治療前兩組患者NIHSS 評(píng)分、SDRS 評(píng)分及MBI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者NIHSS 評(píng)分、SDRS 評(píng)分分別明顯低于對(duì)照組，MBI 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、SDRS 評(píng)分及MBI 評(píng)分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、SDRS 評(píng)分及MBI 評(píng)分比較（，分）

2.4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6 水平比較

治療前兩組患者TNF-α、IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，研究組患者TNF-α、IL-6 水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較（，ng/L）

表4 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較（，ng/L）

2.5 兩組療效比較

研究組患者治療后的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.714，P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組療效比較[n（%）]

3 討論

近年來(lái)，急性腦卒中發(fā)病率正呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢(shì)，同時(shí)該病還具有較高的死亡率，嚴(yán)重影響患者的身心健康以及生活質(zhì)量[11]。相關(guān)研究表明，腦卒中患者除了軀體疼痛外，引起的較多并發(fā)癥是抑郁，患者一般多表現(xiàn)為情感障礙、睡眠障礙及焦慮等，不利于患者病情的恢復(fù)[12]。腦卒中后抑郁是腦卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥，該病發(fā)病后患者出現(xiàn)活動(dòng)能力減退、情緒低落及思維遲緩等情感障礙相關(guān)疾病[13]。腦卒中后抑郁增加了患者的死亡率，使患者的神經(jīng)功能得到冥想減緩，且該病發(fā)病較為隱襲，不易被察覺(jué)，導(dǎo)致抑郁等癥狀不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)[14]。腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括行為心理、生物機(jī)制及社會(huì)因素，也可能與急性缺血性卒中腦細(xì)胞的損傷、腦葉皮質(zhì)下功能障礙有關(guān)[15]。TMS 廣泛用于神經(jīng)、精神病患者的治療，rTMS 是一種非侵入性的檢查與治療方法，利用磁電轉(zhuǎn)化、在腦皮質(zhì)局部形成電流刺激，用于改變神經(jīng)突觸與受體的功能[16]。

Towfighi等[17]研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺與去甲狀腺素降低在腦卒中后抑郁的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS 可有效地改善患者的焦慮、抑郁情緒。目前有研究顯示，高頻rTMS 已有將其作為標(biāo)準(zhǔn)治療抑郁癥的方法。Lefaucheur等[18]研究表明，rTMS 治療抑郁、焦慮障礙方面具有肯定的效果，主要的治療機(jī)制為rTMS能提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)及5-羥色胺水平，調(diào)整雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流量與代謝水平存在關(guān)聯(lián)。BDNF、NGF 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的死亡具有決定性作用，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的維持以及分化過(guò)程均有所參與，為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族重要成員，主要存在于皮質(zhì)與海馬中，可營(yíng)養(yǎng)、支持NE 神經(jīng)元、5-羥色胺。BDNF 水平與腦卒中后抑郁的發(fā)生與預(yù)后密切相關(guān)，它可以降低谷氨酸水平，損傷神經(jīng)元，明顯改善神經(jīng)元的可塑性，同時(shí)它還可以增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元及5-羥色胺能神經(jīng)元的活性，是腦卒中后神經(jīng)元再生的關(guān)鍵[19]。腦卒中會(huì)造成大量神經(jīng)細(xì)胞壞死，導(dǎo)致NGF 合成減少，而神經(jīng)元損害及神經(jīng)細(xì)胞因子減少二者之間相互促進(jìn)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞得不到較好的保護(hù)。NGF 是一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，具有增加神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)及促進(jìn)突起生長(zhǎng)的作用，對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用[20]。本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS 能限制提高 BDNF、NGF 水平，引起B(yǎng)DNF、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)改變，增加神經(jīng)元興奮性基因表達(dá)，區(qū)域性功能重建，改善抑郁障礙，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[21]。本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS 可改善患者的神經(jīng)功能、睡眠障礙及MBI 評(píng)分。

炎性反應(yīng)不僅參與動(dòng)脈斑塊性質(zhì)的改變過(guò)程，在腦卒中病情演變過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，還可以直接參與抑郁癥的發(fā)生[22]。TNF-α、IL-6 是較為重要的炎癥因子，其能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分泌及代謝等過(guò)程[23]。Chen等[24]研究表明，腦卒中后抑郁患者的血清炎癥因子TNF-α、IL-6 水平明顯升高，主要是通過(guò)伴有單核巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞激活。本研究結(jié)果顯示，高頻rTMS 可抑制患者炎性反應(yīng)。高頻rTMS 通過(guò)聚焦磁場(chǎng)變化，有效調(diào)節(jié)腦組織與神經(jīng)細(xì)胞興奮性，于情緒活動(dòng)對(duì)應(yīng)腦功能區(qū)發(fā)揮作用，促使患者精神活動(dòng)發(fā)生改變與調(diào)整，有效調(diào)節(jié)情感與認(rèn)知相關(guān)區(qū)域聯(lián)結(jié)，選擇左背外側(cè)前額葉作為刺激部位，改善認(rèn)知及執(zhí)行功能，調(diào)整患者情緒，達(dá)到抗抑郁的目的[25]。本研究證明高頻rTMS 對(duì)行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者治療效果顯著。

綜上所述，高頻rTMS 對(duì)行rt-PA 溶栓后腦卒中后抑郁患者治療效果顯著，能有效改善患者的情感障礙、神經(jīng)功能及睡眠障礙，值得臨床推廣和應(yīng)用。