1例他克莫司用于CYP3A5*3突變伴腎功能不全藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

張傳洲，陳 杰，全香花，趙 俊，倉懷芹，趙振寰

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島266003）

他克莫司是治療腎小球疾病的主要藥物，可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，與細(xì)胞受體結(jié)合，促使靶細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化、鈣離子通道信息傳遞改變，從而產(chǎn)生免疫抑制作用［1-2］。但其治療效果、安全性存在較大個(gè)體化差異。在此報(bào)道了臨床藥師參與1例CYP3A5*3突變伴腎功能不全患者的臨床治療并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保障用藥安全、有效。

1 臨床資料

患者，男，59歲，3年無明顯誘因出現(xiàn)下肢水腫，入院前1個(gè)月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎穿刺活檢，病理分型符合Ⅱ期膜性腎病，慢性腎小管-間質(zhì)損傷。近20 d水腫明顯加重，伴尿量減少，次數(shù)增多，伴腰痛，無發(fā)熱，于2021年3月4日首次入院。既往“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”20年，指關(guān)節(jié)膨大；“腦血栓”病史10年，近年未口服藥物；“低血鉀”5年余，間斷口服枸櫞酸鉀；“高血壓”1年，最高200/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服硝苯地平緩釋片，血壓控制不理想，停藥10 d；“血糖升高”半年，未口服藥物。否認(rèn)藥物和食物過敏史。

入院體格檢查示：體溫36.7℃，脈搏63次/分，呼吸16次/分，血壓176/90 mmHg，身高170 cm，體質(zhì)量75 kg。神志清，精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽性，腹軟，雙下肢水腫，右下肢脛前皮膚破潰滲液。輔助檢查示：1）血常規(guī)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.01×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)14.16×109/L，C反應(yīng)蛋白21.19 mg/L。2）肝腎功。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）39.3 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）22.1 U/L，總蛋白33.1 g/L，白蛋白15.8 g/L，尿素13.24 mmol/L，肌酐144.8 μmol/L，血沉34.0 mm/h。尿液分析示：葡萄糖3+，蛋白質(zhì)3+，尿潛血2+，24 h尿蛋白定量6 438.6 mg/24 h，血清白蛋白16.6 g/L。

入院診斷：腎病綜合征，急性腎衰竭，膜性腎病，免疫球蛋白A（IgA）腎病，皮膚軟組織感染，高血壓病3級(jí)（極高危），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)心功能Ⅲ級(jí)，陳舊性腦梗死。

治療過程：入院后予氨氯地平（5 mg，每天2次）降血壓，潑尼松（30 mg，每天1次）治療原發(fā)病，給予保胃、保腎、補(bǔ)鉀、利尿藥物治療。全身重度水腫，給予人血白蛋白（10 g）補(bǔ)充白蛋白、擴(kuò)容、利尿、消腫。輸注血漿（400 mL）擴(kuò)容，提高滲透壓。入院第4天（3月8日），患者腹腔積液及下肢水腫較重，大量利尿劑對(duì)腎功能影響較大，影響腎臟灌注，故行臨時(shí)腹膜透析置管，進(jìn)行腹膜透析治療。潑尼松減量（15 mg，每天1次），加用他克莫司（1.5 mg，每天2次）治療原發(fā)病。入院第6天（3月10日），胸腹腔積液常規(guī)檢查示：李凡他試驗(yàn)弱陽性，白細(xì)胞總數(shù)282.00×106/L，考慮患者有自發(fā)性腹膜炎，暫停他克莫司，腹膜透析液中加用頭孢他啶抗感染，3 d后復(fù)查腹腔積液常規(guī)未見異常。入院第11天（3月15日），患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.22×109/L，中性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)9.02×109/L，尿素11.16 mmol/L，肌酐122.0 μmol/L，ALT 66.7 U/L，AST 27.1 U/L，總蛋白38.1 g/L，白蛋白17.7 g/L，尿酸無明顯異常。自發(fā)性腹膜炎好轉(zhuǎn)；加用他克莫司（1.5 mg，每天2次），聯(lián)合甲潑尼龍片（12 mg，每天1次），繼續(xù)規(guī)律腹膜透析。入院第14天（3月18日），患者一般情況正常，準(zhǔn)予出院。出院當(dāng)天檢測他克莫司血藥濃度，谷濃度為36.08 ng/mL。

患者出院后規(guī)律服用保腎、補(bǔ)鈣等藥物及行腹膜透析治療，出院第5天（3月23日），出現(xiàn)雙下肢水腫，指壓凹陷性，伴尿量減少（300～400 mL）。出院第7天（3月25日），以“腎病綜合征”再次收治住院。

第2次入院第1天（3月26日），檢測他克莫司血藥谷濃度為17.70 ng/mL。實(shí)驗(yàn)室檢查示：尿素20.46 mmol/L，肌酐156.8 μmol/L，ALT 80.3 U/L，白蛋白19.1 g/L。立即停用他克莫司，繼續(xù)予甲潑尼龍片（12 mg，每天1次）治療原發(fā)病，并請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師詳細(xì)詢問患者抽血和服藥時(shí)間，主訴他克莫司在飯后2 h口服，抽血時(shí)間在服藥前30 min，排除抽血時(shí)間因素影響。他克莫司可與經(jīng)CYP3A5酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，主要有紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、氟康唑及伊曲康唑等唑類抗真菌藥物，以及地爾硫、硝苯地平等鈣離子拮抗劑［3］。患者目前服用的藥物有氨氯地平、卡維地洛，可能對(duì)他克莫司血藥濃度有影響，影響相對(duì)較小，且通常不會(huì)導(dǎo)致他克莫司血藥濃度大幅上升。與醫(yī)師溝通，病區(qū)其他腎病綜合征患者均使用這2種藥物，他克莫司血藥濃度未見異常升高表現(xiàn)。第2次入院時(shí)，患者肌酐156.8 μmol/L，而他克莫司在男性患者中僅不足1%的劑量會(huì)以原形排泄到尿中，約93%經(jīng)糞便消除。藥品說明書中提及對(duì)于任何程度的腎功能不全者，無需調(diào)整初始劑量，故不考慮他克莫司在體內(nèi)的藥物蓄積問題。綜合考慮患者可能存在基因變異，送檢相關(guān)基因檢測。停藥5 d后，4月1日再次檢測他克莫司血藥谷濃度為3.8 ng/mL。他克莫司代謝相關(guān)基因CYP3A4：A/A野生型純合子，無明顯異常；染色體熒光原位雜交分析（他克莫司用藥基因）：58CYP3A5*3（A）-，58CYP3A5*3（G）+，MDR1（3435C）+，MDR1（3435T）+，CYP3A5完全缺失，P糖蛋白部分突變。故給予他克莫司（0.5 mg，每天1次）聯(lián)合潑尼松（20 mg，每天1次）治療原發(fā)病。服藥7 d后，4月8日檢測他克莫司血藥谷濃度為3.2 ng/mL，調(diào)整他克莫司給藥方法為早、晚各1次，每次0.5 mg。他克莫司血藥谷濃度4月15日為9.72 ng/mL，4月29日為8.0 ng/mL，患者他克莫司血藥濃度維持在目標(biāo)水平，治療期間訴未腹痛、惡心、頭疼、失眠、水腫、乏力等藥品不良反應(yīng)（ADR）。

2 討論

2.1 患者他克莫司血藥濃度不達(dá)標(biāo)原因分析

他克莫司用于腎病綜合征，初始劑量為0.05～0.10 mg/（kg·d），每12 h 1次；前6個(gè)月調(diào)整劑量使目標(biāo)谷濃度為5～10 ng/mL，后3個(gè)月為4～6 ng/mL，逐漸減量，并在12個(gè)月后停藥［4］。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，避免急性腎毒性［5］。他克莫司在不同患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大差異［6］，按常規(guī)方案給藥，可能存在藥物谷濃度過高或過低情況，難以有效預(yù)防ADR的發(fā)生［7］。

遇到患者他克莫司血藥濃度檢測不達(dá)標(biāo)，可考慮與以下因素有關(guān)：1）患者服藥的正確性，他克莫司需空腹給藥，一般建議餐前至少1 h或餐后2～3 h服用；2）監(jiān)測血藥濃度時(shí)是否已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；3）是否是給藥前30 min采血；4）合用藥物是否存在相互作用；5）患者肝藥酶的遺傳多態(tài)性；6）其他如年齡、肝功能等因素。與醫(yī)師及護(hù)理人員溝通后，確認(rèn)患者按時(shí)、正確服藥，采血時(shí)機(jī)合適，故本研究中主要討論藥物相互作用及肝藥酶CYP3A4和CYP3A5的遺傳多態(tài)性。

2.2 肝藥酶CYP3A4和CYP3A5的遺傳多態(tài)性

他克莫司主要通過腸黏膜上皮細(xì)胞P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，在肝臟通過細(xì)胞色素P450酶系的CYP3A亞家族進(jìn)行代謝，產(chǎn)物通過膽汁和糞便排出。他克莫司在肝臟中主要通過肝藥酶CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行代謝，其中CYP3A5基因分型是指導(dǎo)他克莫司藥物初始劑量的指標(biāo)［8］。CYP3A5根據(jù)內(nèi)含子3的6986位點(diǎn)密碼子（A＞G）突變情況［9］，可將人群分為快代謝型（*1/*1，野生純合型AA），中代謝型（*1/*3，雜合型AG）及慢代謝型（*3/*3，突變純合型GG）。本例患者為突變純合型，初始給藥劑量通常要減半。CYP3A5*3在中國漢族人群的突變率為71%～76%［10-11］。

考慮他克莫司屬治療窗狹窄的藥物，通過CYP3A5基因分型可判斷患者的代謝類型，結(jié)合患者基本情況可有效預(yù)測他克莫司的初始劑量。用藥過程中，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化、肝腎功能及生化指標(biāo)，持續(xù)監(jiān)測他克莫司的血藥濃度，可有效避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

2.3 藥物相互作用

唑類抗真菌藥物、鈣通道阻滯劑等經(jīng)過CYP3A酶代謝的藥物在與他克莫司合用時(shí)，會(huì)不同程度地抑制他克莫司的代謝，導(dǎo)致他克莫司體內(nèi)蓄積，ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［12］。本研究中患者聯(lián)用降壓藥氨氯地平、卡維地洛對(duì)他克莫司血藥濃度的影響均相對(duì)較小，通常不會(huì)導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度大幅上升。

目前，臨床通常合用五酯膠囊提高他克莫司的血藥濃度，以減少他克莫司的用藥劑量，減少ADR及藥品費(fèi)用。經(jīng)查閱醫(yī)囑，未發(fā)現(xiàn)患者服用五酯膠囊，故可基本排除藥物相互作用對(duì)血藥濃度的影響。

2.4 ADR監(jiān)測

他克莫司可引起急性或慢性腎毒性，尤其是高劑量使用時(shí)，可表現(xiàn)為血清肌酐升高、尿量減少等［13］。3月23日，患者出現(xiàn)雙下肢水腫，指壓凹陷性，伴尿量減少，腎功能檢查示尿素20.46 mmol/L，肌酐156.8 μmol/L，考慮可能與他克莫司血藥濃度過高有關(guān)。與有腎毒性的藥物（如氨基苷類、兩性霉素B、萬古霉素、復(fù)方磺胺甲唑、非甾體抗炎藥等）聯(lián)用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測患者的腎功能及他克莫司的血藥濃度，必要時(shí)減少給藥劑量。

他克莫司屬免疫抑制藥物，患者用藥后感染病原微生物的可能性會(huì)增加，可能還會(huì)加重已有的感染性疾病。第1次入院時(shí)，為避免患者腹膜炎加重的可能，及時(shí)停用他克莫司。他克莫司為治療腎病綜合征的一線藥物，影響其血藥濃度的因素較多。對(duì)于初次使用他克莫司的患者，可考慮給予他克莫司基因檢測，了解患者代謝類型，以便制訂個(gè)體化的初始給藥方案。同時(shí)，通過重整處方，結(jié)合他克莫司血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，能及時(shí)、有效地調(diào)整給藥劑量。臨床藥師通過參與此例患者的臨床診治，提高了醫(yī)師對(duì)他克莫司基因檢測指導(dǎo)用藥的認(rèn)識(shí)與重視，有助于促進(jìn)其臨床合理使用；同時(shí)，臨床藥師從專業(yè)角度關(guān)注藥物之間的相互作用、基因多態(tài)性等，真正實(shí)現(xiàn)他克莫司臨床的個(gè)體化應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可減少ADR的發(fā)生。