維生素D 在自身免疫性疾病及兒科應(yīng)用中的研究進(jìn)展

段俊彥，葛許華

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院，常州 213000，2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210008

維生素D（vitamin D）是一種類固醇激素，其來源包括存在于植物中的維生素D2和經(jīng)人體皮膚在紫外線輻射的刺激下合成的維生素D3。后者是體內(nèi)維生素D 的主要來源。維生素D 的關(guān)鍵生物活性產(chǎn)物1，25-二羥維生素D3（又稱骨化三醇），其半衰期短，無法在生物體內(nèi)精確測量。因此，現(xiàn)今通過檢測其前體25-羥維生素D3（又稱骨化二醇）的血清濃度來確定是否缺乏維生素D。目前，認(rèn)為健康個(gè)體血清中25-羥維生素D3含量約30～100ng/ml；血清濃度為21～29ng/ml，表示體內(nèi)維生素D 不足；低于20ng/ml 則表示存在明顯的維生素D 缺乏［1］。大量研究表明［2-3］，維生素D 除了在維持鈣、磷代謝方面起重大作用外，還具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性。人體各組織細(xì)胞（包括免疫系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T 淋巴細(xì)胞）中均存在維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）、維生素D 激活酶（1α-羥化酶），以上均是維生素D 免疫系統(tǒng)的重要組成部分。血清25-羥維生素D3可以在各種免疫細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D3，然后與VDR 相互作用引起相同或相鄰細(xì)胞基因表達(dá)的激活或抑制，從而起到抗感染、減輕過度炎癥反應(yīng)等免疫調(diào)節(jié)作用。

近年來研究表明［4］，維生素D 缺乏與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病息息相關(guān)。兒童處于生長發(fā)育關(guān)鍵期，是維生素D 減少或缺乏的高危人群。本文對維生素D 缺乏與各種自身免疫性疾病的關(guān)系進(jìn)行闡述，同時(shí)還對兒童這一特殊群體的維生素D 缺乏與補(bǔ)充及其與各疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行簡單綜述。

1 維生素D 與自身免疫性疾病

1.1 維生素D 與RA

2020 年，Mouterde 等［5］的一項(xiàng)針對早期 RA患者的研究表明，維生素D 缺乏與RA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示維生素D 可以作為預(yù)測1 年內(nèi)RA 病情進(jìn)展的生物標(biāo)志物。1，25-二羥維生素D3對抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）成熟有抑制作用，其可促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子［如白介素-10（IL-10）］的產(chǎn)生，減少促炎性細(xì)胞因子（如IL-2、IL-12）的釋放［6］。Sarkar 等［7］提出1，25-二羥維生素D3可直接調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞免疫表型，提示這可能是維生素D 治療RA 的分子機(jī)制。但也有研究得出了相反結(jié)論，2015 年Matsumoto 等［8］提出維生素D 與RA疾病活動(dòng)程度不相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 對控制RA 沒有幫助。2018 年有研究觀察到RA 患者炎性關(guān)節(jié)的T 淋巴細(xì)胞對1，25-二羥維生素D3不敏感，提示RA 發(fā)生、發(fā)展與維生素D 信號(hào)傳導(dǎo)的破壞有關(guān)［9］。

1.2 維生素D 與MS

Sellner 等［10］發(fā)現(xiàn)MS 在高緯度地區(qū)發(fā)病率顯著增高，提出這可能是因?yàn)殛柟庹丈洳蛔銓?dǎo)致維生素D 的合成減少而引起，提示MS 患者的維生素D 水平與MS 發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型常被用于分析維生素D 缺乏與MS 之間的關(guān)系。Cantorna 等［11］研究發(fā)現(xiàn)在建立EAE 模型之前補(bǔ)充維生素D 可預(yù)防MS 發(fā)生，在EAE 模型建立后使用維生素D 治療可抑制MS 進(jìn)展。

1.3 維生素D 與SLE

Islam 等［12］的一項(xiàng)薈萃分析表明：與對照組相比，SLE 組的血清維生素D 水平降低，提示SLE可能與維生素D 水平下降相關(guān)。有研究表明［13］，給SLE 模型小鼠（MRL/lpr）補(bǔ)充維生素D 可改善SLE 引起的皮膚損傷，但未能改善腎臟病變。但一項(xiàng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［14］，維生素D 對狼瘡性腎炎患者自身抗體誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，可減輕患者腎損傷。

1.4 維生素D 與炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）

一項(xiàng)薈萃分析表明［15］，維生素D 水平低與IBD 患者疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)，且與黏膜炎癥、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評分降低和疾病復(fù)發(fā)相關(guān)。Li 等［16］的一項(xiàng)薈萃分析表明IBD 患者補(bǔ)充維生素D 可抑制IBD 復(fù)發(fā)。維生素D 主要通過修復(fù)腸黏膜屏障［17］、抗炎［18］、維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)［19］等緩解IBD 患者病情，改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

1.5 維生素D 與自身免疫性糖尿病

維生素D 缺乏與自身免疫性糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。Norman 等［20］早在1980 年就發(fā)表了一篇維生素 D 缺乏會(huì)抑制從大鼠分離的灌注胰腺中的胰島素分泌的文章。Cade 等［21］的研究進(jìn)一步證實(shí)了補(bǔ)充維生素 D 可以逆轉(zhuǎn)在維生素D 缺乏的大鼠中觀察到的胰島素分泌缺陷。

1.6 維生素D 與自身免疫性甲狀腺疾病

Kivity 等［22］的研究顯示，與甲狀腺自身抗體陰性的受試者相比，抗甲狀腺抗體水平較高的受試者血清維生素D 水平較低。Tamer 等［23］的研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，血清維生素D 不足在橋本甲狀腺炎患者中更為常見。提示維生素D 水平低與自身免疫性甲狀腺疾病的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

1.7 維生素D 與銀屑病

銀屑病患者的血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度和促炎性細(xì)胞因子水平高于健康人。Prtina 等［24］研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者每日攝入5000IU維生素D，持續(xù)治療3 個(gè)月可明顯下調(diào)血清Hcy 和促炎性細(xì)胞因子水平，產(chǎn)生更多的抗炎細(xì)胞因子。這些變化與銀屑病皮膚病變的臨床改善相關(guān)。提示大劑量維生素D 可用于治療銀屑病。

2 維生素D 在兒科中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 維生素D 與預(yù)防佝僂病

WHO 營養(yǎng)促進(jìn)健康與發(fā)展部、歐洲兒科學(xué)會(huì)一致認(rèn)同，在出生后的第1 年補(bǔ)充維生素D 對于維持血清中正常的維生素D 濃度和預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病至關(guān)重要［25］。從出生到12 個(gè)月，每天服用維生素D 400IU，可維持血清25-羥維生素D3水平≥30ng/ml，且對于嬰兒此劑量是安全的［26］。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)也有相關(guān)提示，建議1 歲以下有維生素D 缺乏風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒每天攝入400～1000IU 維生素D［27］。每日補(bǔ)充維生素D2或D3在增加血清25-羥維生素D3水平方面同樣有效。相關(guān)研究建議不要在常規(guī)維生素D 補(bǔ)充劑中使用維生素D 代謝物及其類似物（25-羥維生素D3、阿法骨化醇、1，25-二羥維生素D3和雙氫速甾醇），因?yàn)榉眠@些化合物有增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)［28］。

2.2 早產(chǎn)兒、低出生體重兒的維生素D 補(bǔ)充量

對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒來說，美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）建議極低出生體重兒每日維生素D 攝入量為200～400IU。因?yàn)槠漭^小的體型，較低維生素D 攝入量即可維持正常的血清25（OH）D 水平。當(dāng)極低出生體重兒體重超過1500g，且耐受全腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)，維生素D 的攝入量應(yīng)增加到400IU/d（最多1000IU/d）［29］。建議超過12 個(gè)月齡的兒童和成人均通過飲食和/或補(bǔ)充劑來滿足其對維生素D 的營養(yǎng)需求，且至少600IU/d［30］。

2.3 維生素D 與兒童齲齒

維生素D 缺乏可能使兒童齲齒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［31］。有研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間補(bǔ)充高劑量維生素D可使后代牙釉質(zhì)缺陷的概率降低約50%，這表明孕婦產(chǎn)前補(bǔ)充維生素D 可作為預(yù)防齲齒的有效干預(yù)措施［32］。其內(nèi)在機(jī)制可能為補(bǔ)充維生素D 增強(qiáng)了牙齒的礦化作用，從而預(yù)防齲齒［33］。

2.4 維生素D 與兒童呼吸道感染

有證據(jù)支持缺乏維生素D 的兒童補(bǔ)充維生素D可降低急性呼吸道感染的發(fā)生率。補(bǔ)充維生素D 可預(yù)防兒童急性呼吸道感染的發(fā)生，其中嚴(yán)重缺乏維生素D 的兒童獲益最大［34］。Urashima 等［35］的研究也支持這一觀點(diǎn)，其研究發(fā)現(xiàn)兒童在連續(xù)服用維生素D 1200IU/d 的60 天內(nèi)，甲型流感的發(fā)病率降低。另外，有研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D 的兒童發(fā)生下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，提示維生素D 水平可以成為兒童下呼吸道感染的預(yù)測因子［36］。

2.5 維生素D 與兒童哮喘

研究數(shù)據(jù)顯示［37］，維生素 D3能克服地塞米松對糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)的抑制作用，提示補(bǔ)充維生素D 可能逆轉(zhuǎn)哮喘對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)低下。相關(guān)薈萃分析也表明［38］，補(bǔ)充維生素D（500～2000IU/d）可能對降低哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)起作用。

2.6 維生素D 與兒童特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）

免疫功能障礙和皮膚屏障功能障礙是AD 的主要病因。維生素D 在改善免疫功能和皮膚屏障方面均發(fā)揮作用。目前研究已發(fā)現(xiàn)臍帶血中維生素D 水平低會(huì)增加AD 的患病風(fēng)險(xiǎn)［39］。但是否推薦AD 患兒補(bǔ)充維生素D，仍存在爭議。有研究表明補(bǔ)充維生素D 可能對AD 的治療有益［40］。但也有研究提出了不同的結(jié)論［41］，提示增加維生素D 不太可能降低AD 的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要開展更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），并進(jìn)行長期隨訪。

2.7 維生素D 與兒童免疫性腸炎

除了季節(jié)性原因、陽光照射減少、維生素D 攝入量不足等一般人群常見的風(fēng)險(xiǎn)因素外，免疫性腸炎患兒由于腸道炎癥、吸收不良、蛋白質(zhì)丟失性腸病和類固醇治療而使維生素D 缺乏的風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)合上文維生素D 缺乏與成人IBD 的關(guān)系來看，維生素D 缺乏與免疫性腸炎的發(fā)生、發(fā)展互為因果。Pappa 等［42］的研究建議：免疫性腸炎患兒每天補(bǔ)充800～1000IU 的維生素D，以維持最佳的維生素D 血清濃度，從而可確保免疫性腸炎患兒的骨健康。而成人的研究提示IBD 患者補(bǔ)充維生素D 可從中獲益。但維生素D 是否能作為兒童免疫性腸炎的治療劑，目前尚無確論，尚需要開展大型RCT 來更好地研究維生素 D 在疾病緩解和控制中的作用。

2.8 維生素D 與兒童乳糜瀉（celiac disease，CD）

CD 是一種自身免疫性疾病，其由遺傳易感個(gè)體對小麥蛋白的全身和腸黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)所致。不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)、腸黏膜完整性異常和對微生物制劑的局部防御受損可能會(huì)引起兒童期 CD 的發(fā)病，影響腸道對鈣和維生素 D 的吸收［43］。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南建議［44］，如果CD 患者攝入維生素D 不足，其可能需要補(bǔ)充鈣和維生素D。在明確診斷CD 時(shí)給予無小麥蛋白飲食6～12 個(gè)月，一般可恢復(fù)正常的腸道吸收。此時(shí)評估CD 患兒的血清25-羥維生素D3濃度，如果濃度正常，則不需要補(bǔ)充維生素D。對于如何保證CD 兒童和青少年血清25（OH）D3水平≥30ng/ml，理想的維生素D 給藥方案尚未可知，這將是未來的研究方向［45］。

2.9 維生素D 與兒童1 型糖尿?。═1DM）

目前，關(guān)于使用維生素D 或其類似物預(yù)防兒童T1DM 的臨床研究相對較少。對兒童發(fā)病的T1DM的1 項(xiàng)早期危險(xiǎn)因素進(jìn)行的病例對照研究表明，嬰兒早期補(bǔ)充維生素D 與T1DM 低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［46］。意大利兒科學(xué)會(huì)（SIP）建議T1DM 患兒按各年齡階段健康兒科人群維生素D 推薦攝入量進(jìn)行補(bǔ)充，并在發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏癥時(shí)予以治療，其劑量亦與各年齡階段維生素D 推薦攝入量一致［25］。

2.10 維生素D 與兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）

有研究表明每周口服50 000IU 維生素D，持續(xù)6 周，可改善兒童ADHD 癥狀，即對注意力不集中癥狀有效［47］。每天補(bǔ)充2000IU 的維生素D，持續(xù)1 年，可減輕自閉癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）兒童的多動(dòng)癥狀［48］。

2.11 維生素D 與矮小癥

有研究提示［49］，補(bǔ)充維生素D 可增強(qiáng)重組人生長激素對骨形成過程的影響，從而提高重組人生長激素治療的效果。

2.12 維生素D 與兒童肥胖

有相關(guān)研究提出，維生素D 缺乏是肥胖的結(jié)果［50］，而非原因［51］。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南［27］建議：肥胖兒童補(bǔ)充維生素D 的劑量比同年齡普通兒童的推薦補(bǔ)充劑量高2～3 倍（約800～1200IU/d）。若肥胖兒童患有維生素D 缺乏，其維生素D 治療劑量應(yīng)比非肥胖兒科人群推薦劑量高2～3 倍（約2000～3000IU/d），持續(xù)治療至少6 周。

3 總結(jié)

維生素D 是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一，其不僅在維持鈣、磷代謝方面發(fā)揮著重要作用，更是一種重要的免疫調(diào)節(jié)激素，同時(shí)在其他非骨骼疾病發(fā)生發(fā)展中意義重大。人體免疫系統(tǒng)的各類細(xì)胞中均存在維生素D 系統(tǒng)的關(guān)鍵組份：VDR 和1α-羥化酶。維生素D 缺乏與各類自身免疫性疾病密切相關(guān)。自身免疫性疾病的藥物治療往往涉及包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的各種有免疫抑制作用的藥物，有嚴(yán)重不良反應(yīng)。而維生素D 不良反應(yīng)輕微，成為自身免疫性疾病治療新藥物的潛力巨大。以往為明確維生素D 及其產(chǎn)物對自身免疫性疾病的療效，進(jìn)行了許多臨床研究。盡管一些研究表明補(bǔ)充維生素D 可以改善自身免疫性疾病的癥狀，但仍需更大規(guī)模的RCT 來進(jìn)一步明確。目前，建議增加維生素D 攝入量并進(jìn)行適當(dāng)?shù)年柟庹丈?，以將血?5-羥維生素D3濃度維持在至少30ng/ml（75nmol/L），最好維持在40～60ng/ml（100～150nmol/L），有益于自身免疫性疾病患者［52］。

兒童生長發(fā)育迅速，對維生素D 需求大，同時(shí)由于日光直接照射少、維生素D 攝入不足、肥胖等因素易引起維生素D 減少或缺乏，故兒童是維生素D 減少或缺乏的高危人群。在兒童的各年齡段均需補(bǔ)充維生素D。維生素D 營養(yǎng)狀況不佳是引起兒童包括佝僂病、呼吸道感染、AD、T1DM 等在內(nèi)的各種急慢性疾病的高危因素。在對維生素D 減少或缺乏相關(guān)兒科疾病的治療中，應(yīng)盡早評估兒童維生素D 水平；當(dāng)發(fā)現(xiàn)維生素D 不足或缺乏時(shí)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，這對預(yù)防、治療疾病有益。但維生素D 在相關(guān)疾病中何時(shí)補(bǔ)充、如何補(bǔ)充，目前的研究并無令人滿意的結(jié)果，甚至結(jié)論相悖，未來還需要開展更大規(guī)模的RCT 來進(jìn)一步研究。