內(nèi)蒙古自治區(qū)疑似預防接種異常反應監(jiān)測及建立

李東穎，閆紹宏，田曉靈，雷 霞

（1.包頭醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，內(nèi)蒙古 包頭 014000；2.內(nèi)蒙古綜合疾病預防控制中心傳防二所，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

疑似預防接種異常反應（adverse events following immunization，AEFI）發(fā)生率是評價疫苗安全性的重要參考依據(jù)，根據(jù)《全國疑似預防接種異常反應監(jiān)測方案》要求，以市級為單位AEFI 報告發(fā)生率＞1/10000，且48 h 報告率、48 h 調(diào)查率、調(diào)查表及時報告率、AEFI 分類率5 項指標＞90%，個案調(diào)查表完整率＞100%，則認為該市AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)敏感性良好。按照嚴重程度分類，AEFI 分為非嚴重AEFI與嚴重AEFI。AEFI 監(jiān)測工作的意義在于能夠及時發(fā)現(xiàn)AEFI 信號，以便發(fā)現(xiàn)后早報告、早處置、早救治，降低嚴重或死亡病例的發(fā)生。AEFI 監(jiān)測是保證預防接種安全性的重要手段，有助于維護免疫規(guī)劃的信譽[1]。為維護公眾對免疫規(guī)劃的信譽，許多國家均建立了疫苗安全監(jiān)測系統(tǒng)，我國于2008 年建立了被動監(jiān)測系統(tǒng)[2，3]。加強AEFI 的監(jiān)測工作，掌握AEFI 的最新動態(tài)，采取及時有效的針對性措施，對維護公眾安全具有重大意義。對于機體而言，疫苗屬于異物，在接種時疫苗的使用方法、質(zhì)量問題、個體因素等都會對機體產(chǎn)生影響，而機體在獲得免疫的同時難免會發(fā)生AEFI。AEFI 監(jiān)測工作一方面可以彌補疫苗上市前研究的不足，一方面可以發(fā)現(xiàn)疫苗安全問題，開展風險效益評估。對于AEFI，尤其是嚴重的AEFI，處理是否得當關乎著整個免疫規(guī)劃項目的開展，未能及時處理將會給整個免疫規(guī)劃項目地開展帶來重重阻礙，如大眾對疫苗安全性失去信心，導致疫苗接種率下降，不排除傳染病會再次流行。根據(jù)既往AEFI 監(jiān)測數(shù)據(jù)可以估算AEFI 發(fā)生率，可以科學評價預防接種的風險，其對于制定免疫規(guī)劃策略、AEFI 的鑒定和補償提供參考依據(jù)，對保障公眾健康和維護社會穩(wěn)定具有重要意義。因此，為了更好地了解AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)的敏感性、監(jiān)測情況與我區(qū)疫苗的安全性，加強AEFI 處置能力，本文根據(jù)AEFI 發(fā)生的原因及分類，分析全區(qū)AEFI 監(jiān)測相關的政策、體系建立、AEFI 監(jiān)測的現(xiàn)狀，并提出存在的問題及建議。

1 AEFI 發(fā)生的原因

1.1 疫苗的質(zhì)量問題 首先是疫苗的固有特性：疫苗是具有生物活性的基于蛋白質(zhì)的生物制品，疫苗中的這些成分對受種者都是異己物質(zhì)，可能會導致發(fā)熱、局部硬結、局部紅腫等一般反應；其次是疫苗制造中的提純工藝：疫苗制造成成品前會經(jīng)過菌種或病毒的選擇、培養(yǎng)、滅活、濃縮、配苗等一系列工藝，以及制造過程中污染雜菌、致病菌，這些都與AEFI的發(fā)生息息相關。一支可以進行接種的疫苗除了有一些生物活性的物質(zhì)，還會存在防腐劑、佐劑、滅活劑、穩(wěn)定劑，而含附加劑的疫苗可能會引起變態(tài)反應。

1.2 疫苗使用中的問題 ①疫苗運輸或貯藏不當：疫苗運輸過程中可能會出現(xiàn)冷鏈系統(tǒng)問題，疫苗安瓿瓶有裂隙、破損或開啟后超1 h 未使用，可能會直接導致受種者出現(xiàn)AEFI；疫苗如果長時間暴露在陽光下，可能會引起疫苗變性、使用效果差，并且會加重AEFI；疫苗在給受種者注射前未充分搖勻，使接種前的疫苗濃度不均勻，這通常會導致受種者的局部反應加劇或出現(xiàn)無菌性膿腫[4]。②接種對象選擇不當：每種疫苗都有相應的受種群體，接種對象選擇不當可能會發(fā)生AEFI，如超過規(guī)定年齡則不宜接種，防止出現(xiàn)AEFI。③疫苗禁忌證控制不當：在特殊狀態(tài)下或某種疾病的發(fā)病期，受種者接種疫苗會增加AEFI 發(fā)生的概率。因此，在受種者接種疫苗前，必須仔細詢問核對病史、既往史、過敏史等。④受種者個體因素：受種者健康、免疫功能、精神因素與AEFI的發(fā)生也息息相關，如重度營養(yǎng)不良、消耗性疾病的恢復期、體質(zhì)過度虛弱、精神異常等因素均有可能增加AEFI 的發(fā)生概率。⑤其他因素：如天氣原因、接種時間、其他藥物作用均與AEFI 的發(fā)生相關。

2 AEFI 的分類

《全國疑似預防接種異常反應監(jiān)測方案》[5]對AEFI 進行了統(tǒng)一的分類，按照其發(fā)生的原因分為以下5 類：①不良反應：合格的疫苗在實施規(guī)范接種后，發(fā)生的與預防接種目的無關或意外的有害反應，包括一般反應和異常反應，其中一般反應為在預防接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應，主要有發(fā)熱和局部紅腫，同時可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀；異常反應為合格的疫苗在實施規(guī)范接種過程中或者實施規(guī)范接種后，造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。②疫苗質(zhì)量事故：由于疫苗質(zhì)量不合格，接種后造成受種者機體組織器官、功能損害。③接種事故：由于在預防接種實施過程中違反預防接種工作規(guī)范、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案，造成受種者機體組織器官、功能損害。④偶合癥：受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅期，接種后巧合發(fā)病。⑤心因性反應：在預防接種實施過程中或接種后，因受種者心理因素發(fā)生的個體或者群體的反應。

3 AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)的建立

1968 年世界衛(wèi)生組織（WHO）開展了AEFI 監(jiān)測項目，1999 年成立了全球疫苗安全咨詢委員會，對可能產(chǎn)生全球影響的疫苗安全問題及時采取有效措施，避免產(chǎn)生后續(xù)的負面影響[6]。由于不同國家的疾病流行趨勢、社會文化背景、衛(wèi)生保健制度、藥品監(jiān)管流程等皆有不同程度的差別，AEFI 監(jiān)測工作的實施也存在差異。大部分國家采取被動監(jiān)測系統(tǒng)，少數(shù)國家已經(jīng)開始采取主動監(jiān)測。1980 年，我國在北京、上海、等省區(qū)試點建立了AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)[7]，同年3 月，我國疾病預防控制中心篩選了全國10 個省作為AEFI 被動監(jiān)測試點[8]。2007 年8 月，我國疾病預防控制中心利用AEFI 信息系統(tǒng)，對河北武安、黑龍江道里、上海長寧、江蘇丹陽、廣東瑞州5 個縣開展了AEFI 密集監(jiān)測，取得了良好的檢測效果，并逐步推廣至全國[9]。2008 年，我國擴大了國家免疫規(guī)劃疫苗，兒童接種的疫苗種類和數(shù)量大幅上漲，因此對接種疫苗后的監(jiān)測工作提出了更高的要求。

2008 年5 月，內(nèi)蒙古自治區(qū)根據(jù)《內(nèi)蒙古自治區(qū)預防接種異常反應監(jiān)測工作方案》，在盟市、旗縣區(qū)開展AEFI 監(jiān)測，以便更系統(tǒng)、深入地開展AEFI監(jiān)測工作。通過建立旗縣級AEFI 監(jiān)測點達到如下目的：①建立全區(qū)AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)，提高預防接種異常反應監(jiān)測工作質(zhì)量；②開展AEFI 的系統(tǒng)規(guī)范監(jiān)測，掌握全區(qū)AEFI 發(fā)生率，評價全區(qū)國家免疲規(guī)劃疫苗及其它疫苗的安全性，為國家擴大免疫規(guī)劃策略的制定提供依據(jù)；③及時發(fā)現(xiàn)預防接種實施差錯，改善預防接種服務質(zhì)量。2012 年年末，全區(qū)旗縣已全部開通AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)。2015 年1 月1 日，我國將疑似預防接種信息管理系統(tǒng)（Adverse Events Following Immunization Information Management System，AEFIIMS）納入了NIP-IMS，改用VPN 內(nèi)網(wǎng)登錄，同年報告縣覆蓋率達到100%的省份由19 個增加至22 個[10]。內(nèi)蒙古自治區(qū)全區(qū)受人口、自然環(huán)境、地域影響，AEFI 監(jiān)測工作開始較晚，全區(qū)自2009 年開始AEFI 監(jiān)測工作，目前已經(jīng)開展十余年，系統(tǒng)功能日益完善，運行情況與監(jiān)測質(zhì)量也逐漸提高。由于全區(qū)東西跨度較大，AEFI 監(jiān)測工作呈現(xiàn)出東西差異，全區(qū)西部地區(qū)AEFI 監(jiān)測工作稍顯落后，這一直是全區(qū)AEFI 監(jiān)測工作的需加強的重點部分。目前，全區(qū)每年至少舉辦兩期AEFI 管理培訓，各盟市與旗縣區(qū)均參與培訓，盟市或旗縣區(qū)疾控中心培訓后，負責培訓全部鄉(xiāng)鎮(zhèn)和村級預防接種工作人員，使得各級疾控、防保機構AEFI 工作人員專業(yè)技能不斷提高。全區(qū)每月對全區(qū)AEFI 監(jiān)測及處理情況進行總結、分析，并向衛(wèi)生廳及盟市衛(wèi)生局、各級疾控中心報告。自2008 年開展AEFI 監(jiān)測工作以來，全區(qū)AEFI報告總例數(shù)呈穩(wěn)中上升趨勢，是各旗縣區(qū)不斷加強改善AEFI 監(jiān)測的結果。目前，我國AEFI 監(jiān)測采用的是被動監(jiān)測，由接種單位上報，雖然AEFI 數(shù)據(jù)真實可靠，但是被動監(jiān)測的報告形式無法保障病例報告的及時性，除此以外還存在漏報的可能。

4 AEFI 監(jiān)測相關政策

1980 年國家衛(wèi)生部頒布了《預防接種后異常反應和事故的處理試行辦法》，在監(jiān)測處理各?。ㄊ校〢EFI 方面發(fā)揮了重要作用。2005 年國家衛(wèi)生部根據(jù)《中華人民共和國傳染病管理辦法》《疫苗流通和預防接種管理辦法》和《預防接種工作規(guī)范》等法律法規(guī)制定了《預防接種異常反應鑒定管理辦法》。2008 年內(nèi)蒙古自治區(qū)綜合疾病預防控制中心下發(fā)了《內(nèi)蒙古自治區(qū)預防接種異常反應監(jiān)測方案》（試行），針對全區(qū)AEFI 監(jiān)測工作做出系統(tǒng)的規(guī)定。2010 年內(nèi)蒙古自治區(qū)印發(fā)了《關于成立內(nèi)蒙古自治區(qū)疾病預防控制中心預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組的通知》，專家組由流行病學、臨床醫(yī)學、藥學專家等方面專家組成。同年6 月，國家衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》《中華人民共和國藥品管理法》《疫苗流通和預防接種管理條例》《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急條例》等法律法規(guī)，聯(lián)合制定下發(fā)了《全國疑似預防接種異常反應監(jiān)測方案》，對AEFI 監(jiān)測工作做出了明確的規(guī)范與要求，為系統(tǒng)開展我國AEFI 監(jiān)測工作奠定了基礎。2012 年，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民政府印發(fā)了《內(nèi)蒙古自治區(qū)預防接種異常反應補償辦法（試行）》，對出現(xiàn)AEFI 后需要予以補償?shù)膯栴}做出明確的規(guī)定。2019 年，第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議通過了《中華人民共和國疫苗管理法》，該法則涵蓋了從疫苗上市前的研制注冊、疫苗接種以及疫苗接種后的異常反應監(jiān)測、疫苗上市后的管理保障監(jiān)督等方面都做了明確要求[11]。同年，內(nèi)蒙古衛(wèi)健委下發(fā)了《內(nèi)蒙古自治區(qū)預防接種異常反應基礎保險補償實施方案（2019—2020 年）》。

2019 年全區(qū)根據(jù)《中華人民共和國疫苗管理法》相關規(guī)定下發(fā)《內(nèi)蒙古自治區(qū)預防接種異常反應基礎保險補償實施方案》，對全區(qū)因接種疫苗出現(xiàn)AEFI 需要予以補償?shù)姆绞阶龀隽烁淖儭?015-2018年因接種第一類疫苗引起的AEFI 補償費用來源于自治區(qū)財政部門、預防接種工作經(jīng)費中安排；因接種第二類疫苗引起AEFI 補償費用由相關的疫苗生產(chǎn)企業(yè)承擔。旗縣級衛(wèi)生行政部門負責本行政區(qū)域內(nèi)AEFI 補償?shù)娜粘９ぷ?。?019 年起全區(qū)AEFI 病例納入商業(yè)保險，中國人民財產(chǎn)保險股份有限公司內(nèi)蒙古自治區(qū)分公司負責全區(qū)第一類疫苗基礎保險的承保、理賠及后續(xù)服務等相關工作。因接種第二類疫苗引起預防接種異常反應需要對受種者予以補償，補償費用仍然由相關疫苗生產(chǎn)企業(yè)承擔?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》中規(guī)定，我國實施疫苗責任強制保險制度，二類疫苗在北京也被要求實行強制保險制度。目前全區(qū)正在大規(guī)模進行預防接種的新冠病毒疫苗實行的也是強制保險制度，疫苗企業(yè)按規(guī)定對受種者投保，由于疫苗問題對受種者造成損害的，保險公司對受眾者在責任限額內(nèi)予以賠付。對于AEFI，《中華人民共和國疫苗管理法》鼓勵國家通過商業(yè)保險的形式來解決出現(xiàn)AEFI 需要對其進行補償?shù)膯栴}，這樣能夠使受種者獲得補償?shù)耐緩礁臃奖憧旖?。對疫苗企業(yè)來說，實行保險制度的補償方式更加合理，使疫苗企業(yè)有更多的人力、物力投入到疫苗的研發(fā)工作中。毋庸置疑，全區(qū)對于一類疫苗實行強制保險制度，是目前解決AEFI 最好的方式。AEFI 的認定由調(diào)查診斷與鑒定兩部分組成，主要參考依據(jù)是《預防接種異常反應鑒定辦法》。各級疾控中心調(diào)查診斷專家組負責調(diào)查診斷，醫(yī)療機構、接種單位在接到AEFI 報告，第一時間向縣級衛(wèi)生部門、藥品監(jiān)督部門報告情況。專家組在接到AEFI 的報告根據(jù)各項法律法規(guī)、受種者臨床表現(xiàn)、醫(yī)學檢查結果以及疫苗質(zhì)量評估報告，做出明確診斷，并于10 d內(nèi)將結果報給藥品監(jiān)督部門及衛(wèi)生行政部門。鑒定主要由醫(yī)學會負責，受種者在接到調(diào)查診斷后存在異議可在2 個月內(nèi)向市級醫(yī)學會申請鑒定，如對醫(yī)學會鑒定結果仍存在異議，可在半個月內(nèi)向省級醫(yī)學會申請再次鑒定。

5 全區(qū)AEFI 監(jiān)測現(xiàn)狀

2008 年全區(qū)僅通過中國免疫規(guī)劃監(jiān)測信息管理系統(tǒng)報告了18 例病例，2009 年全區(qū)開始使用中國免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)開始AEFI 監(jiān)測工作，報告AEFI 病例增至212 例。由于在2010 年以前國家并未出臺AEFI 補償方案，致使基層人員在是否上報AEFI 時采取猶豫態(tài)度，阻礙了AEFI 監(jiān)測工作的發(fā)展[12]。2009-2011 年報告縣覆蓋率分別為33.66%、73.27%和80.20%，呈現(xiàn)逐年增加趨勢。從疫苗種類分析，2009-2011 年分別報告了16、26、33 種[13]。從48 h 報告、調(diào)查率來看，2010 年與2011 年48 h 報告率未達到90%的要求，其余均達到了國家要求[14]。2009 年10 月開始在全區(qū)進行大范圍的甲型H1N1流感疫苗接種，并對接種數(shù)據(jù)和AEFI 報告?zhèn)€案進行監(jiān)測[15]。2010 年報告AEFI 發(fā)生率為3.74/10 萬劑，低于同年我國、美國AEFI 發(fā)生率，說明全區(qū)AEFI 監(jiān)測靈敏度有待提高。2010 年全區(qū)將乙型腦炎疫苗納入國家擴大免疫規(guī)劃，因接種乙腦疫苗發(fā)生并報告AEFI 242 例，報告發(fā)生率為12.79/10 萬劑，低于全國水平的17.01/10 萬劑[16]。2009-2011 年分別報告了212、431、594 例病例，2015 年報告了2381 例，全區(qū)監(jiān)測敏感性不斷在提高[17]。2014 年，為了促進全區(qū)免疫規(guī)劃工作良性發(fā)展，內(nèi)蒙古自治區(qū)黨委首次將免疫規(guī)劃預防接種工作納入自治區(qū)黨委對各盟市衛(wèi)生工作考核中，AEFI 管理工作也得到大力發(fā)展[18]。

6 加強全區(qū)AEFI 監(jiān)測工作的建議

建立AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)、加強AEFI 監(jiān)測工作，對于AEFI 的發(fā)現(xiàn)、調(diào)查、處理、評價是具有重要意義的。內(nèi)蒙古自治區(qū)由于東西跨度較大，各地區(qū)受人口、地域、經(jīng)濟文化影響，各盟市AEFI 監(jiān)測工作的進展都存在差異，使得一些盟市報告例數(shù)較少。根據(jù)全區(qū)的實際情況，加強AEFI 監(jiān)測工作需做好以下工作：①加強培訓宣傳，提高公眾對AEFI 的認知度。做好AEFI 的宣傳是提高AEFI 監(jiān)測工作的關鍵，通過宣傳工作使管理層提高對AEFI 的認知，其次才能使社會各界提高對AEFI 的認知度，正確認識AEFI，避免負面報道。領導者與管理層通過培訓逐步提高預防接種相關工作人員以及AEFI 監(jiān)測人員的能力，增加報告的主動性；②根據(jù)最新發(fā)布的各項法律法規(guī)有利政策，全面推薦AEFI 監(jiān)測工作，同時還要爭取更多有利有效政策，積極促進AEFI 監(jiān)測工作發(fā)展。全區(qū)疾控中心并未對AEFI 監(jiān)測工作設置專職管理人員[19]，大多是一人負責多模塊工作，因此在實施AEFI 監(jiān)測工作時更加力不從心。爭取有效政策可為疾控中心免疫規(guī)劃工作爭取更多的人力、物力；③結合現(xiàn)有的管理方式與實際情況，積極探索更有效的管理方式。監(jiān)管部門對開展AEFI 監(jiān)測工作的首要要求是“自覺、積極、主動”?；鶎咏臃N監(jiān)測單位的態(tài)度決定著AEFI 監(jiān)測工作的發(fā)展，要貫徹實施監(jiān)管部門對監(jiān)測單位的要求，避免出現(xiàn)漏報、避重就輕、象征性填報等現(xiàn)象[20]。汲取已經(jīng)開展主動監(jiān)測省份的經(jīng)驗，對比主動監(jiān)測與被動監(jiān)測的利于弊。同時，可將主動監(jiān)測與被動監(jiān)測相結合，在被動監(jiān)測的方式上加以改良[21]；④增加AEFI 監(jiān)測工作的管理經(jīng)費，尤其是探索設置AEFI 監(jiān)測專項經(jīng)費機制，對于完成指標的盟市、旗縣予以獎勵，提高相關工作人員報告AEFI 個案的積極性；⑤充分利用AEFI 監(jiān)測數(shù)據(jù)，及時分析處理評價總結，為今后預防接種、AEFI 監(jiān)測工作提供理論依據(jù)；⑥針對全區(qū)二類疫苗的補償，盡可能也納入疫苗責任強制保險制度，并建議設立保險協(xié)會作為中間協(xié)商機構，可在一定程度上保護受種者與疫苗企業(yè)的利益。