Galectin-3在心力衰竭中的臨床應用價值研究

邢冬梅，屈建新，張銀康，李叔寶，劉新燦，朱明軍

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病的終末期階段，其因患病率高、死亡率高，再住院次數(shù)多，給社會經(jīng)濟帶來沉重負擔。預計2030年美國心衰患者的年均醫(yī)療費用將達到700億[1]。心衰是一種全球性疾病，中國心衰患病率為1.3%，日本為1.0%，新加坡為4.5%，澳大利亞為1.0%～2.0%[2]。2030年全球心衰患病率預計比2012年高46%，成人心衰患病人數(shù)超過800萬人[3]。據(jù)統(tǒng)計，英國心衰住院人數(shù)已達到100萬個住院床日，占所有急診入院患者的5%，在未來25年，這些數(shù)據(jù)預計會增加50%[4]。減少心衰患者再住院是已成為心衰管理的主要任務。

心衰患者以呼吸困難、氣短、乏力和水腫為主要臨床表現(xiàn)。生物標志物反映了病理生理機制，可有助于心衰的診斷、預后評估和危險分層，盡管生物標記物在心衰中的應用發(fā)展迅速，有些生物標記物仍不能用于指導心衰患者的管理。目前心衰指南首選腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為評價指標[5]。然而，NT-proBNP的應用具有一定局限性，盡管NT-proBNP可用來診斷兩種類型的心衰，低水平的NT-proBNP并不能排除射血分數(shù)保留型心衰。2013年美國心臟病學會發(fā)布的心衰指南中推薦采用半乳糖凝集素3（galectin-3）作為心衰的危險分層和中重度心衰患者的預后評估指標[6]。但歐洲心臟病心衰指南中并不推薦galectin-3指導臨床實踐。

Galectin-3可與細胞質(zhì)中的各種配體包括整合素、層黏連蛋白、膠原蛋白等發(fā)生作用[7]。B1-整合素介導galectin-3從細胞外進入細胞質(zhì)，細胞外的galectin-3主要調(diào)節(jié)細胞與細胞間的相互作用，細胞內(nèi)galectin-3負責調(diào)控細胞的凋亡[8]。galectin-3是巨噬細胞的特異性標志物，在心臟、肝臟、腎臟等組織器官中有表達，但表水平相對較低[9]。就健康人而言，galectin-3水平隨年齡的增加而升高，女性略高于男性。不同種族的人群galectin-3水平亦有不同。galectin-3在炎癥反應、組織修復等方面具有重要作用，上調(diào)心肌組織中galectin-3水平可刺激巨噬細胞遷移，促進成纖維細胞增生及心肌纖維化，最終導致心室重構[10]。心室重構是心衰的主要病理基礎，本研究重點探討galectin-3在新發(fā)心衰、急性心衰、慢性心衰及射血分數(shù)保留型心衰中的應用。

1 Galectin-3與新發(fā)心衰

新發(fā)心衰以急性失代償心衰（如急性心肌梗死后）為主要表現(xiàn)，診斷起來相對困難。Framingham后代隊列研究顯示調(diào)整BNP和其他幾個臨床變量后，galectin-3與新發(fā)心衰和全因死亡風險密切相關[11]。Rancho Bernardo研究通過對1389例平均年齡70歲的未患有心血管疾病人群進行觀察，發(fā)現(xiàn)調(diào)整NT-proBNP后，galectin-3是心血管死亡和全因死亡的主要影響因子，然而，這項研究并未評估galectin-3與新發(fā)心衰風險的相關性[12]。FINRISK研究提示，galectin-3水平升高與心血管事件風險呈正相關。調(diào)整NT-proBNP后，galectin-3與心衰發(fā)生率無明顯相關性[13]。此外，PRVEND隊列研究通過對5958例公眾進行隨訪以評估galectin-3在普通人群中的適用性，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)升高的galectin-3水平是新發(fā)心衰風險增加的獨立預測因子[14]。一項納入18個研究共計32 350例受試者的系統(tǒng)評價結果顯示，隨著galectin-3水平升高，全因死亡風險增加，心血管死亡以及心衰發(fā)生率增加[15]。

2 Galectin-3與急性心衰的預后和危險分層

急性心衰以突發(fā)心衰癥狀為特征，并常伴心衰的臨床體征。急性心衰可以是新發(fā)心衰，更多的是慢性心衰急性發(fā)作。急性心衰是導致老年患者住院的主要病因，也是導致醫(yī)療負擔加重和死亡率增加的主要疾病[16]。

盡管急性心衰患者galectin-3水平常會升高，但其在診斷急性心衰方面仍具有一定局限性。BNP是一個反映心肌牽張力和心室負荷的標記物，也是急診科把以呼吸困難為主要表現(xiàn)的患者診斷為急性心衰的主要指標。galectin-3主要反映心肌纖維化的進程，似乎在識別急性心衰患者中未來發(fā)生不良事件的高風險人群，以及需要嚴密隨訪的心衰患者方面具有一定價值。

2010年，對56例失代償性心衰患者的相關數(shù)據(jù)進行亞組分析顯示，galectin-3水平升高與4年死亡率呈正相關[17]。Mueller等[18]對251例急性心衰患者進行研究，認為galectin-3在預測1年全因死亡方面有預測價值。另一項研究顯示galectin-3與BNP聯(lián)合應用在評價急性失代償性心衰患者60 d內(nèi)再住院方面有預測價值，且galectin-3單獨應用時在評價射血分數(shù)保留型心衰患者60 d內(nèi)再住院方面仍有預測價值。GALA研究旨在比較galectin-3、NT-proBNP和肌鈣蛋白在預測急性心衰患者30 d內(nèi)全因死亡和1年死亡的價值，結果提示galectin-3而不是NT-proBNP在預測急性心衰患者住院后30 d內(nèi)全因死亡更有價值[19]。這項研究也顯示，galectin-3在預測急性心衰患者1年死亡方面無明顯優(yōu)勢，NT-proBNP在1年死亡方面有預測價值，肌鈣蛋白既不能預測30 d死亡，也不能預測1年死亡。血漿galectin-3＞17.8 ng/ml，再住院風險（30 d，60 d，90 d或120 d）和死亡顯著增加，調(diào)整常見變量如BNP后亦是如此[19]。一些研究提示galectin-3對急性心衰患者的預測價值有限。RELAX-AHF通過比較急性心衰患者不同時點不同生物標記物發(fā)現(xiàn)galectin-3水平相對穩(wěn)定（從基線到發(fā)病60 d），重復檢測無明顯益處[20]，然而，高敏C-反應蛋白和可溶性ST2在入院14 d時的預測價值有所提高。PROTECT研究證實galectin-3水平在不同時點變化不大，多次檢測僅能提供有限的預后價值[21]。

總之，血漿galectin-3似乎是一個急性心衰診斷和預后風險評價指標。需要注意的是，galectin-3不是心臟特異性生物標志物，也可反應其他系統(tǒng)的病理生理過程（如激活心血管疾病的炎癥反應）。

3 Galectin-3與慢性心衰的預后和危險分層

慢性心衰和急性心衰一樣，可有不同病因如心肌病、心律失常等引起。Lin等[22]對106例慢性心衰患者進行研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別和紐約心功能分級后，galectin-3水平與心室重構標記物密切相關。另一項研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、性別、心衰嚴重程度和腎功能后，galectin-3水平可預測心衰患者長期全因死亡[23]。Val-HeFT研究證實galectin-3對慢性心衰具有預測價值。調(diào)整NT-proBNP和eGFR后，galectin-3與心衰再住院、全因死亡和首次出現(xiàn)并發(fā)癥相關。此外，基線galectin-3＜16.2 ng/ml時心衰患者的住院率明顯下降[24]。CORONA研究對1329例慢性心衰患者在入組時和3個月時分別測定galectin-3水平，主要復合終點是全因死亡或再住院，結果發(fā)現(xiàn)連續(xù)測量galectin-3是有價值的，galectin-3水平3～6個月升高15%時患者死亡和心衰再住院風險增加50%[25]。

然而，一些研究提示慢性心衰患者反復測定galectin-3不能提供額外價值。如Miller等研究發(fā)現(xiàn)對射血分數(shù)下降型心衰患者反復測量galectin-3水平，調(diào)整臨床變量、BNP和肌鈣蛋白后，2年內(nèi)galectin-3水平的變化在預測患者死亡方面無臨床價值[26]。galectin-3似乎可用于評價慢性心衰患者的預后。也有研究認為，在慢性心衰危險分層方面方面，可溶性ST2比galectin-3價值更大[27]。調(diào)整BNP、肌鈣蛋白和臨床變量后，galectin-3并不能指導慢性心衰患者的危險分層，然而，可溶性ST2在預測慢性心衰患者死亡和心臟移植方面可提供有益信息[26]。

此外，2017年發(fā)表的一篇Meta分析表明，心衰患者隨著galectin-3水平升高，心血管死亡風險增加。與其他傳統(tǒng)心血管疾病危險因素相比，galectin-3可提供額外的預后相關信息。

4 Galectin-3與射血分數(shù)保留型心衰

射血分數(shù)保留型心衰患者常見于高血壓患者，galectin-3有助于早期診斷射血分數(shù)保留型心衰。射血分數(shù)保留型心衰的診斷主要依據(jù)包括臨床癥狀、體征、射血分數(shù)（EF＞50%）。心臟彩超常用于診斷結構性心臟病或收縮功能不全或射血分數(shù)保留型心衰。射血分數(shù)保留型心衰和射血分數(shù)降低型心衰的血漿galectin-3水平基本一致。ALDO-DHF研究提示血漿galectin-3水平與射血分數(shù)保留型心衰患者的心功能直接相關[28]。當基線galectin-3＞12.1 ng/ml，心臟彩超提示左房增大和舒張功能不全，但血漿galectin-3水平與螺內(nèi)酯治療無明顯相關性[28]。低水平的NT-proBNP不能排除射血分數(shù)保留型心衰，galectin-3水平的升高增加了診斷為射血分數(shù)保留型心衰患者的可能性，因此，galectin-3水平對射血分數(shù)保留型心衰患者具有臨床診斷價值[29]。

galectin-3還可用于射血分數(shù)保留型心衰患者的預后評估。研究發(fā)現(xiàn)，galectin-3是評估射血分數(shù)保留型心衰患者5年內(nèi)不良事件的最準確預測指標[30]。與射血分數(shù)下降型心衰患者相比，galectin-3水平在預測1.5年內(nèi)射血分數(shù)保留型心衰患者的再住院和死亡方面更為準確[31]。

5 Galectin-3水平的影響因素

盡管galectin-3是心衰的生物標記物，但其既不具有心臟特異性，也不具有心衰特異性。血漿galectin-3水平與合并病相關，健康人群galectin-3水平最低，慢性心衰和急性失代償心衰時galectin-3水平升高，終末期腎臟病患者中galectin-3水平升高最明顯。此外，肺部疾病如肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者galectin-3水平會升高，敗血癥患者galectin-3水平也非常高[32]。galectin-3是嚴重腎功能不全患者心血管終點事件、感染和全因死亡的獨立預測指標[33]。研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平會削弱心衰特定生物標志物如galectin-3、NT-proBNP和hs-TNT的預測價值[34]。

血漿galectin-3水平、心肌galectin-3表達和心肌纖維化程度并不完全一致。壓力負荷犬模型中發(fā)現(xiàn)血漿galectin-3水平與心腔壓力負荷呈正相關[35]。細胞試驗表明galectin-3水平升高與心肌牽張力相關，提示心臟是galectin-3的來源之一。研究表明，galectin-3水平＞14.6 ng/ml，非缺血性擴張型心肌病患者增強對比心臟核磁有心肌纖維化征象[36]。一項研究血漿galectin-3和心肌galectin-3在非缺血性、非炎性擴張型心肌病與炎性擴張型心肌病的價值以及其對心肌纖維化的預測價值，研究表明血漿galectin-3水平既不與心肌內(nèi)膜galectin-3水平又不與左室重構相關，但尸檢發(fā)現(xiàn)心肌纖維化與心肌galectin-3表達有直接相關性[37]。

6 小結

過去十年有大量關于galectin-3的研究，其在細胞內(nèi)外的功能已相對明確。近年來，galectin-3在心肌纖維化方面的研究不斷增加。特別是galectin-3在心臟炎癥、纖維化過程中發(fā)揮重要作用。galectin-3分泌后進入全身循環(huán)，其水平可被測量，作為一個標記物的作用在健康人、老年人、冠心病患者、高血壓、腎病特別是心衰中被深入研究。galectin-3既不具有心臟特異性，又不具有心衰特異性，系統(tǒng)評價結果提示galectin-3是心衰患者死亡和再住院的獨立預測因子。動物研究中Galectin-3基因敲除后腎臟、肝臟、肺和心臟等組織臟器纖維化消失，這點已在很多研究中被證實。gal-3抑制劑也發(fā)揮類似的療效，因此，galectin-3是治療纖維化的潛在靶點。一些研究正在驗證這一猜測，如有效，將對多種疾病的治療產(chǎn)生重大影響。