對(duì)MAH 委托生產(chǎn)的檢查重點(diǎn)及監(jiān)管難點(diǎn)分析

馬艷紅

江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心,南京 210002

《藥品管理法》第六條明確規(guī)定，國家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。同時(shí)，第三十條進(jìn)一步明確了藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對(duì)藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。從法律層面上明確了藥品上市許可持有人是藥品整個(gè)生命周期中藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人。

2020 年7 月1 日起正式實(shí)施的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和作為具體實(shí)施配套文件的《國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2020 年第47 號(hào)），全面落實(shí)了《藥品管理法》 中的藥品上市許可持有人制度（以下簡稱MAH 制度）、優(yōu)化了相關(guān)行政審批流程、強(qiáng)化了對(duì)藥品全生命周期的監(jiān)督管理要求，明確了在MAH 制度下藥品的上市許可與生產(chǎn)許可相分離的新的管理模式，拓展了藥品上市許可持有人的業(yè)務(wù)路徑，包括：①允許藥品研制機(jī)構(gòu)作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)，獲得藥品注冊(cè)證書成為持有人；②允許持有人自行生產(chǎn)，或者委托他人生產(chǎn)；③允許持有人持有的藥品自行銷售，或委托有經(jīng)營資質(zhì)的企業(yè)銷售。

這一政策極大地增強(qiáng)了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的研發(fā)積極性，也為研發(fā)能力較弱的生產(chǎn)企業(yè)提供一條可持續(xù)的生存之路，有利于進(jìn)一步優(yōu)化我國醫(yī)藥行業(yè)的資源配置，使得研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營等各環(huán)節(jié)更加順暢，同時(shí)對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提高藥品質(zhì)量、減少低水平的重復(fù)等方面具有重要意義[1]。

1 江蘇省藥品研發(fā)類持有人檢查情況分析

1.1 基本情況及現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注重點(diǎn)

自MAH 制度正式實(shí)施以來，2020 年7 月1 日至2021 年4 月30 日江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心（原江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心）共接收各類型藥品生產(chǎn)許可檢查申請(qǐng)涉及企業(yè)共計(jì)61 家，其中自行生產(chǎn)的20 家，委托他人生產(chǎn)的37 家，受托生產(chǎn)的4 家，委托他人生產(chǎn)的情形占比最高約60.7%，委托他人生產(chǎn)的企業(yè)中又以藥品研發(fā)類持有人為主，約有30 家。

針對(duì)不同類型的企業(yè)，江蘇省為適應(yīng)新的監(jiān)管形勢(shì)，采取了一系列的措施，如制定了《江蘇省藥品生產(chǎn)許可檢查標(biāo)準(zhǔn)》，將生產(chǎn)許可檢查類型分為A、B、C、D 四個(gè)類別，其中研制機(jī)構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證的為B 類。針對(duì)這一類型企業(yè)，從質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房設(shè)施與設(shè)備、檢驗(yàn)與委托檢驗(yàn)、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)管理等八個(gè)方面開展全方位的現(xiàn)場(chǎng)檢查，同時(shí)更側(cè)重與受托方在體系運(yùn)行中銜接的有效性，檢查時(shí)重點(diǎn)關(guān)注：①組織機(jī)構(gòu)的建立情況，是否與產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)、安全管理相適宜，各部門職責(zé)規(guī)定是否清晰。②人員配備情況，關(guān)鍵人員（包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人）是否為全職人員，關(guān)鍵人員、技術(shù)人員的資質(zhì)、職責(zé)、培訓(xùn)、考核、履職情況。③質(zhì)量保證體系建立情況，質(zhì)量管理體系是否包含了對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督機(jī)制、人員管理制度、物料和產(chǎn)品管理、生產(chǎn)管理制度、產(chǎn)品檢驗(yàn)放行制度、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度、產(chǎn)品質(zhì)量追溯制度、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告制度、應(yīng)急處置制度、檔案管理制度等方面，相關(guān)活動(dòng)是否完成相應(yīng)的記錄或報(bào)告，以及與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件能否有效銜接。④對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況及多產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考察情況以及擬委托產(chǎn)品的清潔確認(rèn)情況，是否形成評(píng)估報(bào)告并作出結(jié)論性意見。⑤物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核及供應(yīng)商檔案建立情況，是否明確委托方與受托方在供應(yīng)商管理和物料采購的權(quán)責(zé)。⑥委托進(jìn)行藥品生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)（包括儲(chǔ)存、運(yùn)輸）簽署的委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議的制定和執(zhí)行情況，以及上市許可持有人責(zé)任落實(shí)情況。⑦自行檢驗(yàn)的企業(yè)，具備符合GMP 要求的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室；委托檢驗(yàn)的，需確認(rèn)承檢方具備符合要求的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。

1.2 檢查過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題

1.2.1 人員資質(zhì)不符合要求在藥品研發(fā)類持有人企業(yè)中有25 家涉及關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合要求，問題主要集中在兩個(gè)方面：一是關(guān)鍵人員非企業(yè)全職人員，如企業(yè)負(fù)責(zé)人在集團(tuán)公司或集團(tuán)的下設(shè)子公司任職或同時(shí)兼任多家關(guān)聯(lián)公司的企業(yè)負(fù)責(zé)人；二是關(guān)鍵人員不具備藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，如質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人只有在藥品研發(fā)企業(yè)的任職經(jīng)歷，無藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)或雖在藥品生產(chǎn)企業(yè)任職，但相關(guān)從業(yè)年限不足等。

1.2.2 人員培訓(xùn)管理不到位在現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中發(fā)現(xiàn)部分人員培訓(xùn)管理不到位，主要有兩種情形：一是培訓(xùn)內(nèi)容不全面，新出臺(tái)的法律法規(guī)得不到及時(shí)宣傳貫徹、GMP 相關(guān)知識(shí)未深入培訓(xùn)，從而導(dǎo)致人員對(duì)GMP 的理解不足，浮于表面；二是培訓(xùn)考核方式單一，培訓(xùn)效果缺乏有效的考核措施，如部分企業(yè)采取自學(xué)的方式、但未對(duì)自學(xué)效果進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)和文件體系不健全研發(fā)類持有人企業(yè)的質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)和文件體系不健全，主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：一是質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)設(shè)置不完善，缺少相關(guān)職能部門，如有些企業(yè)認(rèn)為委托生產(chǎn)企業(yè)不涉及生產(chǎn)環(huán)節(jié)，從而不設(shè)置生產(chǎn)管理部門、采購部門；還有些企業(yè)產(chǎn)品檢驗(yàn)由受托方完成，認(rèn)為自身不涉及檢驗(yàn)環(huán)節(jié)，從而不設(shè)置質(zhì)量控制部門。二是各職能部門之間的職責(zé)劃分不清晰，存在質(zhì)量管理職責(zé)上的交叉或盲點(diǎn)。如有些企業(yè)質(zhì)量管理部門和人事部門都有對(duì)新進(jìn)人員開展培訓(xùn)的職責(zé)，但對(duì)各自要負(fù)責(zé)的培訓(xùn)內(nèi)容未做詳細(xì)規(guī)定，導(dǎo)致新人培訓(xùn)無法落實(shí)落細(xì)。三是管理文件制定不全面。如有些企業(yè)未建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度、賠償制度、追溯制度、藥品安全事件處置制度等，導(dǎo)致在落實(shí)持有人主體責(zé)任和產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量管理存在真空地帶。

1.2.4 未與受托方的質(zhì)量管理體系有效銜接由于持有人自身的組織架構(gòu)和質(zhì)量管理模式與受托方之間存在差異，且持有人在藥品上市生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測(cè)等各環(huán)節(jié)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)欠缺，兩者之間的質(zhì)量管理體系在有效銜接上容易出現(xiàn)問題，從而導(dǎo)致持有人在履行責(zé)任與義務(wù)時(shí)存在困難，常見的問題有兩個(gè)方面：一是藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議不符合要求，如未簽訂質(zhì)量協(xié)議，把它等同于委托生產(chǎn)協(xié)議，質(zhì)量協(xié)議不是實(shí)際發(fā)生委托活動(dòng)的雙方簽署，質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容未按照 《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020 年版）相關(guān)要求制定，質(zhì)量協(xié)議中部分具體工作職責(zé)未根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行劃分等。二是與受托方文件管理體系脫節(jié)，未明確各自在質(zhì)量管理事項(xiàng)中的參與程度和批準(zhǔn)流程，導(dǎo)致雙方文件各行其是，對(duì)同一問題的處理流程不統(tǒng)一。如有的持有人文件規(guī)定生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差的，需開展偏差調(diào)查形成調(diào)查報(bào)告，調(diào)查報(bào)告經(jīng)委托方審核簽字后方能關(guān)閉，但受托方的偏差管理規(guī)定未對(duì)委托方職責(zé)進(jìn)行規(guī)定；還有的持有人對(duì)變更控制按分類級(jí)別來確定變更控制的審核程度，但受托方文件未做相關(guān)規(guī)定。

2 藥品研發(fā)類持有人監(jiān)管的難點(diǎn)

2.1 持有人與第三方機(jī)構(gòu)合作開展質(zhì)量研究

在審查時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)研發(fā)選擇與第三方機(jī)構(gòu)合作開展質(zhì)量研究，在申領(lǐng)藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)現(xiàn)場(chǎng)僅有辦公場(chǎng)地。建議針對(duì)這類持有人的監(jiān)管，應(yīng)重點(diǎn)檢查其組織機(jī)構(gòu)設(shè)置和專業(yè)技術(shù)人員的數(shù)量及能力，從而判斷是否具備有從業(yè)資質(zhì)及管理隊(duì)伍。如關(guān)鍵人員是否符合相應(yīng)的資質(zhì)條件要求；質(zhì)量、生產(chǎn)、藥物警戒等專業(yè)技術(shù)人員的配置，是否能夠滿足履行藥品上市后質(zhì)量管理及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控的要求，并能對(duì)受托方進(jìn)行有效的監(jiān)督和管理；上市放行人及其團(tuán)隊(duì)是否具備藥品生產(chǎn)、放行的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的辨識(shí)、調(diào)查、評(píng)價(jià)的能力，是否可以滿足品種在上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)的需求等[2]。

2.2 開展跨省延伸檢查

部分持有人的受托方為省外藥品生產(chǎn)企業(yè)，這類跨省的藥品委托生產(chǎn)增大了監(jiān)管的難度，對(duì)持有人的監(jiān)督檢查由持有人所在地的省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門來負(fù)責(zé)，同時(shí)還需對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行延伸監(jiān)督檢查。若持有人同時(shí)委托多家企業(yè)生產(chǎn)，甚至還需要跨多省進(jìn)行延伸監(jiān)督檢查，監(jiān)管部門將會(huì)面臨很大的監(jiān)管壓力。各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門采取屬地監(jiān)管的模式，已不再適應(yīng)MAH 制度下的監(jiān)管要求，需借助于跨行政區(qū)域的互聯(lián)互通、資源共享來實(shí)現(xiàn)監(jiān)管效率的提升。目前跨行政區(qū)域監(jiān)管一體化的模式已具雛形，比如長三角、京津冀魯、泛珠三角等一體化，能夠增強(qiáng)區(qū)域協(xié)作的凝聚力，有利于監(jiān)管部門在監(jiān)管上發(fā)揮1+1＞2 的合力[2]。但是，跨行政區(qū)域監(jiān)管一體化的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制則亟待完善，只有落實(shí)好監(jiān)管檢查資源才能夠支撐延伸監(jiān)督檢查工作的開展。不同的省級(jí)監(jiān)管部門之間建立起信息資源共享和聯(lián)合溝通機(jī)制，才能夠全面掌握本區(qū)域監(jiān)管對(duì)象的質(zhì)量信息及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 藥品質(zhì)量首負(fù)責(zé)任制的實(shí)施

《藥品管理法》第一百四十四條明確規(guī)定，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)違反本法規(guī)定，給用藥者造成損害的，依法承擔(dān)賠償責(zé)任。因藥品質(zhì)量問題受到損害的，受害人可以向藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)請(qǐng)求賠償損失，也可以向藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)請(qǐng)求賠償損失。接到受害人賠償請(qǐng)求的，應(yīng)當(dāng)實(shí)行首負(fù)責(zé)任制，先行賠付；先行賠付后，然后可以依法追償。

藥品質(zhì)量首負(fù)責(zé)任制在一定程度上能對(duì)藥品的生產(chǎn)、銷售、使用環(huán)節(jié)中的涉及到的責(zé)任方起到反向促進(jìn)作用，各環(huán)節(jié)嚴(yán)格履行藥品質(zhì)量責(zé)任制以避免藥品發(fā)生質(zhì)量問題，最大限度避免賠償和被追償?shù)目赡?。但現(xiàn)階段還需要制定出相關(guān)配套文件，明確責(zé)任主體賠付的具體細(xì)節(jié)，包括賠付的流程、標(biāo)準(zhǔn)、責(zé)任履行等一些明確、具體、可操作性強(qiáng)的細(xì)則。

為了有效保障研發(fā)類持有人企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償能力，《藥品管理法》中規(guī)定，對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)對(duì)申請(qǐng)人的風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償能力進(jìn)行審查。企業(yè)的責(zé)任賠償能力是動(dòng)態(tài)變化的，在監(jiān)管過程中建議關(guān)注持有人建立的風(fēng)險(xiǎn)保障措施，以及與擔(dān)保人簽訂的擔(dān)保協(xié)議，或者與保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)簽訂的保險(xiǎn)合同是否與生產(chǎn)品種的藥物安全風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)[3]。

2.4 委托生產(chǎn)產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

在MAH 制度下，不具備生產(chǎn)能力的藥品研制機(jī)構(gòu)可通過委托生產(chǎn)經(jīng)營的形式進(jìn)行藥品上市生產(chǎn)銷售，在一定程度上降低了藥物創(chuàng)新的門檻。但在藥品委托生產(chǎn)過程中受托生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)掌握委托方的核心技術(shù)，存在泄密的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致持有人蒙受巨大的損失。經(jīng)查閱，我國現(xiàn)行的法規(guī)尚無對(duì)MAH 制度下持有人在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的細(xì)節(jié)規(guī)定，持有人處于相對(duì)被動(dòng)的地位，從而導(dǎo)致在委托生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題的糾紛。在此背景下，質(zhì)量協(xié)議就尤為重要，現(xiàn)階段雖已配套出臺(tái)了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020 版）作為質(zhì)量協(xié)議的行業(yè)指導(dǎo)原則，但其中關(guān)于約束知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的條款需要進(jìn)一步完善，同時(shí)，在MAH 制度下的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的法規(guī)還需建立，這樣才能讓想委托生產(chǎn)的研發(fā)企業(yè)真正放心地去委托合作伙伴[4]。

3 結(jié)語

綜上，通過總結(jié)分析藥品研發(fā)類持有人企業(yè)在檢查中出現(xiàn)的問題，不難發(fā)現(xiàn)這類企業(yè)由于缺乏對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈中下游的管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥品由研發(fā)階段放大至生產(chǎn)階段將面臨的困難容易預(yù)估不足，故而監(jiān)管部門應(yīng)高度重視這一類型企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證的發(fā)放，把好第一道關(guān)。對(duì)已取得藥品生產(chǎn)許可證的持有人，要關(guān)注產(chǎn)品上市后的監(jiān)管環(huán)節(jié)，讓企業(yè)承擔(dān)起藥品全生命周期中的第一責(zé)任人職責(zé)，對(duì)其取得藥品注冊(cè)證書的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，確保藥品在生命周期內(nèi)安全、有效和質(zhì)量可控。