嗎替麥考酚酯致粒細(xì)胞缺乏1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

田中華，楊雅淋，李艷艷，李劍芳（.重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 4000；.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 500）

1 臨床資料

患者，女性，25歲，BMI 17.31 kg·m-2，因“雙側(cè)指關(guān)節(jié)疼痛3年，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少2 d”于2021年7月20日收治入院。患者否認(rèn)既往有食物及藥物過(guò)敏史，否認(rèn)毒物接觸史。1個(gè)月前患者確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）、低蛋白血癥。規(guī)律服用甲潑尼龍片（20 mg，qd）聯(lián)合羥氯喹片（0.1 g，bid）抑制免疫功能，托拉塞米片（7.5 mg，qd）利尿，每周于我院腎內(nèi)科門(mén)診規(guī)律復(fù)診。7月1日，患者加用嗎替麥考酚酯膠囊（廠家：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，批號(hào)：不詳，500 mg，q 12 h），其余聯(lián)合用藥仍按原方案進(jìn)行。用藥當(dāng)天查血常規(guī)：WBC 6.53×109·L-1，NEUT 4.82×109·L-1，RBC 與 PLT等無(wú)異常。7月8日，患者來(lái)院復(fù)診查血常規(guī)：WBC 9.98×109·L-1，NEUT 8.07×109·L-1，RBC與PLT等無(wú)異常。7月19日，患者再次來(lái)院復(fù)診查血常規(guī)：WBC 2.50×109·L-1，NEUT 1.84×109·L-1，RBC 與 PLT 等無(wú)異常。經(jīng)臨床藥師會(huì)診后，考慮患者粒細(xì)胞減少可能與嗎替麥考酚酯有關(guān)，遂停用嗎替麥考酚酯膠囊，其余聯(lián)合用藥仍按原方案繼續(xù)服用。7月20日，患者來(lái)院復(fù)診，無(wú)發(fā)熱、咳嗽等不適，查血常規(guī)：WBC 1.05×109·L-1，NEUT 0.44×109·L-1，RBC與PLT等無(wú)異常?？紤]患者為粒細(xì)胞缺乏癥，遂于當(dāng)天收治入院。

入院查體：T 36.3 ℃，HR 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院診斷：藥物相關(guān)性粒細(xì)胞缺乏癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）、低蛋白血癥。入院當(dāng)天完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC 0.92×109·L-1，NEUT 0.32×109·L-1，RBC與PLT等無(wú)異常；血生化：Cr 128 μmol·L-1，ALB 29.6 g·L-1；PCT與CRP等無(wú)異常。

入院后予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（100 μg，ih，st），并繼續(xù)聯(lián)用甲潑尼龍片（20 mg，qd）與羥氯喹片（0.1 g，bid）、托拉塞米片（7.5 mg，qd）治療原發(fā)病。7月21日，患者一般情況良好，查血常規(guī)：WBC 0.39×109·L-1，NEUT 0.28×109·L-1，RBC 及 PLT 等無(wú)異常。7月22日，患者一般情況良好，查血常規(guī)：WBC 1.03×109·L-1，NEUT 0.39×109·L-1，RBC與 PLT等無(wú)異常。7月23日查血常規(guī)：WBC 2.72×109·L-1，NEUT 1.52×109·L-1，RBC與PLT等無(wú)異常。7月24日查血常規(guī)：WBC 8.63×109·L-1，NEUT 6.11×109·L-1，RBC與PLT等無(wú)異常。7月27日，患者病情穩(wěn)定出院。出院后患者使用他克莫司膠囊（1 mg，q 12 h）治療，甲潑尼龍片、羥氯喹片、托拉塞米片仍按原方案繼續(xù)服用，并每周于我院腎內(nèi)科門(mén)診隨訪。連續(xù)隨訪3個(gè)月，患者未再出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。

2 討論

嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種選擇性作用于T和B淋巴細(xì)胞增殖的免疫抑制劑[1-2]，為活動(dòng)性狼瘡性腎炎的一線用藥[3-4]，以及器官移植后的抗排異藥物[5]。MMF常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)有粒細(xì)胞減少、貧血以及血小板減少等，其中引起粒細(xì)胞減少的比例高達(dá)4.9% ～ 37.5%[6]，但其引起嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏卻非常罕見(jiàn)。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，患者可能因繼發(fā)嚴(yán)重感染而加重病情，危及生命。本文通過(guò)對(duì)1例狼瘡性腎炎患者服用MMF后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏的病例進(jìn)行報(bào)道，并歸納分析MMF引起粒細(xì)胞缺乏的可能機(jī)制、危險(xiǎn)因素以及應(yīng)對(duì)策略，以期為臨床安全使用MMF提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者在使用MMF治療前和治療后8 d查粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均無(wú)異常。治療19 d后，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速減少至1.84×109·L-1，隨后進(jìn)一步減少至最低值（0.28×109·L-1），提示患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏與服用MMF具有時(shí)間相關(guān)性；MMF的藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)均顯示該藥可能引起粒細(xì)胞缺乏，屬于已知的藥品不良反應(yīng)類(lèi)型；停用MMF并經(jīng)重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后，患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，提示去除誘因后，患者的病情得以改善；患者既往規(guī)律服用甲潑尼龍片、羥氯喹片以及托拉塞米片治療1個(gè)月未曾出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。在停用MMF后，患者仍按原方案繼續(xù)服用上述3種藥物，連續(xù)隨訪3個(gè)月未再出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，且相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)以及指南均未提及上述藥物可能引起粒細(xì)胞減少，排除并用藥物影響；盡管患者的基礎(chǔ)疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能引起粒細(xì)胞減少，但患者當(dāng)時(shí)病情穩(wěn)定，不足以引起粒細(xì)胞缺乏，不能用疾病進(jìn)展來(lái)解釋。同時(shí)，患者否認(rèn)近期有毒物接觸史，即無(wú)法用毒物接觸來(lái)解釋。因此，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，可判定本例藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 嗎替麥考酚酯致粒細(xì)胞減少的可能機(jī)制

藥源性粒細(xì)胞缺乏是指在藥物作用下外周血循環(huán)中粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)＜ 0.5×109·L-1，其發(fā)病機(jī)制主要與直接抑制骨髓造血功能和免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)有關(guān)，前者多具有普發(fā)性，呈劑量依賴性，起病相對(duì)遲緩；而后者主要為個(gè)體特異質(zhì)反應(yīng)，與藥物的劑量關(guān)系不大，起病較為迅速[8]。Matsui等[6]報(bào)道了1例27歲的女性患者因腎移植術(shù)后接受MMF（0.5 g，bid）抗排異治療。在治療70 d時(shí)，患者開(kāi)始出現(xiàn)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性減少，在治療127 d時(shí)，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至最低值0×109·L-1。在排除所有的可能原因后，該團(tuán)隊(duì)推測(cè)患者的粒細(xì)胞缺乏可能與MMF有關(guān)，遂停用MMF并給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療。隨后患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)。經(jīng)綜合分析后，該團(tuán)隊(duì)推測(cè)患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏可能是由于MMF的活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的游離濃度過(guò)大，導(dǎo)致骨髓造血功能受到抑制。Vietinghoff等[9]在C57Bl/6小鼠中證實(shí)MPA可通過(guò)抑制IL-17的產(chǎn)生發(fā)揮骨髓抑制作用，進(jìn)而引起粒細(xì)胞生成減少。

除通過(guò)骨髓抑制途徑引起粒細(xì)胞缺乏外，MMF也可能通過(guò)免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)途徑引起粒細(xì)胞缺乏。趙慶利等[10]報(bào)道了1例71歲的男性患者在服用MMF（2000 ～ 2500）mg·d-1后的第4、5天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速?gòu)恼Ｖ到抵粒?.17 ～ 0.19）×109·L-1。完善骨髓檢查后未發(fā)現(xiàn)有明顯的骨髓毒性反應(yīng)。因此，該團(tuán)隊(duì)推測(cè)患者出現(xiàn)MMF相關(guān)粒細(xì)胞缺乏可能與免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)有關(guān)。

2.3 危險(xiǎn)因素及應(yīng)對(duì)策略

MMF通過(guò)骨髓抑制途徑引起粒細(xì)胞減少時(shí)呈劑量依賴性。因此，凡是可引起MMF的活性代謝產(chǎn)物MPA血藥濃度升高的因素，均可能增加患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。引起MPA血藥濃度升高的因素主要有四類(lèi)：（1）給藥劑量過(guò)大。一項(xiàng)針對(duì)腎移植患者的大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，日劑量為2 g的MMF在1年期內(nèi)引起粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為19%，當(dāng)日劑量增加到3 g時(shí)，粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著升高到38%[11]。因此，在臨床應(yīng)用過(guò)程中宜嚴(yán)格控制MMF的給藥劑量，避免大劑量使用。（2）排泄受阻。MMF主要經(jīng)肝臟代謝，通過(guò)腎臟排泄。一旦合并有肝腎功能不全時(shí)，患者可能因MPA的排泄減少而引發(fā)毒性反應(yīng)。因此，對(duì)于合并肝腎功能不全的患者，宜嚴(yán)格根據(jù)患者的情況個(gè)體化調(diào)整給藥劑量。（3）藥物相互作用。有研究[12]發(fā)現(xiàn)144例肝移植患者中，單用MMF時(shí)發(fā)生粒細(xì)胞減少的比例為24%。當(dāng)MMF與纈更昔洛韋聯(lián)合使用時(shí)，患者發(fā)生粒細(xì)胞減少的比例顯著升高至56%。這可能是由于纈更昔洛韋與MPA共同競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌小體，導(dǎo)致MPA排泄受阻，進(jìn)而引起MPA血藥濃度顯著升高。因此，臨床應(yīng)避免同時(shí)聯(lián)用可能與MMF發(fā)生相互作用的藥物。若必須聯(lián)用，宜嚴(yán)格調(diào)整MMF的給藥劑量，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。（4）個(gè)體異質(zhì)性，如基因多態(tài)性。Shu等[13]在120例中國(guó)自身免疫性疾病患者中研究發(fā)現(xiàn)攜帶有SLCO1B1 521T＞C基因型的患者較未攜帶該基因型的患者顯著降低MPA的代謝率。因此，若有條件可在給藥前完善基因篩查，陽(yáng)性患者宜適當(dāng)減少給藥劑量。此外，MPA具有較高的血清白蛋白結(jié)合力，而其引發(fā)毒性反應(yīng)又主要?dú)w因于游離狀態(tài)的MPA[6]。Yoshimura等[14]在SD大鼠中研究發(fā)現(xiàn)，注射相同劑量的MPA后，正常大鼠體內(nèi)MPA的游離指數(shù)為2.09%，而在白蛋白生成缺陷的大鼠體內(nèi)MPA的游離指數(shù)高達(dá)24.8%。因此對(duì)于合并有低白蛋白血癥的患者，在使用MMF時(shí)宜適當(dāng)減少給藥劑量。

除骨髓抑制外，MMF也可能通過(guò)抗原抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起粒細(xì)胞減少[10]。因此，對(duì)于易過(guò)敏體質(zhì)或處于高致敏狀態(tài)的患者在用藥時(shí)需格外謹(jǐn)慎。此外，某些自身免疫性疾病本身也可引起血液系統(tǒng)損害，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。當(dāng)給予MMF治療時(shí)，可能出現(xiàn)毒性疊加。因此，對(duì)于此類(lèi)患者，若采用MMF治療，宜嚴(yán)格控制給藥劑量，并加強(qiáng)對(duì)患者血常規(guī)的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

2.4 本例患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的原因

本病例患者在出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏后雖未進(jìn)一步完善骨髓檢查，但其粒細(xì)胞缺乏起病急，進(jìn)展快，并且在整個(gè)病情進(jìn)展過(guò)程中RBC與PLT等均無(wú)異常。同時(shí)，MMF的服用劑量也較小。根據(jù)藥源性粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制及特點(diǎn)[8]，推測(cè)患者粒細(xì)胞缺乏可能為免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)所致。但仍需注意的是，患者的基礎(chǔ)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）以及低蛋白血癥。一方面，系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能引起血液系統(tǒng)損害，導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。當(dāng)同時(shí)存在MMF對(duì)粒細(xì)胞的影響時(shí)，可能出現(xiàn)毒性疊加。另一方面，慢性腎功能不全（3期）合并低蛋白血癥可能導(dǎo)致患者血循環(huán)中MPA的游離濃度增加，進(jìn)而加重MMF對(duì)粒細(xì)胞的影響。此外，由于患者未完善基因篩查，暫不能排除基因多態(tài)性的影響。

綜上，MMF所致重度粒細(xì)胞缺乏雖較為罕見(jiàn)，但部分患者起病急，進(jìn)展快，臨床需掌握MMF致粒細(xì)胞缺乏的特點(diǎn)以及高危因素，對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的特殊人群宜嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并個(gè)體化給藥，必要時(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)以輔助臨床用藥，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>