1例屎腸球菌致急性化膿性中耳炎合并腎功能亢進(jìn)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張?jiān)畦?，黃文輝，楊麗娜，章 玲（.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥劑科，福建 漳州 363000；.薌城區(qū)中醫(yī)院藥劑科，福建 漳州 363000）

腸球菌屬鏈球菌科，為無(wú)芽孢革蘭陽(yáng)性球菌，是醫(yī)院感染常見(jiàn)的條件致病菌，可引起尿路感染、腹腔感染、敗血癥等多種感染[1-3]。急性化膿性中耳炎是常見(jiàn)的耳科疾病，主要由于微生物通過(guò)咽鼓管、外耳、血液等途徑進(jìn)入中耳，引起中耳黏膜的化膿性感染[4]，如不能及時(shí)接受有效治療，遷延不愈易引起慢性化膿性中耳炎，病情加重甚至可引起顱內(nèi)并發(fā)癥，威脅患者的生命安全[4-5]。腸球菌具有復(fù)雜的耐藥機(jī)制，可供選擇的治療藥物有限，萬(wàn)古霉素仍然是敏感腸球菌治療的有效藥物[6]，其主要經(jīng)腎臟消除，患者腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）狀態(tài)直接影響萬(wàn)古霉素的血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗[7-8]。筆者參與我院1例屎腸球菌致急性化膿性中耳炎合并腎功能亢進(jìn)患者治療的藥學(xué)實(shí)踐，以期為此類患者的臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，19歲，身高182 cm，體質(zhì)量72.5 kg，因“左耳流膿、聽(tīng)力下降15 d，加重9 d”于2021年3月27日入院。3月12日，無(wú)誘因出現(xiàn)左耳流膿伴聽(tīng)力下降、局部瘙癢、左耳悶脹感、偶有耳鳴，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)頭痛、頭暈、眩暈，無(wú)發(fā)熱，衛(wèi)生隊(duì)予注射用頭孢呋辛鈉、鹽酸左氧氟沙星滴耳液治療3 d后，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，后因野外駐訓(xùn)，未及時(shí)就診。3月18日，自覺(jué)癥狀加重，伴頭痛、頭暈，無(wú)發(fā)熱，就診于我院耳鼻喉頜面外科門診，耳內(nèi)窺鏡：左外耳道見(jiàn)分泌物，清理后外耳道皮膚充血，鼓膜充血、隆起，右鼓膜未見(jiàn)異常。予頭孢丙烯膠囊、氯霉素氫化可的松滴耳液、七葉皂苷鈉片等藥物治療7 d，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。3月27日收入我院耳鼻喉頜面外科。發(fā)病以來(lái)，患者精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，體重?zé)o增減。自述既往口服四環(huán)素片發(fā)生嚴(yán)重皮疹。

入院查體：T 36.8 ℃，P 67次·min-1，R 20次·min-1，BP 121/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大及壓痛，心肺腹未見(jiàn)異常體征。左耳廓皮膚紅腫、潰爛，表面見(jiàn)干痂及分泌物，耳廓牽拉痛，耳屏及耳后無(wú)壓痛。左外耳道皮膚紅腫，見(jiàn)膿性分泌物及豆渣樣物，鼓膜窺不清，余未見(jiàn)異常。入院診斷：急性化膿性中耳炎（左）、急性外耳道炎（左）、耳廓濕疹（左）、傳導(dǎo)性耳聾（左）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院當(dāng)天（3月27日），輔助檢查：WBC 7.40×109·L-1、NEUT 4.12×109·L-1、PLT 247×109·L-1；CRP 0.65 mg·L-1、Scr 64.7 μmol·L-1、ALB 51.3 g·L-1；傳染病四項(xiàng)檢測(cè)陰性；顱腦CT：左側(cè)中耳乳突炎；音叉試驗(yàn)：林納試驗(yàn)左耳（-）、右耳（+），韋伯試驗(yàn)偏向患耳側(cè)，施瓦巴赫試驗(yàn)左耳（+）、右耳（±）。留取外耳道膿液細(xì)菌培養(yǎng)，耳廓、外耳道局部清洗，予注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀（1.2 g，q 8 h，ivgtt）及鹽酸左氧氟沙星滴耳液（3滴，q 8 h，滴左耳）抗感染治療。4月1日，患者訴耳部輕微疼痛，查體：耳廓滲出、干痂較前好轉(zhuǎn)，外耳道見(jiàn)少量膿性分泌物。耳內(nèi)窺鏡同前，行左鼓室注射地塞米松磷酸鈉注射液沖洗。膿液細(xì)菌培養(yǎng)：屎腸球菌，對(duì)青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、利奈唑胺耐藥，對(duì)氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素敏感。臨床考慮中耳炎致病菌罕見(jiàn)屎腸球菌，不排除污染，再次送檢分泌物，并繼續(xù)上述抗感染方案治療。4月7日，患者訴左耳輕微疼痛，聽(tīng)力未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，仍可見(jiàn)左耳流膿。膿液細(xì)菌培養(yǎng)：屎腸球菌，藥敏結(jié)果同前。耳內(nèi)窺鏡同前。臨床提請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，藥師建議停用注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀、鹽酸左氧氟沙星滴耳液，改為注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）及夫西地酸乳膏（2 ～ 3次·d-1，清洗后涂于耳廓處）治療，醫(yī)師采納建議。4月9日，患者耳廓潰爛較前明顯好轉(zhuǎn)。耳內(nèi)窺鏡：左外耳道皮膚充血，表面見(jiàn)分泌物，鼓膜充血、表面見(jiàn)少許分泌物，分泌物較前明顯減少。輔助檢查：WBC 6.78×109·L-1、NEUT 2.61×109·L-1、PLT 242×109·L-1；CRP 0.69 mg·L-1、Scr 57.3 μmol·L-1、ALB 51.2 g·L-1。萬(wàn)古霉素谷濃度：6.85 mg·L-1。CrCl 159 mL·min-1，因谷濃度未達(dá)標(biāo)，藥師建議萬(wàn)古霉素改為1 g，q 6 h，ivgtt繼續(xù)行抗感染治療。4月12日，患者訴左耳悶脹感，聽(tīng)力未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，左耳廓基本好轉(zhuǎn)。聽(tīng)力學(xué)純音測(cè)聽(tīng)：500、1000、2000 Hz的平均聽(tīng)閾為左耳65 dB（重度混合性聽(tīng)力損失），右耳16 dB。萬(wàn)古霉素谷濃度：8.67 mg·L-1。臨床藥師會(huì)診考慮患者處于ARC狀態(tài)，建議將萬(wàn)古霉素給藥方式改為持續(xù)靜脈泵入3 h，并配置濃度為30 mg·L-1的萬(wàn)古霉素滴耳液（3滴，q 6 h，滴左耳）治療[9]，臨床采納意見(jiàn)。4月14日，患者訴左耳悶脹感明顯好轉(zhuǎn)、聽(tīng)力較前好轉(zhuǎn)，左耳廓、外耳道基本好轉(zhuǎn)。輔助檢查：WBC 7.45×109·L-1、NEUT 4.28×109·L-1、PLT 262×109·L-1、Scr 62.1 μmol·L-1、ALB 48.9 g·L-1，CrCl 154 mL·min-1。患者臨時(shí)決定出院，外帶萬(wàn)古霉素滴耳液繼續(xù)治療1周。10 d后門診隨訪，耳內(nèi)窺鏡：左外耳道皮膚略充血，無(wú)分泌物，雙側(cè)鼓膜未見(jiàn)明顯異常；聽(tīng)力學(xué)純音測(cè)聽(tīng)：500、1000、2000 Hz的平均聽(tīng)閾為左耳25 dB、右耳20 dB；聽(tīng)力學(xué)聲導(dǎo)抗：左耳鼓室圖C型、右耳鼓室圖A型。予氯霉素氫化可的松滴耳液（2滴，3次·d-1，滴左耳）、七葉皂苷鈉片（60 mg，2次·d-1）治療。持續(xù)隨訪至2021年11月，患者聽(tīng)力好轉(zhuǎn)。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 屎腸球菌致中耳炎的治療藥物選擇

腸球菌屬是化膿性中耳炎的罕見(jiàn)致病菌[10-11]。本例患者首次外耳道膿液細(xì)菌培養(yǎng)示屎腸球菌，臨床考慮為污染菌，繼續(xù)沿用常規(guī)方案治療[12]。常規(guī)方案治療效果不佳，外耳道膿液細(xì)菌培養(yǎng)再次示屎腸球菌，因此考慮屎腸球菌為致病菌。萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素均為氨芐西林耐藥屎腸球菌感染的有效藥物。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示，屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素耐藥率均低于5%，萬(wàn)古霉素仍是一線藥物[2-3]。當(dāng)CrCl ＞ 130 mL·min-1時(shí)即可診斷患者存在ARC，ARC常見(jiàn)于顱腦創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、燒傷、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等危重癥患者，目前對(duì)于ARC病理生理學(xué)的認(rèn)知較為有限[7-8,13]。本例患者未合并上述高危因素，故制定萬(wàn)古霉素初始給藥方案為1 g，q 12 h，ivgtt[6]，目標(biāo)谷濃度為10 ～ 20 mg·L-1[8]，以保證治療效果。

3.2 耐藥屎腸球菌治療藥物的優(yōu)化調(diào)整

本例患者采用萬(wàn)古霉素治療后初始谷濃度為6.85 mg·L-1，臨床改變給藥方式（1 g，q 6 h，ivgtt）后谷濃度為8.67 mg·L-1，依然未達(dá)目標(biāo)谷濃度，提示抗感染療效不佳，結(jié)合文獻(xiàn)[7-8,13-15]和我院既往病例[16]，分析可能與患者存在ARC，直接影響萬(wàn)古霉素的血藥濃度有關(guān)。

通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，臨床藥師在第2次會(huì)診時(shí)建議：①ARC患者在使用經(jīng)腎臟清除的藥物時(shí)應(yīng)大于常規(guī)推薦劑量[15]，如利用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)軟件Vancomycin Calculator聯(lián)合群體藥動(dòng)學(xué)軟件JPKD-vancomycin計(jì)算萬(wàn)古霉素用法用量[7]或起始劑量、維持劑量[13]。②優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案[15]，如萬(wàn)古霉素24 h持續(xù)泵注提高穩(wěn)態(tài)谷濃度[15,17]和/或聯(lián)用氨基糖苷類。③改用經(jīng)肝、肝腎雙通道排泄或非酶代謝途徑的有效藥物[15]。④我院供應(yīng)目錄無(wú)替考拉寧、達(dá)托霉素，需臨時(shí)申請(qǐng)采購(gòu)。由于替考拉寧、達(dá)托霉素主要經(jīng)腎清除，且本例患者處于ARC狀態(tài)，存在治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師考慮：通過(guò)方案①計(jì)算得出萬(wàn)古霉素日劑量＞ 4 g，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足，且大劑量給藥存在致血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[6]；方案③替加環(huán)素對(duì)腸球菌存在抑菌作用，交叉過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)較大，可作為備選方案；方案④需要臨時(shí)申請(qǐng)采購(gòu)，且存在治療失敗風(fēng)險(xiǎn)；故擬采用方案②，若無(wú)效再改用替加環(huán)素。但由于24 h持續(xù)泵入輸注適用于危重癥患者，普通患者依從性較差，碳青霉烯類藥物持續(xù)靜脈泵入3 h的給藥方法[18]已廣泛應(yīng)用于臨床，故臨床決定采用持續(xù)靜脈泵注3 h的給藥方式；氨基糖苷類具有耳毒性，靜脈滴注[6]及局部滴耳[19]均不采用，可加用萬(wàn)古霉素滴耳治療。

3.3 萬(wàn)古霉素滴耳治療的依據(jù)

萬(wàn)古霉素常見(jiàn)的局部用藥方式有鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射[18]、口服[20]、骨水泥[21]、玻璃體內(nèi)注射[9]。目前萬(wàn)古霉素尚無(wú)外用劑型，無(wú)滴耳治療權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道，然而《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》指出：全身給藥后在感染部位難以達(dá)到有效治療濃度時(shí)加用局部給藥作為輔助治療[19]。萬(wàn)古霉素血藥濃度＞ 80 mg·L-1方會(huì)產(chǎn)生耳毒性[6]，本例患者存在ARC，靜脈泵入+局部滴耳治療風(fēng)險(xiǎn)低；此外，每日外耳道局部清洗也可減少萬(wàn)古霉素殘留，進(jìn)一步降低局部用藥風(fēng)險(xiǎn)?；谌f(wàn)古霉素滴眼液的穩(wěn)定性和抗菌活性研究，參照慢性囊袋性眼內(nèi)炎給予30 mg·L-1萬(wàn)古霉素囊袋灌洗的做法，配置成萬(wàn)古霉素滴耳液[9,22]。調(diào)整方案后，本例患者病情好轉(zhuǎn)，由于患者臨時(shí)出院，未再行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)已取得的療效和文獻(xiàn)[17]推測(cè)血藥濃度應(yīng)已達(dá)標(biāo)。

4 討論

理論上經(jīng)腎臟清除的抗菌藥物在ARC條件下，會(huì)使其藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，降低血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗。萬(wàn)古霉素目前仍是治療革蘭陽(yáng)性菌感染的一線藥物，其血藥濃度易受ARC的影響，此時(shí)，其最優(yōu)給藥方案無(wú)明確定論[13,15,23]。本案例中，臨床藥師參與患者抗感染治療全過(guò)程，及時(shí)識(shí)別ARC，結(jié)合抗菌藥物PK/PD原理，根據(jù)患者的情況，制定個(gè)體化方案，醫(yī)藥護(hù)密切配合，有效保障了患者用藥的有效性和安全性。