N170在阿爾茲海默病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

付雨桐，姚黎清，歐吉兵，何影，李霖榮，王安娟，孔旭，陸芳，樊紅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)部，云南昆明 650101

前言

阿爾茲海默?。ˋD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于神經(jīng)水平上的神經(jīng)元萎縮以及β淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)［1］。通常根據(jù)AD 患者高級腦功能的異常進(jìn)行表征和診斷。隨著疾病的發(fā)展，認(rèn)知功能會隨著時間的推移而下降。AD 最初癥狀的特征為情節(jié)記憶和語義記憶的早期出現(xiàn)缺陷，這與內(nèi)嗅皮層、海馬和外側(cè)顳部結(jié)合區(qū)的萎縮有關(guān)［2］。隨著皮質(zhì)病變的進(jìn)展，在AD 的輕度至中度階段，執(zhí)行功能、語言和視覺空間技能逐漸下降，還伴有高度情緒化問題，特別是熟悉面孔的識別異常［3］。AD 患者無法識別認(rèn)識的人，包括自己的親人，病情嚴(yán)重時也無法識別鏡子里的自己。情感識別受損與AD 患者生活質(zhì)量下降和護(hù)理人員負(fù)擔(dān)增加有關(guān)［4］。AD情緒面孔加工的事件相關(guān)電位（ERP）相關(guān)綜述的文獻(xiàn)在國內(nèi)處于空白。

1 面孔及面部表情概況

面孔是最常遇到的社會刺激，面孔傳達(dá)了關(guān)于他人身份的相關(guān)信息。面孔識別能力是人類高度發(fā)展的生物技能，能夠識別面孔的種族特征、性別特征、面部表情等。面部表情的6 個基本類別包括快樂、悲傷、憤怒、厭惡、恐懼和驚訝。面部表情傳達(dá)了人們的感受和行動傾向，不同表情包含潛在信息，如憤怒表情會對他人造成威脅，快樂表情傳達(dá)積極情緒，驚訝表達(dá)了對他人情感和動機(jī)上含糊不清。因此，對于觀察者來說，面部表情的快速準(zhǔn)確識別和解釋對于非語言交流、理解他人情感狀態(tài)和社會互動的持續(xù)至關(guān)重要［5］。對于表達(dá)者和觀察者在社會交往中調(diào)節(jié)他們的適應(yīng)行為都是有價值的。

2 面部感知的認(rèn)知加工過程

根據(jù)面部感知認(rèn)知模型，面部特征識別處理需要4 個連續(xù)階段：結(jié)構(gòu)編碼（與面部視覺感知的構(gòu)建有關(guān)）、與面部識別單元的比較（包含長期記憶中結(jié)構(gòu)性面部表征）、訪問個人身份節(jié)點(diǎn)（包含該人身份信息）和訪問該人姓名。面部表情的情緒早期自動處理部位涉及杏仁核、丘腦、紋狀體皮層和上丘，而情緒的詳細(xì)解碼延伸到顳上溝、眶額皮層、枕面部區(qū)域、基底神經(jīng)節(jié)和島葉。杏仁核對于識別恐懼和快樂尤其重要，眶額皮層對憤怒和厭惡的識別十分重要。杏仁核和前額葉皮層，兩個涉及情緒處理的大腦區(qū)域會受到AD 病理的影響。腦成像研究表明面孔識別能力由位于枕顳葉皮層的特殊皮層網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)，優(yōu)化處理這一特定的視覺類別［7］。AD 患者對面部刺激的負(fù)面情緒感知能力不足，特別是憤怒、悲傷和恐懼，并且與包括杏仁核在內(nèi)的額葉和顳葉的退化有關(guān)［8-9］。神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果表明，與海馬區(qū)病變的平行發(fā)展，杏仁核在AD 中經(jīng)歷早期萎縮，會損害涉及AD 患者面部情緒識別的認(rèn)知加工過程［10］。面部感知困難可能是由高級感知過程中的認(rèn)知障礙，如感覺處理速度降低，注意力/工作記憶能力降低，前額葉抑制控制受損，和認(rèn)知靈活性降低，如任務(wù)轉(zhuǎn)換性能的總體降低導(dǎo)致［6］。AD患者存在高級認(rèn)知功能障礙，會損害人臉識別中涉及的人臉編碼過程，進(jìn)一步損害面孔識別系統(tǒng)。識別面部信息處理中的損傷可以幫助我們了解AD 患者社交困難的本質(zhì)。與健康老年人相比，AD 患者在心理學(xué)任務(wù)［11］和面部表情識別［12-13］方面表現(xiàn)較差，社會認(rèn)知缺陷可能伴隨認(rèn)知障礙。識別面孔的能力是社交的一項(xiàng)重要技能，從AD 的初始階段就受到損害［14］。在AD 的臨床前階段，主觀認(rèn)知障礙可能表明最初的認(rèn)知下降，但是這個階段用標(biāo)準(zhǔn)化客觀認(rèn)知測試無法檢測到認(rèn)知功能下降［15］。此時需要尋求神經(jīng)電生理技術(shù)的幫助，這將使我們更好地了解AD 的發(fā)生與發(fā)展過程及其與大腦功能變化或異常的潛在相關(guān)性。

3 ERP在面孔加工中的重要性

腦電圖非常適合研究大腦中面部加工和識別的視覺時間過程。對感覺和認(rèn)知過程的不同階段進(jìn)行索引的波形在腦電圖中被稱為ERP，可以通過對多個刺激呈現(xiàn)多次，進(jìn)行平均來創(chuàng)建。ERP 能記錄AD 患者在接受面孔刺激時引起的神經(jīng)認(rèn)知過程的精確時間以及變化過程，是認(rèn)知的可靠生物標(biāo)記物，對AD患者的功能變化敏感。ERP 被認(rèn)為是研究突觸神經(jīng)傳遞和具有高時間分辨率的感知和認(rèn)知過程的神經(jīng)相關(guān)性的理想工具，能夠有效闡明視覺加工的時間進(jìn)程，能夠表征認(rèn)知障礙的神經(jīng)心理學(xué)特征［16-17］。隨著疾病惡化，AD 患者不能識別熟悉的面孔不僅是因?yàn)橛洃泦栴}，也是因?yàn)楦呒壱曈X處理中的特異性缺陷，因此更適合稱為面孔失認(rèn)癥。關(guān)于面部的加工和識別，使用情緒面孔作為刺激的情感ERP 研究主要集中在N170 和頂點(diǎn)正電位（Vertex Positive Potential，VPP）。在刺激開始后130～200 ms 之間會出現(xiàn)一個關(guān)鍵時間窗，在該時間窗內(nèi)出現(xiàn)早期N170成分，也指面孔選擇性N170。N170 被認(rèn)為代表多種神經(jīng)活動來源，但主要代表的是面部或物體特征整合成有意義的知覺，包括空間形態(tài)特征和辨別個人面孔身份［18］。N170 是在刺激開始后大約170 ms 出現(xiàn)的ERP 信號的負(fù)向偏轉(zhuǎn)電位，在枕顳葉部位達(dá)到峰值，面孔引起的波幅往往比任何其他視覺對象類別都大，尤其是以右側(cè)大腦為優(yōu)勢半球，VPP 對面部的反應(yīng)幅度也比其他視覺類別更大，外側(cè)后方負(fù)波N170 與VPP 的中央分布正波一起出現(xiàn)，N170 和VPP的反應(yīng)特性在一系列刺激和任務(wù)操作中密切相關(guān)，說明兩個成分都反映了相同的神經(jīng)處理過程。N170和VPP 被認(rèn)為是由相同的神經(jīng)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的，即梭狀回中部、枕下皮層和顳上溝。Saavedra［19］發(fā)現(xiàn)AD 患者后部N170 波幅降低，這可能表明在面部編碼處理中的感知障礙，前部VPP 波幅增強(qiáng)，這可能與前額葉功能障礙有關(guān)，得出N170 和VPP 可能共同受到病理性認(rèn)知老化相關(guān)下降的調(diào)節(jié)的結(jié)論。N170波幅與任務(wù)難度成正相關(guān)，且AD 患者的VPP 增強(qiáng)和N170 降低，患者N170 和VPP 調(diào)節(jié)的反向模式可能與患者大腦活動模式和功能連接的顯著差異有關(guān)［20-21］。增強(qiáng)的VPP 波幅可能與AD 患者的后面部處理區(qū)域和前額葉皮層之間的干擾相互作用有關(guān)，AD 患者大腦前后分離，前額葉區(qū)域參與面部處理的分布的皮層網(wǎng)絡(luò)，后部區(qū)域可能在短潛伏期內(nèi)誘發(fā)更多的前部區(qū)域活動。Fide［22］設(shè)計(jì)了情緒面部表情的被動觀察任務(wù)，評估AD 患者與健康老年人對照的ERP，發(fā)現(xiàn)AD患者的P100 波幅和潛伏期增加，N170 波幅降低，VPP波幅增加。N170減少和VPP波幅增加可能反映出知覺加工受損，在AD 中，前額葉區(qū)域?qū)θ蝿?wù)表現(xiàn)的更大參與減輕了知覺加工受損。AD 早期電生理反應(yīng)發(fā)生改變，這可能是由于杏仁核萎縮、視覺系統(tǒng)功能障礙和所謂的“前后分離現(xiàn)象”。N170和VPP成分都受情緒面孔的影響。N170潛在機(jī)制的推測性辯論尚未得到解決。最初，這個成分被認(rèn)為反映了在個人面部識別之前面部的結(jié)構(gòu)編碼［23］，后來證據(jù)顯示N170 與身份調(diào)節(jié)［24］及熟練程［25］有關(guān)，表明它可能反映了面部處理的更高級階段。面孔刺激比物體刺激能誘發(fā)N170 更大的波幅通，并可能受到面部情緒表情的調(diào)節(jié)。在健康成人中，快樂、恐懼和憤怒的面孔比悲傷和中性的面孔引起更大的VPP 反應(yīng)［26］。N170 對面部刺激具有選擇性和敏感性，在負(fù)性面部刺激后，如憤怒的面孔會增強(qiáng)N170波幅［27］。N170在枕顳葉電極部位的負(fù)性增加，而在額中央?yún)^(qū)域的正性占主導(dǎo)地位［28］。認(rèn)為N170 波幅可以反映面部表情的辨別能力［29］。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在左舌側(cè)回，厭惡、悲傷和恐懼的面孔中激活增加［30-31］。翻轉(zhuǎn)的人臉也會影響人臉識別，與其他視覺類別相比，人臉翻轉(zhuǎn)識別一直與面孔識別缺陷相關(guān)。人類大腦在處理直立和倒置的面孔時使用不同機(jī)制：直立面孔的“整體機(jī)制”和倒置面孔的“特征機(jī)制”；人臉翻轉(zhuǎn)嚴(yán)重?fù)p害了面部的整體處理［32］。當(dāng)同一張臉被不斷重復(fù)呈現(xiàn)時，N170成分會產(chǎn)生身份依賴適應(yīng)效應(yīng)［33］。綜上所述，這些證據(jù)表明N170 成分代表了個體面孔感知結(jié)構(gòu)編碼和構(gòu)型加工的電生理標(biāo)記。

4 面孔識別異常的神經(jīng)心理學(xué)病因

使用電生理生物標(biāo)志物通過揭示認(rèn)知功能缺陷的神經(jīng)心理學(xué)病因，在認(rèn)知功能缺陷的鑒別診斷中具有信息價值。AD 患者存在面部識別缺陷，過去通常歸因于記憶障礙，也有人提出無法識別熟悉的人可能是由于高級感知過程缺陷。Cheng［34］使用熟悉度決策任務(wù)比較了患有輕微AD 的個體和健康的老年對照，發(fā)現(xiàn)AD 組的潛伏期較短，但波幅無顯著差異，作者未分析原因。一項(xiàng)研究探討人臉檢測的N170 神經(jīng)機(jī)制，對AD 患者進(jìn)行的高密度腦電圖分析發(fā)現(xiàn)腦電變化與神經(jīng)退行性變的跡象存在顯著相關(guān)性［35-36］，所以N170 與病理認(rèn)知功能下降有關(guān)，特別是與AD 患者早期知覺加工機(jī)制惡化有關(guān)。通過聽覺oddball 范式，發(fā)現(xiàn)AD 患者神經(jīng)退化與MMN 和P300 之間的關(guān)系，隨著認(rèn)知障礙惡化，ERP 波幅下降，潛伏期延長，θ 頻段增加，這些均可以作為AD 相關(guān)的認(rèn)知下降的生理標(biāo)志物［37］。Mazzi［38］測試了1名在識別熟悉面孔方面有障礙的AD 患者，目的是確定她的面孔處理異常是記憶問題還是認(rèn)知問題。通過將知覺從面孔加工和識別的記憶成分中分離出來，發(fā)現(xiàn)面孔相關(guān)的幾個主要成分：N170 反映了感知面部的組成，最終導(dǎo)致將人臉識別為人臉；N250似乎與知覺和記憶階段之間的相互作用有關(guān)［39］；而N400 似乎解釋后知覺加工，只與記憶階段有關(guān)［40］。給我們的啟示是，長期記憶痕跡仍然保留在該AD 患者中，是內(nèi)隱的，如果能啟動這些記憶痕跡，使用個人相關(guān)的熟悉面孔的特定干預(yù)，就可以改善或減緩AD 患者的面孔缺陷問題。

5 面孔加工相關(guān)研究

圖像平面倒置會損害人臉識別中面部刺激的知覺編碼過程。然而，對直立和倒置面孔的早期電生理反應(yīng)與行為面孔倒置效應(yīng)之間的關(guān)系仍然不清楚。Jacques［41］記錄了10名患者在人臉匹配任務(wù)中以12 個不同方向呈現(xiàn)人臉照片的ERP，這些圖片平面旋轉(zhuǎn)的行為調(diào)節(jié)模式與N170中面部表征早期編碼水平的ERP 反應(yīng)高度相似，利用面部刺激的多個方向誘發(fā)的電生理反應(yīng)的可變性，發(fā)現(xiàn)在枕顳葉區(qū)130 ms，平面反轉(zhuǎn)就影響了人臉的感知編碼，直接導(dǎo)致個人人臉識別過程中錯誤率和反應(yīng)時間的增加，顛倒呈現(xiàn)面部刺激（垂直翻轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)180°）會極大地影響面孔識別，而且同種族的面孔翻轉(zhuǎn)效應(yīng)更強(qiáng)。Vizioli等［42］研究同種族與其他種族在直立面孔以及翻轉(zhuǎn)面孔時的N170 波幅，觀察到面部翻轉(zhuǎn)效應(yīng)與面部刺激種族有關(guān)，證明同種族的面孔比其他種族的面孔更容易被識別，是所謂的其他種族效應(yīng)，在電生理水平上與直立面孔相比，倒置面孔引出的N170 波形持續(xù)延遲且波幅通常更大。原因是，首先，人臉翻轉(zhuǎn)的影響比其他物體類別大得多，這種現(xiàn)象被稱為“人臉翻轉(zhuǎn)效應(yīng)”［43］；第二，這種效應(yīng)非常強(qiáng)烈，并且已經(jīng)在各種條件下觀察到，如熟悉和不熟悉的面孔，在舊/新的識別任務(wù)或匹配任務(wù)中［25］；最后，面孔倒置不僅僅影響面部結(jié)構(gòu)的處理，如面部被顛倒時，面部特征的識別不再（或更少）受到其他特征的存在或整個面部刺激的影響，此外，與對局部線索（嘴的形狀、眼睛的顏色）的感知相比，對特征之間的度量距離（即嘴-鼻子距離、眼睛的高度）的感知更受倒置的影響［44］。Carrick［45］在檢測和分析由來自眼睛區(qū)域的對比信號提供的身份信息方面，發(fā)現(xiàn)眼睛部位選擇性缺陷可能導(dǎo)致了面部識別障礙。

Saavedra［19］報(bào)告與健康老年人對照組相比，有輪廓面孔使AD 患者的N170 波幅降低，VPP 波幅增強(qiáng)。無輪廓面孔（無頭發(fā)和耳朵）增加AD 組的N170 波幅［46］，對照組N170 波幅降低［47］。這被視為將面部特征整合到整體結(jié)構(gòu)中的障礙，當(dāng)刺激的外貌值僅由缺乏整體面部結(jié)構(gòu)的成分顯示時，反映了面部編碼加工的感知損害。在AD 中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于潛伏期的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異［48］。

憤怒和恐懼N170 有助于了解AD 人群的認(rèn)知退化和相關(guān)缺陷。AD 患者對憤怒和恐懼刺激，P8電極的N170 波幅都較低，這表明對負(fù)性情緒面孔的加工在AD 中惡化，更少的大腦區(qū)域激活［49］。AD 患者N170波幅下降，反映了在呈現(xiàn)負(fù)性情緒面部刺激后，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有效性和穩(wěn)定性不足，無法對情緒進(jìn)行可靠識別、處理和提取。延遲的結(jié)構(gòu)性面孔情緒編碼與延長的行為結(jié)果相關(guān)。P8 電極的N170 波幅與神經(jīng)心理學(xué)測試的量表呈相關(guān)性?？謶值哪樤谒薪M中憤怒表情的波幅最大，即不同面部情緒表情可以調(diào)節(jié)N170 成分。P8 電極靠近海馬旁和右側(cè)梭狀回，在情緒刺激的感知和面孔識別中起著重要作用。這一假設(shè)證實(shí)N170 可能在頂葉基底區(qū)產(chǎn)生，且在被面孔誘導(dǎo)時具有更大波幅，并可能受到面部情緒表情調(diào)節(jié)。

6 總結(jié)與展望

面部識別在患者的社會互動質(zhì)量和心理健康方面，以及護(hù)理中起著至關(guān)重要的作用。通過電生理標(biāo)志物，能夠更好地評估AD 患者的面孔識別和加工的缺陷，獲得對AD 人群中面孔識別缺陷發(fā)生率的更可靠估計(jì)，從而改善患者的分類和管理，在臨床實(shí)踐中至關(guān)重要。最重要的是，AD 患者隨著疾病的進(jìn)展，伴隨自信的喪失，社會退縮率增加，使用ERP 技術(shù)有助于為AD 患者面部處理缺陷設(shè)計(jì)個性化、精準(zhǔn)化的康復(fù)方案。N170為支持AD 患者和健康老年人面部識別處理的不同功能神經(jīng)系統(tǒng)提供了初步證據(jù)，但是，到目前為止使用的任務(wù)和范例存在種類多樣、參數(shù)不統(tǒng)一、結(jié)果和解釋不一致性等問題。上述研究試圖探索是否有可能將面孔加工的早期神經(jīng)動力學(xué)中ERP 信號的調(diào)節(jié)與面孔加工相關(guān)的行為差異聯(lián)系起來，這些是初步結(jié)果。存在研究樣本量較少，以及個體間皮層反應(yīng)變異性的問題。而且，情感相關(guān)的ERP 研究有一定局限性。因?yàn)樯鲜鲅芯恐惺褂玫那榫w加工任務(wù)涉及認(rèn)知要求，這些認(rèn)知要求通過對認(rèn)知資源額外調(diào)動，阻礙了AD 患者情緒和認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)。

建議更多臨床醫(yī)務(wù)人員使用ERP 技術(shù)，依靠多參數(shù)設(shè)計(jì)闡明AD 患者外顯行為效應(yīng)的內(nèi)隱神經(jīng)心理學(xué)時間過程，需要進(jìn)一步研究更敏感的范式和人臉識別任務(wù)，挖掘AD 患者人臉識別的神經(jīng)機(jī)制。為了評估與面部處理相關(guān)的ERP 作為AD 認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)預(yù)測標(biāo)記物的有效性，宜采用更大樣本進(jìn)行縱向研究，并將AD 患者、輕度認(rèn)知障礙患者和健康老年人區(qū)分，以分析ERP 成分是否對疾病發(fā)展階段進(jìn)行區(qū)分并跟蹤疾病進(jìn)程。N170 有望成為AD患者社會功能障礙的診斷和治療監(jiān)測的生物標(biāo)志物。