基于“肺為血臟”探討肺血虛與肺間質(zhì)纖維化

田 梅，臧國棟，張 偉，鄭 建

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟南 250011）

在前期的研究中，我們提出了“肺生血”“肺為血臟”，對全身血液的生成和運行有著極為重要的作用，并進行了詳細的論述[1]。2017 年3 月《Nature》發(fā)表的文章中明確提出肺是血小板生成的部位，是造血祖細胞的貯庫，進而指出肺不僅僅是個呼吸器官，還參與人體的造血過程，具有造血功能[2]，這與我們提出的“肺生血”“肺為血臟”的觀點是一致的。肺生血，肺為血臟，肺臟多血，若因內(nèi)、外邪氣侵襲或肺臟自病、他臟久病累及于肺，導(dǎo)致肺血生成不足或因失血過多，久病耗血太過，瘀阻肺絡(luò)新血不生，或肺血的濡養(yǎng)功能減弱等，均可導(dǎo)致肺血虛的發(fā)生。

1 肺血虛證

肺血虛證是指由于肺血不足或肺血的濡養(yǎng)功能減退，導(dǎo)致肺臟及其所系組織器官失于滋潤濡養(yǎng)的病理變化。歷代文獻及醫(yī)家在生理上更多強調(diào)肺主氣、司呼吸及肺通調(diào)水道、肺主津的功能，所以病理變化上則更多強調(diào)肺氣虛及肺陰、津不足，提及肺血虛者較少。其中，明·秦景明在《癥因脈治·咳嗽》中記載了肺血虛咳嗽的治則及方藥，明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中明確提出了肺血虛受熱而致咳嗽的特點。筆者通過中醫(yī)文獻的梳理及臨床觀察認(rèn)為臨床上肺血虛證是存在的[3]，并提出了 “血虛致哮”的觀點[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體各組織器官的新陳代謝過程中，氧是不可或缺的，人體周身的血液是在肺臟通過濃度差釋放二氧化碳，加載氧后再運往機體各組織器官，因此，氧是人體血液中一個很重要的組成成分。肺間質(zhì)纖維化引起換氣功能障礙，影響血液中氧的濃度，從而引起機體組織不同程度的缺氧，可見頭暈眼花、氣短、神疲，四肢倦怠等一派虛象。故認(rèn)為血液中重要成分氧的缺少應(yīng)該屬于血虛范疇。而具有補血作用的中藥具有抗缺氧損傷的作用。吳麗穎[5]認(rèn)為，當(dāng)歸中主要成分苯酞類、香豆素類、黃酮類、有機酸類等化合物通過對抗自由基損傷、基因表達的改變、蛋白酶的激活、一氧化氮的生成等方面來發(fā)揮抗缺氧保護作用。臨床上肺纖維化病人尤其中后期的病人缺氧明顯，而見呼吸急促，呼多吸少，動脈血氧分壓及氧飽和度降低，杵狀指等，據(jù)此我們推測在肺纖維化病程中，肺血虛的病機變化是存在的。

2 肺血虛貫穿肺間質(zhì)纖維化始終

肺間質(zhì)纖維化是呼吸系統(tǒng)的疑難病之一，臨床以漸進性活動性呼吸困難、呼吸淺快、動則氣喘、刺激性干咳等為主要特征，中位生存期約為2～5 年，易反復(fù)出現(xiàn)急性加重，預(yù)后差。肺纖維化屬中醫(yī)“肺痿”“肺痹”“絡(luò)病”等的范疇，歷代醫(yī)家對其病機及治法的認(rèn)識雖然各家不一，但多認(rèn)為其病機不外乎“痰”“虛”“瘀”“毒”[6-7]，治療上亦多從補虛、化痰、活血通絡(luò)、清熱解毒[8-10]等入手。其中的“虛”多提及肺、脾、腎氣、陰虛為主，而鮮有提及肺血虛者。筆者認(rèn)為，在肺間質(zhì)纖維化發(fā)病各階段中均有肺血虛病理變化的存在。

2.1 肺間質(zhì)纖維化初期 《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”《靈樞·百病始生》言：“夫百病之始生也……風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人?！薄鹅`樞·口問》說：“故邪之所在，皆為不足?！币虼?，虛是疾病發(fā)生的主要內(nèi)在因素，人體正氣虧虛，無力抗邪，病邪得以乘虛侵襲則發(fā)病。由此可見，疾病的發(fā)生均是由于正氣虛弱，機體無力御邪所致。故正虛邪襲、肺失宣肅是肺纖維化發(fā)生的起始病機，其主要病因為反復(fù)感受六淫或時邪，先天稟賦不足?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“蓋以唯有血液充盈敷濡于肺，肅殺金性始得陰配而治節(jié)之令自調(diào)?！弊鳛槿梭w正氣的肺血具有濡養(yǎng)肺臟、涵養(yǎng)肺氣、維持肺的宣發(fā)肅降之功，從而起到防御邪氣侵入的作用。若肺血充足，肺體得養(yǎng)，則肺具有清肅之性，可保持呼吸道不受邪氣的侵襲，六淫、時邪無可乘之機。肺血虧虛、肺體失養(yǎng)時，則肺內(nèi)因素（如肺部感染、吸入粉塵、放射損傷等）可直接侵襲肺臟，肺外因素（如免疫異常、藥物化學(xué)作用等）、他臟病變等亦可影響及肺，導(dǎo)致肺失宣肅，引起肺纖維化的發(fā)生。

2.2 慢性遷延期 此期為肺泡炎逐漸減弱，成纖維細胞異常增殖，且凋亡抵抗，細胞外基質(zhì)大量分泌，逐漸向間質(zhì)纖維化演變的過渡時期。其病機特點為正虛邪實，虛實夾雜。正虛主要為肺陰血虧虛，絡(luò)脈不榮，邪實主要為痰瘀阻絡(luò)?！鹅`樞·天年》謂：“血氣虛，脈不通。”顏德馨說：“血虛者常兼有瘀血，蓋血液盈余則流暢，若病久營血耗損，血脈空枯，無余以流，則艱澀成瘀?！狈窝澨?，脈道失濡，血行瘀滯緩慢則形成瘀血，瘀血形成后又阻礙新血的化生，使肺血愈虛，正如《血證論》云：“瘀血不去，新血且無生機，況是干血不去，則新血斷無生理，故此時諸虛畢見?！笨梢姺窝撆c肺血瘀互為因果，形成肺血不足、血行瘀滯的病機變化?！把焕麆t為水”（《金匱要略·水氣脈證并治》），“血積既久，亦能化為痰水”（《血證論》），瘀血形成后，津液運行不暢而生痰，痰瘀互結(jié)，深伏、凝結(jié)、痹阻肺絡(luò)，終至因虛致實、因?qū)嵵绿?、虛者更虛、實者更實的惡性循環(huán)，導(dǎo)致肺纖維化反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈。另外，肺間質(zhì)纖維化病理過程中的肺泡壁增厚，滲出物機化，肺泡變形閉鎖，間質(zhì)中的纖維組織收縮及毛細血管數(shù)量減少，影響血液循環(huán)等的病理變化與中醫(yī)學(xué)肺血不足、痰瘀阻絡(luò)的病機相似。

2.3 肺葉枯萎期即肺間質(zhì)纖維化的晚期 肺纖維化晚期表現(xiàn)為肺泡壁破壞，蜂窩肺形成，中軸間質(zhì)增粗及小葉內(nèi)間質(zhì)增厚混合存在，肺功能下降，肺活量及肺總量較前明顯減少，肺體積減小、彈性降低，這與肺痿的肺葉枯萎并萎弱不用是相吻合的?！杜R證指南醫(yī)案·積聚》中有言：“百日久恙，血絡(luò)必傷?！狈伍g質(zhì)纖維化病程遷延日久，久病肺臟虛損，肺血耗傷；反復(fù)急性加重，肺津、氣嚴(yán)重耗傷，“津血同源”，津枯肺燥，則肺血生化乏源；氣血相依，肺氣虛損，則肺血無以化生；肺纖維化晚期病位亦由肺及脾、及腎。腎藏血，脾胃為氣血生化之源，后期肺、脾、腎虛，亦可導(dǎo)致血液生化無源，加重肺血虧虛；肺生血，肺纖維化晚期肺結(jié)構(gòu)破壞，肺泡數(shù)量明顯減少，肺化生血液功能降低，使肺血愈虛。肺得血的滋潤濡養(yǎng)才能保持其肅殺之性，肺間質(zhì)纖維化晚期肺血虛損，氣無所主，獨聚肺中，肺氣不降，肺氣上逆而見呼吸困難加重，呼吸淺而快，動則氣短、喘促、干咳等癥狀，如唐容川《血證論》中載“血虛則火盛津傷，肺葉痿而不下垂，故氣不得降，喘息鼻張，甚則鼻敞若無關(guān)闌”。

臨床上應(yīng)用具有補血作用的方藥治療肺間質(zhì)纖維化取得了良好的療效，這也反證了肺纖維化病變過程中肺血虛的存在。如劉新年[11]回顧性分析2010 年2月－2012 年1 月90 例肺纖維化患者，按隨機數(shù)字表法分成2 組，對照組給予西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用10% 的當(dāng)歸注射液20 mL 配5% 葡萄糖注射液250 mL 靜脈滴注，比較2 組治療后的療效。2 組治療后在顯微鏡下的表現(xiàn)、纖維連接蛋白（Fn）免疫組織化學(xué)染色情況、超微結(jié)構(gòu)和肺間隔寬度、單位面積上肺間質(zhì)所占百分比、血丙二醛（MDA）和肺勻漿MDA、血羥脯氨酸（Hyp）和肺勻漿Hyp 等方面的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示當(dāng)歸注射液可延緩肺纖維化患者的進展。治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用當(dāng)歸后，急性肺泡炎階段自由基損傷減輕，炎性細胞滲出明顯減少，炎性介質(zhì)如Fn 含量顯著下降，病理上肺纖維化明顯減輕，電鏡下膠原纖維減少，而且反映膠原纖維含量的Hyp 明顯減少，肺纖維化過程受到阻遏，療效與激素?zé)o明顯差異，且長期應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)。朱際平等[12]研究表明，溫潤養(yǎng)血顆粒（當(dāng)歸、人參、蛤蚧）可以有效抑制由急性肺損傷引起的肺纖維化，有效抑制肺纖維化形成過程中的膠原纖維含量的增加，明顯降低支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度，對肺纖維化有治療作用。劉娜等[13]觀察當(dāng)歸補血湯可顯著降低博來霉素致肺纖維化模型大鼠血清MDA 含量，升高超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低肺組織蛋白激酶D1（PKD1）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、錳超氧化物歧化酶（MnSOD）mRNA 及蛋白表達（P＜0.05，P＜0.01），提示當(dāng)歸補血湯可通過調(diào)節(jié)PKD1-MnSOD 線粒體核抗氧化通路，提高機體抗氧化能力，減弱氧化損傷，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡狀態(tài)從而抑制肺間質(zhì)纖維化的病理進程。

3 小結(jié)

肺血虛為肺間質(zhì)纖維化病機變化的重要原因之一，故在肺間質(zhì)纖維化治療中應(yīng)重視補肺養(yǎng)血，肺血充盛，則肺體得養(yǎng)，又可涵養(yǎng)肺氣，為虛損的肺臟提供物質(zhì)基礎(chǔ)，亦可增強肺主氣、主治節(jié)的生理功能，從而緩解胸悶憋喘、咳嗽等癥狀，減少肺纖維化急性加重的發(fā)作并促進肺間質(zhì)纖維化的恢復(fù)。