• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥干預(yù)卵巢癌腫瘤微環(huán)境的研究進(jìn)展

    2022-11-26 12:25:33劉少璇韓鳳娟
    江蘇中醫(yī)藥 2022年9期
    關(guān)鍵詞:外泌體卵巢癌中藥

    王 菲 劉少璇 李 敏 韓鳳娟

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,黑龍江哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江哈爾濱 150040)

    卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的主要死亡原因,在全球范圍內(nèi)存在較高的死亡率、復(fù)發(fā)率和低生存率,5年生存率低于45%[1-2]。由于缺少有效的早期診斷手段,大多數(shù)患者在確診時已為中晚期。卵巢癌的治療方法仍以手術(shù)及術(shù)后輔助化療為主,且分子靶向技術(shù)和免疫治療等新療法在不斷改進(jìn)中,但臨床療效欠佳。如今,腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益引起人們的重視。TME是指腫瘤發(fā)生發(fā)展所處的復(fù)雜微生態(tài)內(nèi)環(huán)境,其主要由腫瘤干細(xì)胞、血管相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、趨化因子等組成[3]。卵巢癌TME中各組分與癌細(xì)胞的相互作用,推進(jìn)了卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展。中藥治療惡性腫瘤的優(yōu)勢在于能夠主動實現(xiàn)對TME的重塑,通過中藥對卵巢癌TME多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的調(diào)控,從而抑制腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等。本文概述了中藥對卵巢癌TME中的腫瘤干細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫抑制細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞、腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)以及外泌體的調(diào)控作用機(jī)制,以期為中藥治療卵巢癌的機(jī)制和靶點提供理論依據(jù)及臨床啟發(fā)。

    1 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的腫瘤干細(xì)胞

    腫瘤干細(xì)胞(CSCs)是腫瘤異質(zhì)性微環(huán)境中具有復(fù)制腫瘤原始表型和自我更新能力的細(xì)胞群,在免疫抑制的TME中,CSCs和免疫細(xì)胞群之間的相互作用使其能夠逃脫免疫監(jiān)視和促進(jìn)腫瘤發(fā)展,因此CSCs在腫瘤增殖、分化、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥中發(fā)揮著重要作用[4]。卵巢癌干細(xì)胞(OCSCs)具有很強(qiáng)的可塑性、自我更新潛力和抗腫瘤治療的能力,與腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[5]。STEG A D等[6]研究發(fā)現(xiàn),具有干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞富足于復(fù)發(fā)性卵巢腫瘤組織中,尤其是更具有化療耐藥性的卵巢癌患者中。

    中藥及其成分可通過多途徑、多靶點抑制CSCs增殖及降低其干性。陳蓮芙等[7]研究發(fā)現(xiàn),茶樹花皂苷可通過抑制Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路,以抑制卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的增殖及減弱其干性。付楊等[8]研究發(fā)現(xiàn),理沖生髓飲可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nanog、Oct4的表達(dá),來降低OCSCs特性,從而增強(qiáng)順鉑敏感性。張婕等[9]研究證明,增免抑瘤方可通過抑制Notch/Jagged1信號通路,抑制OCSCs裸鼠移植瘤的生長。

    2 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

    成纖維細(xì)胞是實體瘤中最主要的細(xì)胞,腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是正常成纖維細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞等分泌的多種因子激活而成,活化的成纖維細(xì)胞獲得了為腫瘤進(jìn)展提供肥沃土壤的能力[10]。CAFs通過分泌生長因子、細(xì)胞因子以及基質(zhì)降解酶等,促進(jìn)腫瘤生長、血管新生、侵襲及轉(zhuǎn)移,并介導(dǎo)腫瘤藥物抗性[11]。WEI D Y等[12]從卵巢癌患者腫瘤組織中分離出CAFs,檢測發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長因子(HGF)在CAFs中高度表達(dá),且發(fā)現(xiàn)HGF通過激活人卵巢癌SKOV3和HO-8910細(xì)胞中的c-Met/PI3K/Akt和GRP78信號通路,促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和介導(dǎo)化療耐藥。

    YAN H等[13]研究發(fā)現(xiàn),CAFs通過促進(jìn)STAT3信號,降低了順鉑誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡的功能,提高了卵巢癌的化學(xué)耐受性,隱丹參酮是丹參酮中的活性成分,其可以增加順鉑在治療中的效果,機(jī)制是通過抑制STAT3信號來逆轉(zhuǎn)CAFs介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞藥物耐藥。中藥單體及復(fù)方干預(yù)卵巢癌CAFs的報道較少,但有其他腫瘤方面的相關(guān)研究。如雷公藤紅素通過影響NOX4信號來抑制肝癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,從而抑制肝癌細(xì)胞的活力和增殖[14]。漏蘆通過抑制CAFs分泌促進(jìn)胃癌生長的相關(guān)因子,極大影響了TME對癌細(xì)胞的營養(yǎng)和支持作用,從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[15]。

    研究表明,CAFs在卵巢癌的惡性進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、耐藥及復(fù)發(fā)等行為中發(fā)揮著重要作用[16]。雖然有關(guān)中藥干預(yù)卵巢癌CAFs的相關(guān)報道很少,但通過了解中藥干預(yù)其他腫瘤CAFs后起到的抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等作用后,給予了我們對通過中藥干預(yù)卵巢癌CAFs的期望,未來隨著對卵巢癌CAFs的深入研究,期待發(fā)現(xiàn)中藥對其發(fā)揮的作用。

    3 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的免疫抑制細(xì)胞

    3.1 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是受到TME中細(xì)胞因子、生長因子及趨化因子影響的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的,分為M1型和M2型,M1型具有抗腫瘤作用,而M2型則具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。TAMs富集于卵巢癌組織和腹水中,通過多種機(jī)制(如調(diào)節(jié)免疫檢查點和激活JAK2/STAT3信號通路等)在卵巢癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和侵襲中起著關(guān)鍵作用[17]。瞿秋紅等[18]研究發(fā)現(xiàn),通過抑制TAMs B7-H1基因可以減弱人卵巢癌CAOV3細(xì)胞的侵襲能力,相反過度表達(dá)TAMs B7-H1基因則可以提高人卵巢癌CAOV3細(xì)胞的侵襲能力。陳雨[19]研究證明,與TAMs共同培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞組的卵巢癌細(xì)胞干性標(biāo)志物表達(dá)水平明顯高于單獨(dú)培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞組(P<0.05),表明TAMs對卵巢癌細(xì)胞的干性具有促進(jìn)作用。

    中藥及其成分可以通過減少TAMs的浸潤、阻斷TAMs向M2型的極化、減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞數(shù)量及促進(jìn)TAMs向M1型的極化等,來有效控制卵巢癌細(xì)胞的進(jìn)展。青蒿鱉甲湯可降低大鼠卵巢癌組織中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤[20]。低劑量姜黃素可通過調(diào)控TAMs的極化來阻斷M2型TAMs分泌大量的轉(zhuǎn)化生長因子-β1,進(jìn)而抑制卵巢癌上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,最終達(dá)到抑制卵巢癌細(xì)胞遷移與侵襲的目的[21]。雷公藤內(nèi)酯醇可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡,其機(jī)制與雷公藤內(nèi)酯醇抑制TAMs向M2型極化及促進(jìn)TAMs向M1型極化相關(guān)[22]。益氣活血解毒方通過降低鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者體內(nèi)過高水平的白細(xì)胞介素(IL)-6,使M2型TAMs占比減少,從而延長患者的無進(jìn)展生存期,提高患者的生活質(zhì)量[23]。雖然中藥對卵巢癌TAMs的干預(yù)多停留在體外實驗,但可以為將來中藥治療卵巢癌患者提供潛在靶點。

    3.2 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)通過抑制抗腫瘤免疫參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,其通過多種機(jī)制抑制免疫功能,如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞功能抑制、消耗IL-2和產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子等。研究表明,TME中的高Treg細(xì)胞浸潤與各種類型癌癥患者的不良預(yù)后有關(guān)[24]。崔彭華等[25]研究表明,卵巢癌惡性患者靜脈血中Treg細(xì)胞比例>卵巢癌良性疾病患者>健康體檢婦女,且Treg細(xì)胞表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈正相關(guān)。

    中藥及其成分可降低Treg細(xì)胞水平、改善免疫抑制狀態(tài)、提高免疫功能。萊菔子素可降低人卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞株(MyD88+表達(dá))中的Treg細(xì)胞表達(dá),從而改善卵巢癌組織的免疫抑制狀態(tài)[26]。崔偉等[27]研究發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞水平在參芪扶正注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案治療的治療組與單純紫杉醇+順鉑方案治療的對照組中均有所下降,但治療組下降的幅度顯著高于對照組,并證明治療組對卵巢癌患者近期療效、免疫功能及生活質(zhì)量方面的改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

    3.3 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的髓源性抑制細(xì)胞 髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)是一種具有免疫抑制活性的異質(zhì)性未成熟髓系細(xì)胞,在腫瘤進(jìn)展中起到重要作用。MDSCs促進(jìn)腫瘤進(jìn)展主要有2個方面[28]:(1)通過多種機(jī)制抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖與活性以及誘導(dǎo)Treg細(xì)胞擴(kuò)增,抑制宿主免疫反應(yīng);(2)通過表達(dá)多種血管生成因子和蛋白酶,促進(jìn)腫瘤血管生成和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力。KOMURA N等[29]研究表明,MDSCs通過抑制CD8+T細(xì)胞,促進(jìn)卵巢癌干細(xì)胞表型與細(xì)胞增殖。

    雖未見關(guān)于中藥干預(yù)卵巢癌MDSCs的相關(guān)報道,但有中藥干預(yù)其他腫瘤MDSCs的研究。姚德勝[30]研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)聯(lián)合清膽逐瘀方治療膽囊癌患者,其MDSCs、Treg細(xì)胞水平明顯低于單純手術(shù)治療組(P<0.05),且聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量較高(P<0.05)。白花丹素通過抑制胰腺癌組織中MDSCs的浸潤、抑制MDSCs分泌細(xì)胞因子及降低MDSCs抑制效應(yīng)T細(xì)胞的能力等,來阻止胰腺癌的發(fā)展[31]。通過以上舉例以及對MDSCs生物學(xué)的深入研究,為未來在卵巢癌領(lǐng)域研究中藥或靶向等療法抑制MDSCs提供了科學(xué)依據(jù)。

    4 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的免疫活性細(xì)胞

    4.1 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞主要分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個亞群,其所介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)為抗腫瘤細(xì)胞免疫的重要組成部分,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后等密切相關(guān)[32]。研究發(fā)現(xiàn),CD8+T細(xì)胞的浸潤與腫瘤患者生存期延長相關(guān),但腫瘤細(xì)胞固有的弱免疫原性與TME抑制了腫瘤T淋巴細(xì)胞的免疫活性,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤能力下降[33]。

    中藥及其成分可通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、上調(diào)CD4+/CD8+比值,提高抗腫瘤能力。李研[34]研究證明,白藜蘆醇可通過提高CD4+、CD8+百分率和上調(diào)CD4+/CD8+比值,改善卵巢癌大鼠的免疫功能?;袅恋萚35]研究證明,參葵湯可通過上調(diào)CD4+/CD8+比值及減少相關(guān)炎癥因子,改善卵巢癌大鼠的免疫功能。

    4.2 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的自然殺傷細(xì)胞 自然殺傷(NK)細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞,具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性,主要包括對癌細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性和產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(包括干擾素和腫瘤壞死因子等),盡管NK細(xì)胞具有控制腫瘤生長的活性,但易受到多種免疫抑制機(jī)制的影響[36]。研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌TME誘導(dǎo)的異常分子具有控制NK細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的能力[37]。

    張廣美等[38]研究發(fā)現(xiàn),扶正消瘤顆??梢种迫寺殉舶㏒KOV3荷瘤鼠模型的瘤體增長,并可提高NK細(xì)胞活性。李紅英等[39]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rb1雖然不能直接提高NK細(xì)胞活性,但可拮抗達(dá)沙替尼對NK細(xì)胞的抑制效應(yīng),從而維持NK細(xì)胞對卵巢癌的殺瘤效果。

    4.3 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(DCs)是一組特殊的抗原提呈細(xì)胞,是啟動和調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的中心,DCs通過調(diào)節(jié)TME、募集并激活抗腫瘤T細(xì)胞,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著中心作用。研究發(fā)現(xiàn),TME內(nèi)DCs密度的增加與癌癥患者預(yù)后的改善相關(guān)[40]。然而卵巢癌細(xì)胞及其TME可以通過損害DCs的激活、成熟、抗原遞呈、分化和募集等來削弱DCs功能,從而逃避免疫控制[37]。

    中藥及其成分可促進(jìn)DCs的成熟和提高其抗原遞呈功能等。呂靜[41]研究證明,羅勒多糖可抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞遷移,并對DCs的發(fā)育與成熟具有促進(jìn)作用。李紅英等[42]研究證明,紫草素可以促進(jìn)DCs成熟,其機(jī)制與誘導(dǎo)凋亡卵巢癌HO-8910細(xì)胞膜表面暴露鈣網(wǎng)織蛋白相關(guān)。

    5 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的腫瘤血管生成

    腫瘤血管生成為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),是癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的重要過程,其生成過程受到多種可溶性因子的刺激,其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)是主要驅(qū)動因素[43]。血管生成在卵巢癌的進(jìn)展和腹膜播散中起著關(guān)鍵作用,研究發(fā)現(xiàn),VEGF的表達(dá)增加可促進(jìn)惡性腹水的發(fā)生[44]。

    中藥及其成分可通過多靶點、多途徑干預(yù)卵巢癌腫瘤血管的生成。姜黃素可通過影響細(xì)胞DNA的復(fù)制與有絲分裂來抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,從而抑制卵巢癌腫瘤血管的生成[45]。李怡帆等[46]研究證明,益氣活血解毒方可通過影響Treg細(xì)胞來抑制小鼠卵巢上皮癌腫瘤血管的生成。王冬梅等[47]研究發(fā)現(xiàn),理沖湯可抑制卵巢癌腫瘤血管生成,機(jī)制與其可抑制VEGF的表達(dá)及降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活性相關(guān)。

    6 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的細(xì)胞外基質(zhì)

    細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖和透明質(zhì)酸等大分子構(gòu)成,這些分子構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在生理和病理條件下參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的活動。ECM的降解為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成的重要步驟,其降解是通過一系列蛋白酶催化完成的,其中MMPs在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[48]。馬慧穎等[49]研究表明,卵巢癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清中MMP-9、IL-8的高表達(dá)相關(guān)。

    中藥及其成分可減少蛋白酶的表達(dá)。鄭玲等[50]研究證明,珍珠菜提取物可通過抑制PI3K/Akt/FoxO3a信號通路,降低MMP-2蛋白表達(dá)水平,抑制卵巢癌細(xì)胞侵襲、遷移能力。李華華等[51]研究證明,蟲草素可通過抑制ERK1/2信號通路,降低N-鈣黏蛋白、MMP-9和MMP-12的表達(dá),抑制卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲能力。

    7 中藥干預(yù)卵巢癌TME中的外泌體

    外泌體是細(xì)胞分泌的直徑為30~200 nm的微小囊泡,其富含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等多種成分,在細(xì)胞通訊、免疫應(yīng)答、血管生成及腫瘤發(fā)生等行為中發(fā)揮重要作用[52]。外泌體通過調(diào)節(jié)TME,介導(dǎo)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移以及化療耐藥等,并發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌早期診斷與判斷預(yù)后方面具有重要價值[53]。

    雖未見關(guān)于中藥干預(yù)卵巢癌外泌體的相關(guān)報道,但有中藥干預(yù)其他腫瘤外泌體的研究。楊曉等[54]研究證明,健脾消癌方可抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,其機(jī)制與降低外泌體中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子表達(dá)相關(guān)。由于具有納米尺寸、無毒、生物相容性及低免疫原性等特征,外泌體可成為理想的藥物遞送載體,用于治療腫瘤[55]。隨著對外泌體的深入研究,期待外泌體作為中藥的遞送載體在治療卵巢癌中發(fā)揮積極作用。

    8 結(jié)語

    卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤,目前主要治療手段包括手術(shù)、化療以及靶向治療等,但存在治愈率低、復(fù)發(fā)率高等問題。中醫(yī)藥已有數(shù)千年歷史,在治療卵巢癌中發(fā)揮著積極作用。本文從卵巢癌的TME角度出發(fā),論述了TME中主要組分在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的影響及中藥干預(yù)這些組分的作用機(jī)制,說明了中藥在卵巢癌增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中發(fā)揮了抑制作用。但也存在不足之處,需要我們不斷完善。如:(1)中藥研究多停留在體外實驗層面;(2)中藥復(fù)方組成比較復(fù)雜,作用機(jī)制尚不明確;(3)中藥干預(yù)卵巢癌TME中TAMs、MDSCs、NK細(xì)胞及外泌體的實驗研究與臨床觀察不足。此外,辨證論治是中醫(yī)診療的特色,有必要從辨證論治的角度深入研究中藥在卵巢癌TME中的作用機(jī)制,從而為中藥治療卵巢癌提供更加有力的科學(xué)支撐。

    猜你喜歡
    外泌體卵巢癌中藥
    外泌體miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
    中藥久煎不能代替二次煎煮
    中老年保健(2021年4期)2021-12-01 11:19:40
    您知道嗎,沉香也是一味中藥
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:32
    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進(jìn)展
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展
    中醫(yī),不僅僅有中藥
    金橋(2020年7期)2020-08-13 03:07:00
    卵巢癌:被遺忘的女性“沉默殺手”
    外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展
    中藥貼敷治療足跟痛
    Wnt3 a和TCF4在人卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義
    亚洲美女黄色视频免费看| 国产免费现黄频在线看| 久久久久久久大尺度免费视频| 97人妻天天添夜夜摸| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产成人免费观看mmmm| 午夜福利网站1000一区二区三区| 免费观看av网站的网址| 永久网站在线| 最新的欧美精品一区二区| 蜜臀久久99精品久久宅男| av网站免费在线观看视频| 大香蕉久久网| 色5月婷婷丁香| 亚洲国产看品久久| 成年动漫av网址| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 另类精品久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 99热6这里只有精品| 三级国产精品片| 欧美丝袜亚洲另类| 丁香六月天网| 国产男女超爽视频在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 久久国产亚洲av麻豆专区| 婷婷色av中文字幕| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产色婷婷99| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲国产av影院在线观看| 久久97久久精品| 久热久热在线精品观看| 免费在线观看完整版高清| 精品人妻偷拍中文字幕| 免费av中文字幕在线| 最近手机中文字幕大全| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲成色77777| av福利片在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 激情视频va一区二区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 18在线观看网站| 精品久久国产蜜桃| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 97超碰精品成人国产| 日本黄大片高清| 成人国语在线视频| 亚洲精品日本国产第一区| 老女人水多毛片| 最近中文字幕2019免费版| 精品国产一区二区久久| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产爽快片一区二区三区| 看免费成人av毛片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 卡戴珊不雅视频在线播放| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 九草在线视频观看| 婷婷色综合大香蕉| 免费观看无遮挡的男女| 久久人人爽人人片av| a级毛色黄片| 国产精品嫩草影院av在线观看| 91精品国产国语对白视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲综合色惰| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲国产精品国产精品| 99re6热这里在线精品视频| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 美女福利国产在线| 久久99热6这里只有精品| 免费黄网站久久成人精品| 日本欧美视频一区| 免费高清在线观看日韩| av播播在线观看一区| 久久鲁丝午夜福利片| 考比视频在线观看| 宅男免费午夜| 国产欧美亚洲国产| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 极品少妇高潮喷水抽搐| 18禁观看日本| 国产日韩欧美在线精品| tube8黄色片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 全区人妻精品视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 日本av免费视频播放| 国产黄频视频在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 国产成人精品久久久久久| 欧美日韩成人在线一区二区| 伊人亚洲综合成人网| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产成人精品无人区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩伦理黄色片| 成人国语在线视频| 国产男女内射视频| 黄色怎么调成土黄色| 美女福利国产在线| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品一二三区在线看| 亚洲图色成人| h视频一区二区三区| 免费大片黄手机在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频 | videos熟女内射| 制服丝袜香蕉在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 成人二区视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲国产精品999| 日本与韩国留学比较| 久久97久久精品| 日日啪夜夜爽| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久午夜综合久久蜜桃| 男女午夜视频在线观看 | 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 五月玫瑰六月丁香| 成人二区视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久视频综合| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产成人精品福利久久| 女人精品久久久久毛片| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲性久久影院| 人人妻人人澡人人看| 亚洲欧美清纯卡通| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 高清av免费在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 捣出白浆h1v1| 亚洲av福利一区| 亚洲精品第二区| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久国产一区二区| 久久人人爽人人片av| 久久久久国产网址| √禁漫天堂资源中文www| 99热这里只有是精品在线观看| av有码第一页| 多毛熟女@视频| 蜜桃国产av成人99| 边亲边吃奶的免费视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品久久久av美女十八| 男女边摸边吃奶| av天堂久久9| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久这里有精品视频免费| 免费少妇av软件| 赤兔流量卡办理| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日本午夜av视频| 国产亚洲欧美精品永久| 中文字幕av电影在线播放| 老司机亚洲免费影院| 飞空精品影院首页| 亚洲第一av免费看| 免费大片黄手机在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 两个人看的免费小视频| 五月天丁香电影| 涩涩av久久男人的天堂| 99re6热这里在线精品视频| 久久久亚洲精品成人影院| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久久a久久爽久久v久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产又爽黄色视频| 亚洲美女视频黄频| 99热6这里只有精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 男人舔女人的私密视频| 国产成人精品久久久久久| 精品久久国产蜜桃| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产有黄有色有爽视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 女人精品久久久久毛片| videossex国产| 国产精品国产三级国产专区5o| 成年动漫av网址| 成年人免费黄色播放视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 午夜激情久久久久久久| 国产1区2区3区精品| 性色av一级| 国产色爽女视频免费观看| 免费高清在线观看日韩| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产男女内射视频| 日韩免费高清中文字幕av| 中文字幕亚洲精品专区| 宅男免费午夜| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 少妇人妻久久综合中文| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 看免费成人av毛片| 亚洲国产精品专区欧美| 一本久久精品| 亚洲三级黄色毛片| 大香蕉久久网| 高清av免费在线| av不卡在线播放| 日韩视频在线欧美| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品少妇黑人巨大在线播放| av免费在线看不卡| 国产片特级美女逼逼视频| 热99久久久久精品小说推荐| 黄片无遮挡物在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 成人综合一区亚洲| 免费高清在线观看视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 夜夜爽夜夜爽视频| 一区二区三区精品91| 嫩草影院入口| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费高清在线观看视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲伊人色综图| av.在线天堂| av天堂久久9| 亚洲av综合色区一区| 久久女婷五月综合色啪小说| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美成人午夜精品| 成人免费观看视频高清| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品久久久久久精品电影小说| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 中文字幕人妻熟女乱码| 久久午夜福利片| 亚洲三级黄色毛片| 中文欧美无线码| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品第二区| 国产伦理片在线播放av一区| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美少妇被猛烈插入视频| 麻豆乱淫一区二区| 97超碰精品成人国产| 免费观看a级毛片全部| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产av码专区亚洲av| 午夜激情久久久久久久| 午夜激情av网站| 美女中出高潮动态图| 欧美xxⅹ黑人| 国产一区亚洲一区在线观看| 9热在线视频观看99| 午夜免费男女啪啪视频观看| 丝袜人妻中文字幕| 免费观看无遮挡的男女| 男女午夜视频在线观看 | 97人妻天天添夜夜摸| 国产伦理片在线播放av一区| 国产亚洲最大av| 免费黄频网站在线观看国产| 桃花免费在线播放| av线在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品国产三级专区第一集| 在现免费观看毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 午夜福利视频精品| 五月开心婷婷网| 9色porny在线观看| 亚洲,欧美精品.| 国产国拍精品亚洲av在线观看| av在线app专区| 日韩伦理黄色片| 亚洲成人一二三区av| 亚洲av国产av综合av卡| 精品一区二区三区视频在线| 纵有疾风起免费观看全集完整版| www日本在线高清视频| 亚洲经典国产精华液单| 丝袜美足系列| 岛国毛片在线播放| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久亚洲国产成人精品v| 日韩av免费高清视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 中文字幕免费在线视频6| 午夜av观看不卡| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产成人精品久久久久久| 精品久久久精品久久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 大片免费播放器 马上看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久国产精品大桥未久av| 国精品久久久久久国模美| 国产成人一区二区在线| 免费大片18禁| 国产探花极品一区二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产熟女欧美一区二区| 国产在视频线精品| 日本免费在线观看一区| 我要看黄色一级片免费的| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 嫩草影院入口| 亚洲经典国产精华液单| 久久精品国产综合久久久 | 熟女人妻精品中文字幕| 久久久久久久久久久久大奶| 国产成人aa在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久人人爽人人爽人人片va| 丝袜在线中文字幕| 国产极品粉嫩免费观看在线| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美日韩综合久久久久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| videosex国产| 亚洲欧洲国产日韩| 国产av国产精品国产| 乱人伦中国视频| 国产成人精品久久久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 99九九在线精品视频| 久久av网站| 国产激情久久老熟女| 国产爽快片一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 多毛熟女@视频| 晚上一个人看的免费电影| 永久免费av网站大全| 国产成人免费无遮挡视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲人与动物交配视频| 大陆偷拍与自拍| 国产综合精华液| 日本欧美视频一区| 免费在线观看黄色视频的| 97人妻天天添夜夜摸| 国产精品 国内视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 成人手机av| 免费看av在线观看网站| 日韩中字成人| av黄色大香蕉| 午夜激情久久久久久久| 18+在线观看网站| 国产亚洲最大av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 综合色丁香网| 国产成人精品在线电影| av不卡在线播放| 午夜福利网站1000一区二区三区| 免费黄色在线免费观看| 香蕉国产在线看| 妹子高潮喷水视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 老熟女久久久| 大码成人一级视频| 国产又色又爽无遮挡免| 观看美女的网站| 大香蕉久久网| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 大话2 男鬼变身卡| 国产黄色视频一区二区在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产精品蜜桃在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久久国产一区二区| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美另类一区| 国产在线视频一区二区| 好男人视频免费观看在线| 日本免费在线观看一区| 一二三四在线观看免费中文在 | 国产片特级美女逼逼视频| 国产精品 国内视频| 人妻系列 视频| 日本av免费视频播放| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲欧洲国产日韩| 日本欧美视频一区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久av网站| 高清不卡的av网站| 全区人妻精品视频| 51国产日韩欧美| 黄片无遮挡物在线观看| 老熟女久久久| 九色成人免费人妻av| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲国产精品999| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美日韩综合久久久久久| 热99国产精品久久久久久7| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲精品第二区| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲精品国产av蜜桃| 久久久久久伊人网av| 青春草视频在线免费观看| 国产精品一区二区在线不卡| 少妇高潮的动态图| 热99国产精品久久久久久7| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产日韩欧美视频二区| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产日韩欧美在线精品| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产极品天堂在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 曰老女人黄片| 亚洲天堂av无毛| 韩国精品一区二区三区 | 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 在线免费观看不下载黄p国产| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲少妇的诱惑av| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产一区二区激情短视频 | 精品一区二区三卡| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久精品人人爽人人爽视色| av女优亚洲男人天堂| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品蜜桃在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 99九九在线精品视频| 只有这里有精品99| 亚洲成人一二三区av| av福利片在线| 国产xxxxx性猛交| 欧美性感艳星| 人体艺术视频欧美日本| www日本在线高清视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品免费大片| 国产欧美亚洲国产| av不卡在线播放| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产乱人偷精品视频| 2018国产大陆天天弄谢| 国产毛片在线视频| 成人无遮挡网站| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久热久热在线精品观看| xxx大片免费视频| 人妻一区二区av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 伊人亚洲综合成人网| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产男人的电影天堂91| 十八禁网站网址无遮挡| 国内精品宾馆在线| 香蕉国产在线看| 午夜福利视频在线观看免费| 成人影院久久| 大陆偷拍与自拍| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费在线观看黄色视频的| 日韩视频在线欧美| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 精品熟女少妇av免费看| 天堂俺去俺来也www色官网| av片东京热男人的天堂| 亚洲精品一二三| 热re99久久国产66热| 国产永久视频网站| 18禁观看日本| 97在线视频观看| 免费大片黄手机在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲五月色婷婷综合| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产男女超爽视频在线观看| 99热全是精品| 成人国产av品久久久| 亚洲少妇的诱惑av| 青春草亚洲视频在线观看| 99国产综合亚洲精品| 人妻人人澡人人爽人人| 久久99蜜桃精品久久| 一个人免费看片子| 天美传媒精品一区二区| 成人毛片60女人毛片免费| 中文字幕制服av| 久久人人爽人人爽人人片va| 大香蕉久久网| 97精品久久久久久久久久精品| 精品国产一区二区久久| 赤兔流量卡办理| 9191精品国产免费久久| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久久久久人人人人人| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品久久久av美女十八| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 91成人精品电影| 亚洲国产精品专区欧美| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 免费在线观看黄色视频的| 韩国精品一区二区三区 | 久久精品国产亚洲av涩爱| 热99国产精品久久久久久7| 丝袜人妻中文字幕| 国产一级毛片在线| 99香蕉大伊视频| 亚洲av综合色区一区| 国产国语露脸激情在线看| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品色激情综合| 国产淫语在线视频| 高清av免费在线| 赤兔流量卡办理| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产欧美亚洲国产| 午夜91福利影院| 永久网站在线| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美日韩成人在线一区二区| 黄色 视频免费看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 18+在线观看网站| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲成色77777| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲av中文av极速乱| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲综合色惰| 国产淫语在线视频| 国产精品女同一区二区软件| 女人久久www免费人成看片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 在线看a的网站| 亚洲精品第二区| 少妇被粗大猛烈的视频| videos熟女内射| 国产综合精华液| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 男女午夜视频在线观看 | 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 香蕉精品网在线| 97在线视频观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久久精品94久久精品| av.在线天堂| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| av天堂久久9| 国产福利在线免费观看视频| 高清毛片免费看| 国产精品女同一区二区软件| 天天操日日干夜夜撸| 极品少妇高潮喷水抽搐| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丁香六月天网| 中文字幕av电影在线播放| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品国产一区二区三区四区第35| 91精品伊人久久大香线蕉| 街头女战士在线观看网站| 久久婷婷青草| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产国语露脸激情在线看|