中藥制劑所致藥疹研究進(jìn)展

冷文婷

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730030

藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、黏膜炎癥性皮損[1]。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，中藥制劑不良反應(yīng)可累及多個器官及系統(tǒng)，其中皮膚及其附件的損害排名前3[2]。藥疹是藥物不良反應(yīng)中最常見的類型，因其具有特異性、不可預(yù)知性及臨床癥狀多樣性，常給臨床工作帶來挑戰(zhàn)，也對患者的生命健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3]。近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的快速發(fā)展、中藥制劑不斷更新且臨床應(yīng)用日趨廣泛，中藥制劑所致藥疹日益增多[4-5]。因此，了解中藥制劑所致藥疹的相關(guān)研究進(jìn)展具有重要意義，現(xiàn)本文將有關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 常見致藥疹的中藥制劑劑型及藥物種類

1.1 常見致藥疹的中藥制劑劑型

中藥制劑劑型種類繁多，且種類、品種仍在不斷增加。多種中藥制劑均可引發(fā)藥疹，按使用方式主要分為注射、口服、外用3種劑型。

中藥制劑所致藥疹以注射劑型為主要劑型種類。胡雪等[6]回顧性分析顯示，皮膚及其附屬器為中成藥不良反應(yīng)主要累及的器官，劑型主要集中在注射制劑(70.86%)；梁建梅[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)中藥注射液是誘發(fā)藥疹的主要劑型；王宏麗[8]對中藥制劑致藥疹患者臨床資料回顧性分析顯示，所涉及的藥物以注射劑型為主。除中藥注射劑外，滴丸劑、片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑也是系統(tǒng)使用中藥制劑導(dǎo)致藥疹的常見劑型[9-11]。

外用治療是中醫(yī)治療方法的重要組成部分，外用中藥制劑可造成接觸局部皮膚或黏膜的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為接觸性皮炎，以白酒、酒精、醋為輔料的外用制劑較常見[12]。外用制劑也可通過局部皮膚或黏膜的吸收作用導(dǎo)致全身藥疹表現(xiàn)。例如，鄧惠容等[13]報道1例云南白藥創(chuàng)口貼致接觸性皮炎及急性蕁麻疹；岳代榮等[14]報道鴉膽子外用致表皮松解壞死型皮炎1例。

1.2 常見致藥疹的中藥制劑藥物種類

楊凡萍等[15]回顧性分析1883例住院藥疹患者致敏藥物，發(fā)現(xiàn)中藥制劑類致敏藥物以丹參酮及血塞通為主。李瑾[16]在對601例皮膚用藥物致不良反應(yīng)的原因分析中發(fā)現(xiàn)，致藥疹中藥制劑主要包括參麥注射液、血塞通注射液、醒腦靜注射液、紅花注射液、痰熱清注射液等。萬慶華等[17]對中藥制劑致藥物性皮炎的回顧性研究顯示，藥物種類主要涉及祛風(fēng)止痛類、清熱解毒類、和營祛瘀類、補(bǔ)益類和抗腫瘤類，以清熱利濕類最多。尚佩生等[18]針對中藥注射劑致藥物性皮炎的研究顯示，活血化瘀類、清熱解毒類、補(bǔ)益類為主要致藥疹的中藥注射劑種類，其中以活血化瘀類最常見。易曉霞[19]回顧性分析中藥注射劑不良反應(yīng)，其中致皮膚及其附件損害的中藥制劑涉及理血劑、清熱劑、開竅劑、祛濕劑、扶正劑。綜上可知，中藥制劑致藥疹的常見藥物種類主要涉及理血劑中的活血化瘀藥、清熱劑中的清熱解毒藥、祛濕劑中的清熱除濕藥、補(bǔ)益劑中的補(bǔ)氣藥、開竅劑中的涼開藥。

2 中藥制劑致藥疹的臨床表現(xiàn)

根據(jù)皮疹形態(tài)及嚴(yán)重程度，藥疹可分為非重型藥疹及重型藥疹。非重型藥疹包括發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、固定型藥疹、多形紅斑型藥疹等；病情較為嚴(yán)重、死亡率較高的重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎型藥疹及藥物超敏反應(yīng)綜合征等為重型藥疹[1]。相同中藥制劑可能引起多種不同藥疹，同種藥疹也可能由完全不同的中藥制劑引起[20-23]。

2.1 非重型藥疹

中藥制劑引起的藥疹以非重型藥疹為主，常見發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹，以全身泛發(fā)紅斑、丘疹、斑丘疹，患者自覺瘙癢等為主要臨床表現(xiàn)[24-26]。其他類型的非重型藥疹也有報道，但臨床較為少見，如李冬梅等[27]報道柴胡滴丸致固定型藥疹1例；李志量等[21]報道血塞通注射液引起急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病2例；吳金香[28]報道迪銀片致蕁麻疹型及濕疹樣型藥疹2例；訾鐵營等[29]報道牛黃解毒片致雙下肢紫癜型藥疹1例。

2.2 重型藥疹

中藥制劑引發(fā)重型藥疹的報道相對較少，但重型藥疹多起病急驟，病情進(jìn)展迅速，常累及多器官、多系統(tǒng)，其治療困難，致死率高，臨床應(yīng)引起足夠重視。王慶峰等[30]報道痰熱清致重癥多形紅斑型藥疹1例；秦秀芹[31]報道雙黃連注射液致剝脫性皮炎型藥疹1例；高晴等[32]報道1例清開靈注射液致中毒性表皮壞死松解癥死亡病例。

2.3 藥疹伴隨癥狀

藥疹患者多數(shù)伴隨發(fā)熱，以中、高熱居多。此外寒戰(zhàn)、頭痛眩暈、煩躁耳鳴、嗜睡或失眠、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、納差、便秘、心悸、發(fā)紺、胸悶咳嗽、呼吸困難、肢體麻木、淺靜脈炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、血尿、尿潴留及肝腎功能、血尿常規(guī)等實(shí)驗室檢查異常均可伴隨藥疹出現(xiàn)[33]。

2.4 藥疹類型與藥品的關(guān)系

藥疹的類型與藥物品種之間存在著一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)疹型藥疹在口服類中藥制劑所致藥疹中占最大比例，中藥注射劑型主要導(dǎo)致蕁麻疹及血管性水腫型藥疹[34-35]。還有研究認(rèn)為麻疹或猩紅熱型藥疹多由祛風(fēng)止痛類、清熱解毒類、和營祛瘀類中藥引起；多形紅斑型多由清熱解毒類、祛風(fēng)止痛類、補(bǔ)益類及其他中藥引起；蕁麻疹型多由清熱解毒類、抗腫瘤類、祛風(fēng)止痛類及其他中藥引起；固定紅斑型多由抗腫瘤類、祛風(fēng)止痛類中藥引起；紫癜型多由清熱解毒類及其他中藥引起[17]。

3 中藥制劑致藥疹的有關(guān)機(jī)制

藥疹發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可分為變態(tài)反應(yīng)和非變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)藥疹屬于變態(tài)反應(yīng)。石建、朱旭等認(rèn)為藥疹是由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)性疾病，其發(fā)病機(jī)制受藥物代謝、免疫調(diào)節(jié)、遺傳等多因素影響[36-37]。王燚燦等[38]進(jìn)一步闡釋藥疹是伴有多系統(tǒng)、器官損傷的免疫性疾病，與T細(xì)胞免疫、體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng)等方面密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)藥疹患者血清中TNF-α、CCL17、CCL27和IL-10的濃度均升高[39]。藥物進(jìn)入人體后，激活了特異性T細(xì)胞，進(jìn)而分泌TNF-α，刺激角質(zhì)形成內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)皮膚黏膜的免疫反應(yīng)[40-41]。CCL17可誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13，進(jìn)而導(dǎo)致Ig E的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的激活[42]。IL-10通過趨化外周血CD8+T細(xì)胞下調(diào)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，從而對炎癥反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。另外，炎癥狀態(tài)下，CCL17在TNF-α誘導(dǎo)培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的介導(dǎo)下上調(diào)CCL27表達(dá)[23，42-43]。隨著基因組學(xué)的發(fā)展，許多研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原等位基因和特定藥物導(dǎo)致的藥疹有著密切聯(lián)系，用藥前基因篩查可能降低重癥藥疹的發(fā)病率；然而，大多數(shù)藥物尚未發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原風(fēng)險基因位點(diǎn)，因此在明確致敏藥物方面尚且存在局限性[44]。藥疹的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前研究大多以免疫調(diào)節(jié)為主，隨著研究的進(jìn)一步開展，在基因組學(xué)方面的研究將逐步深化。

4 總結(jié)與展望

藥疹是中藥制劑導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)中最常見類型。藥疹發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，目前診斷仍主要依靠詢問患者發(fā)病前用藥史、皮疹特征及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗。能否準(zhǔn)確分析判斷皮損與藥物的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)致敏藥物，避免藥疹的發(fā)生發(fā)展，是臨床醫(yī)生需要面對的問題。中藥制劑多為復(fù)方制劑，相同名稱的藥物存在中藥產(chǎn)地、炮制方法等的差異，其成分復(fù)雜，發(fā)生藥疹時難以明確具體致敏成分，且說明書中不良反應(yīng)及注意事項內(nèi)容較少，給藥疹的預(yù)防以及中藥制劑的再選擇帶來一定的困難。此外，中藥制劑需要以中醫(yī)理論為指導(dǎo)并在辨證施治的前提下使用，但在臨床實(shí)際用藥時常以西醫(yī)理論簡單盲目地對應(yīng)中藥方劑的功效，導(dǎo)致出現(xiàn)無適應(yīng)證用藥的情況，增加了中藥制劑致藥疹的風(fēng)險。因此，在臨床中使用中藥制劑應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，特別是中藥制劑過敏史，并在中醫(yī)理論下辨證施治，謹(jǐn)慎把握適應(yīng)證，合理選擇藥物。如使用中出現(xiàn)皮疹，應(yīng)立即停藥并及時對癥處理，必要時可請臨床藥師與臨床醫(yī)師協(xié)同進(jìn)行多學(xué)科會診，促進(jìn)中藥制劑的合理應(yīng)用，以降低藥疹及重癥藥疹的發(fā)生率。