《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》解讀

應(yīng)振華 張園 王小冬

2020年3月，《中華內(nèi)科雜志》上發(fā)布了中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫ǖ摹?020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》（以下簡稱2020年指南）[1]。隨著新的診治研究結(jié)果與新型治療藥物的出現(xiàn)，我國2010年《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[2]早已不能滿足臨床實(shí)踐的需求。2020年指南的制定體現(xiàn)了與時俱進(jìn)的科研精神，其可推進(jìn)我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）臨床決策的科學(xué)性和規(guī)范性，從而達(dá)到改善該病長期預(yù)后的目的。本文就2020年指南有關(guān)問題作初步解讀如下。

1 更新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，推進(jìn)早期診斷

基于國際對 1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）、2012年系統(tǒng)性狼瘡國際臨床合作組（SLICC）和2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/ACR制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果，2020年指南推薦使用2012年SLICC或2019年EULAR/ACR提出的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對疑似SLE患者進(jìn)行診斷。

2012年SLICC的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，取消了部分特異度和靈敏度不高的臨床表現(xiàn)，更重視系統(tǒng)受累，提高了腎活檢在診斷中的重要性。相較于1997年標(biāo)準(zhǔn)，2012年SLICC分類標(biāo)準(zhǔn)靈敏度提高到0.97，但特異度降至0.84。2019年EULAR/ACR的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)將抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽性作為“入圍”標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷的靈敏度，降低漏診率。對SLE各系統(tǒng)/臟器受累的臨床標(biāo)準(zhǔn)、免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格定義，分別賦予其與疾病相關(guān)性匹配的權(quán)重分?jǐn)?shù)進(jìn)行總體評分，在保持與1997年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)相同高特異度的同時，又顯著提高靈敏度。SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的變遷體現(xiàn)了對SLE早期診治的重視，為達(dá)標(biāo)治療奠定了基礎(chǔ)。

2 明確治療目標(biāo)和病情評估方法

SLE易復(fù)發(fā)是其重要的臨床特征，可導(dǎo)致器官損害加劇和疾病預(yù)后不良。2020年指南指出SLE治療應(yīng)控制疾病活動，預(yù)防和減少病情復(fù)發(fā)和藥物不良反應(yīng)，降低累及器官損害和病死率，提高生活質(zhì)量。2020年指南推薦以 SLE疾病活動指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI）結(jié)合臨床醫(yī)師的綜合判斷（physician globalassessment,PGA）作為評判工具，嚴(yán)密隨訪、嚴(yán)格控制，實(shí)現(xiàn)SLE無臨床活動或可有血清學(xué)指標(biāo)活動的初步目標(biāo)。

臨床實(shí)踐中，達(dá)到無藥完全緩解（停用激素和免疫抑制劑，保持無疾病活動狀態(tài)）比較困難。有研究表明，低疾病活動度在減少器官損傷累積、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面與疾病緩解相當(dāng)[3]。

2019年EULAR關(guān)于SLE治療推薦更新意見，重新定義了SLE低疾病活動度的定義，當(dāng)使用抗瘧藥治療時，SLEDAI≤3；或使用潑尼松≤7.5 mg（或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素），同時對免疫抑制劑耐受良好時，SLEDAI≤4，PGA≤1[4]；均被認(rèn)為是低疾病活動度。SLE低疾病活動度允許使用抗瘧藥、小劑量糖皮質(zhì)激素及可長期耐受的免疫抑制劑或生物制劑[5]。

2020年指南建議對SLE患者疾病活動度進(jìn)行規(guī)律隨訪。對疾病處于活動期的SLE患者至少1個月評估1次，對疾病處于穩(wěn)定期的患者，每3～6個月評估1次。2020指南強(qiáng)調(diào)臨床監(jiān)測頻率應(yīng)根據(jù)疾病的演變和治療強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整，如病情出現(xiàn)反復(fù)，應(yīng)按活動性疾病處理，至少每個月進(jìn)行1次疾病活動度評估，直至疾病穩(wěn)定。

3 個體化治療，最大程度改善疾病預(yù)后

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜且異質(zhì)性大，應(yīng)根據(jù)疾病活動度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制定個體化治療方案。2020指南從治療藥物和器官受累的治療兩個維度對SLE的治療進(jìn)行表述。

3.1 治療藥物

3.1.1 糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素） 激素在治療SLE中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是SLE誘導(dǎo)緩解治療最常用且國內(nèi)外指南一致推薦控制SLE病情的基礎(chǔ)用藥。對SLE患者，根據(jù)疾病活動度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度，兼顧激素相關(guān)不良反應(yīng)，制定個體化的激素治療方案。此外，SLE中長期治療應(yīng)該將激素減量至潑尼松≤7.5 mg/d或等效劑量其他激素，并盡可能逐漸停用激素[6]。

臨床上，應(yīng)根據(jù)SLE疾病活動度評估結(jié)果確定激素劑量。2020年指南推薦對輕度活動的SLE患者，僅當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥不能控制病情時，考慮使用小劑量激素（潑尼松≤10 mg/d或等效劑量的其他激素）來控制疾病。對中度活動的SLE患者采用中等劑量潑尼松[0.5 mg/（kg·d）]或等效劑量的其他激素進(jìn)行治療。中等劑量激素難以快速控制病情的中度SLE患者，適當(dāng)增加激素劑量，并可聯(lián)合免疫抑制劑以減少激素的累積劑量，以降低發(fā)生長期使用激素帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險。對于重度活動的SLE患者，推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松[1 mg/（kg·d）]或等效劑量的其他激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。

對病情嚴(yán)重的SLE患者，必要時使用激素沖擊治療；而發(fā)生狼瘡危象的SLE患者，則直接推薦激素沖擊治療。激素沖擊治療利用其非基因組效應(yīng)，可以快速控制病情，有利于降低激素口服起始劑量和快速減量，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著增加[6]。激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500～1 000 mg/d，通常連續(xù)使用3 d為1個療程，療程間隔5～30 d。沖擊治療后改服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）或等效劑量的其他激素，通常治療時間為4～8周，但具體療程應(yīng)視病情而定。兩者均強(qiáng)調(diào)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，旨在誘導(dǎo)疾病緩解，并減少激素用量甚至最終停用，在病情長期緩解的同時減少激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。

3.1.2 羥氯喹 羥氯喹可結(jié)合黑色素阻斷紫外線的吸收，具有抗炎、免疫抑制以及降低血脂水平等作用。SLE患者長期服用羥氯喹可降低疾病活動度、降低器官損害和血栓的發(fā)生風(fēng)險，提高SLE患者生存率。因此，2020年指南推薦羥氯喹作為長期基礎(chǔ)治療，用于除有禁忌證的全部SLE患者。羥氯喹在SLE中的治療地位肯定，然而隨著用藥時間延長，出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險也隨之增加。2020指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)對SLE患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變高風(fēng)險因素進(jìn)行篩查，高風(fēng)險因素包括長期服用和（或）使用高劑量的羥氯喹、伴有肝腎疾病、同時使用他莫昔芬、有視網(wǎng)膜或黃斑疾病史、高齡等。2019年EULAR的SLE管理指南推薦羥氯喹劑量不超過5 mg/kg，而非既往認(rèn)為的最大劑量6.5 mg/kg。羥氯喹5 mg/kg以下眼底沉積風(fēng)險最小，但其能否發(fā)揮相應(yīng)的療效尚待進(jìn)一步證實(shí)。特別是針對中國人群，尤其是女性體重普遍偏低，按羥氯喹5 mg/kg計(jì)算，每日羥氯喹僅為200～300 mg，低于目前實(shí)際應(yīng)用劑量。針對無視網(wǎng)膜病變高風(fēng)險因素的SLE患者，誘導(dǎo)期使用羥氯喹6.5 mg/kg，而在維持治療期降低羥氯喹劑量的方式，能否兼顧用藥安全和最佳療效，需作進(jìn)一步探討。

3.1.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用可降低激素的累積劑量，控制疾病活動，提高臨床緩解率，并可預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。2020年指南推薦對激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳的SLE患者，或無法將激素劑量調(diào)整至相對安全劑量以下的患者，建議使用免疫抑制劑；伴有臟器受累者，建議初始治療時即加用免疫抑制劑。免疫抑制劑的選擇不僅受其優(yōu)缺點(diǎn)的影響，還應(yīng)根據(jù)器官受累類型、臨床表現(xiàn)，兼顧生育要求、藥物的安全性和成本等因素作出選擇，同時在用藥過程中注意識別和預(yù)防感染，避免長期使用帶來的風(fēng)險。例如，硫唑嘌呤可在妊娠患者中使用，霉酚酸酯相較硫唑嘌呤更能提高SLE緩解率及降低復(fù)發(fā)率，但與甲氨蝶呤一樣具有致畸性，應(yīng)在妊娠前一定時間內(nèi)停用。環(huán)磷酰胺存在性腺毒性及其他不良反應(yīng)，通常在SLE患者存在嚴(yán)重并發(fā)癥或其他免疫抑制劑治療無效時才考慮使用。上述免疫抑制劑和其他免疫抑制劑的詳細(xì)用法在后續(xù)狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神性狼瘡（neuro psychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE）及血液系統(tǒng)受累中作詳細(xì)介紹。

3.1.4 生物制劑 SLE患者中，針對B細(xì)胞的靶向治療被證明療效顯著。2020年指南推薦對經(jīng)激素和（或）免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者考慮使用。

貝利尤單抗是第一個獲批用于治療SLE的生物制劑。貝利尤單抗不僅能改善患者血清學(xué)指標(biāo)，還能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險及減少激素用量。常用于目前常規(guī)治療控制不佳的SLE患者。高疾病活動度（SLEDAI＞10）、潑尼松劑量＞7.5 mg/d、血清學(xué)活動（低補(bǔ)體3/補(bǔ)體4、高抗ds-DNA滴度）的SLE患者對貝利尤單抗治療反應(yīng)良好，合并皮膚、骨骼肌肉受累表現(xiàn)的SLE患者可能獲益更多[6]。

利妥昔單抗對頑固性狼瘡性腎炎和血液系統(tǒng)受累患者，可促進(jìn)病情控制，并減少激素用量，但其仍屬于指征外用藥。對于嚴(yán)重的狼瘡性腎炎、血液系統(tǒng)受累及NPSLE，利妥昔單抗作為二線治療。僅在嚴(yán)重的溶血性貧血和免疫性血小板減少的患者中，利妥昔單抗考慮作為一線治療[3，7]。

首個獲批上市治療SLE的國產(chǎn)生物制劑泰它西普，可同時抑制 B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand,APRIL）兩個細(xì)胞因子的過度表達(dá)，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動度、自身抗體陽性的SLE成年患者，臨床試驗(yàn)顯示其在增加治療有效性的同時藥物的安全性良好，是SLE治療的一個重大突破，成為SLE患者更新的選擇藥物。

3.1.5 其他治療措施 2020年指南明確血漿置換和免疫吸附在SLE治療中的應(yīng)用范圍。因血漿置換和免疫吸附僅能短期改善重度或難治性SLE患者的臨床癥狀，但不能改變最終結(jié)局，因而僅作為輔助治療措施。

靜脈注射免疫球蛋白可能改善難治性或合并感染的SLE患者臨床結(jié)局，但應(yīng)注意其證據(jù)質(zhì)量極低。2020年指南指出不恰當(dāng)使用激素和免疫抑制劑、SLEDAI高、受累器官數(shù)量多以及患者發(fā)病年齡輕等，是SLE患者合并感染的主要危險因素。在SLE治療期間，應(yīng)重視SLE病情及感染風(fēng)險評估，通過合理用藥，結(jié)合早期識別和預(yù)防感染來減少感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

雷公藤制劑具有抗炎、抑制免疫等功能，治療SLE有一定療效，但應(yīng)警惕其較高的性腺毒性[發(fā)生率 17.9%（95%CI：14.1%～22.5%）]，因而適用于絕經(jīng)后女性或老年男性等無生育要求的SLE患者。

3.2 器官和系統(tǒng)受累SLE患者的處理

3.2.1 狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎具有高度異質(zhì)性，早期識別腎臟受累和行診斷性腎臟穿刺檢查是確保最佳治療效果的重要前提。根據(jù)狼瘡性腎炎病理類型制定個體化治療方案，而不推薦以臨床表現(xiàn)作為制定治療方案的依據(jù)。目前多推薦參照美國國立衛(wèi)生研究院的半定量評分方法，對增生性狼瘡性腎炎在區(qū)分病理類型的同時，評價腎組織的活動指數(shù)和慢性指數(shù)。在免疫抑制劑治療1年以上，但24 h蛋白尿仍＞0.8～1.0 g，則提示狼瘡性腎炎未緩解，應(yīng)重復(fù)腎活檢，及時分析病因，了解腎臟病理變化，重新調(diào)整治療方案[6]。

2020年指南推薦Ⅰ型狼瘡腎炎患者根據(jù)腎外表現(xiàn)來選擇治療方案；Ⅱ型狼瘡腎炎可進(jìn)展為Ⅲ型或Ⅳ型，尤其對起始治療效果不佳者，建議使用激素和（或）免疫抑制劑治療；Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ型+Ⅲ型/Ⅴ型+Ⅳ型狼瘡性腎炎患者，因疾病完全緩解率類似，誘導(dǎo)緩解期激素可聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯治療，維持期建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療；單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，有腎性蛋白尿者使用中等劑量激素聯(lián)合霉酚酸酯或鈣調(diào)蛋白酶抑制劑更有效，并建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）嚴(yán)格控制血壓[8]。非腎性蛋白尿的單純性Ⅴ型狼瘡性腎炎僅需采用ACEI/ARB進(jìn)行血壓控制，無需采用免疫抑制劑治療。

早期尿蛋白顯著下降（治療6個月后≤1 g/d，或治療12個月后≤0.8 g/d）是腎臟長期預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)。在經(jīng)多種推薦方案治療后仍無效的狼瘡性腎炎患者可考慮多靶點(diǎn)聯(lián)合（霉酚酸酯+他克莫司）或利妥昔單抗治療，還可選擇短期血漿置換、持續(xù)免疫吸附輔助治療，以及同種異體干細(xì)胞移植也是具有潛力性治療手段之一[9-11]。

3.2.2 NPSLE NPSLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，且因缺少特異性檢查確診手段和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上需采取排他性診斷方法，主要注意除外感染、腫瘤及代謝性等因素，并采取多學(xué)科聯(lián)合診療的方式進(jìn)行鑒別診斷，最終確診。診斷NPSLE的常用檢查手段包括神經(jīng)影像學(xué)（頭顱MRI檢查）、腦脊液檢測（如腦脊液抗體）、血清學(xué)檢查（如抗核糖體P抗體、抗磷脂抗體）等。

診斷明確后則需根據(jù)NPSLE潛在的病理生理機(jī)制確定相應(yīng)的治療方案。激素和（或）免疫抑制劑用于控制炎癥，抗凝/抗血栓用于治療血栓性/栓塞性改變，對于大多同時存在上述兩種病變的NPSLE患者則采取聯(lián)合治療方案[6]。2020年指南推薦針對重度NPSLE患者，首先進(jìn)行激素沖擊治療，效果不佳時加用環(huán)磷酰胺。

3.2.3 血液系統(tǒng)受累 血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血是SLE血液系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)。激素對于絕大多數(shù)SLE合并免疫性血小板減少癥（緩解率達(dá) 80%）或嚴(yán)重自身免疫性溶血性貧血（緩解率達(dá)96%）有效，部分單用激素療效不佳者需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。聯(lián)用免疫抑制劑治療有助于激素減量和病情穩(wěn)定，可選用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素A等，其中環(huán)孢素A骨髓毒性最低。特別是對于大劑量激素治療不佳或存在禁忌證，以及伴有重度感染的SLE患者，靜脈注射免疫球蛋白也是有效的治療方法。對于上述治療均無效或出現(xiàn)危及生命的血液系統(tǒng)受累的SLE患者，可考慮使用利妥昔單抗治療，其可有效改善患者結(jié)局。

4 結(jié)合國家政策，加強(qiáng)SLE患者圍妊娠期管理

90%SLE患者屬于育齡期女性，她們的生育能力并未因疾病而受影響，隨著SLE患者生存期延長和我國計(jì)劃生育政策的調(diào)整，SLE女性患者的生育需求加大，需要臨床醫(yī)師做好疾病與生育關(guān)系的平衡，有計(jì)劃安排妊娠。2020年指南對SLE患者妊娠管理予以特別關(guān)注，從妊娠時機(jī)、妊娠前篩查、妊娠期管理等多方面做了詳細(xì)推薦，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)由多學(xué)科合作綜合管理。

SLE本身會顯著增加不良妊娠的發(fā)生率，因此2020年指南推薦孕前危險因素篩查和檢測，特別是抗磷脂抗體等。若病情穩(wěn)定＞6個月，使用潑尼松15 mg/d或不超過等效劑量的其他激素，24 h尿蛋白排泄定量為0.5 g以下，無重要臟器損害，停用免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等足夠安全時間，允許妊娠[12]。對于服用來氟米特的SLE女性患者，應(yīng)先進(jìn)行藥物清除治療，然后再停藥至少6個月才可以考慮妊娠。

妊娠期間應(yīng)對患者的病情活動性、胎盤功能與胎兒的生長發(fā)育情況進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。如無禁忌證，整個妊娠期間應(yīng)持續(xù)使用羥氯喹以降低SLE孕婦的早產(chǎn)率、減少狼瘡復(fù)發(fā)、穩(wěn)定病情，同時降低發(fā)生胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險?？稍谌焉锲谑褂昧u氯喹、口服激素及免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等預(yù)防和治療SLE復(fù)發(fā)，但應(yīng)避免使用霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特和甲氨蝶呤等。

抗磷脂抗體與產(chǎn)科并發(fā)癥和不良妊娠風(fēng)險增高有關(guān)，SLE女性患者妊娠前應(yīng)篩查抗心磷脂抗體（anti-cardiolipin antibodies,ACL）、狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant,LA）、抗 β2-糖蛋白 1 抗體[anti-β（2）-glycoprotein I antibody]水平。對抗磷脂抗體陽性患者應(yīng)進(jìn)行危險分層，具有高風(fēng)險（抗磷脂抗體三重陽性、狼瘡抗凝物陽性或高滴度抗磷脂抗體）特征的SLE患者，尤其合并其他血栓危險因素時，建議預(yù)防性抗凝治療。處于血栓形成高風(fēng)險期（妊娠或手術(shù)后）需要低分子肝素預(yù)防性治療。SLE繼發(fā)抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）的患者治療原則與原發(fā)性APS一致，但不建議口服新型抗凝劑，因華法林有造成胎兒出血及胎兒畸形的風(fēng)險，應(yīng)于妊娠前期停用。

5 重視SLE患者教育

SLE病情活動可能與環(huán)境或其他外源性刺激有關(guān)。例如，應(yīng)激等心理因素可通過促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌改變而影響免疫細(xì)胞的功能；紫外線照射增加皮膚細(xì)胞凋亡，或改變DNA和胞內(nèi)蛋白使其具有抗原性等。雖然2020年指南僅用簡短內(nèi)容對患者健康教育內(nèi)容進(jìn)行介紹，但健康管理對提高SLE的治療效果至關(guān)重要。因此，對所有SLE患者均應(yīng)加強(qiáng)健康指導(dǎo)，樹立樂觀情緒，創(chuàng)建健康安全的起居環(huán)境，日常做到勞逸結(jié)合，做好感染防治，避免陽光照射和紫外線照射等，以減少疾病復(fù)發(fā)。在醫(yī)師指導(dǎo)下可適時接種滅活疫苗，預(yù)防流感、HPV感染和新型冠狀病毒感染等。

《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》是集眾多專家經(jīng)驗(yàn)和智慧，基于循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)性建議，以上僅對重要內(nèi)容作了簡要解讀和延伸?？傊?，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對2020年指南的學(xué)習(xí)和理解，從而提高臨床診治水平，達(dá)到推進(jìn)SLE早期診斷、規(guī)范治療、改善長期預(yù)后的目的。